Karcinogeneza

Karcinogeneza je proces nastanka tumora koji se odvija kroz nekoliko faza. Nastaje kao posledica dejstva niza endogenih i egzogenih faktora koji dovode do oštećenja na nivou gena. Maligno transformisane ćelije imaju nekoliko fenotipskih karakteristika: autonomija, klonalnost, anaplazija i sposobnost metastaziranja.

Na molekularnom nivou karcinogeneza je više-etapni proces koji nastaje progresivnom akumulacijom genetskih oštećanja, pri čemu se smatra da je akumulacija somatskih mutacija, a ne redosled njihovog pojavljivanja, odgovoran za razvoj maligne bolesti. Smatra se da su mutacije u najmanje pet ili više tumor povezanih gena od presudnog značaja u karcinogenezi.

Geni koji svojom mutacijom direktno dovode do nastanka tumora zovu se protoonkogeni ili onkogeni. Poznato je više od 100 protoonkogena. Za malignu transformaciju neophodna je ne samo aktivacija onkogena nego i inaktivacija jedne sasvim druge grupe gena, koja za razliku od onkogena, inhibiše ćelijsku proliferaciju – Tumor supresorni geni.

Karcinogeni se dele na hemijske, fizičke i biološke (mikroorganizmi).

HEMIJSKA KARCINOGENEZA

Proces hemijske karcinogeneze odvija se kroz 4 stadijuma:

1. INICIJACIJA – je prva faza koja podrazumeva izlaganje ćelije odgovarajućoj dozi karcinogena koji dovodi do nastanka mutacija kao ireverzibilnih promena DNK. Inicijacija samostalno ne može dovesti do nastanka tumora.
2. PROMOCIJA – se karakteriše stimulacijom proliferacije prethodno izmenjenih ćelija. Ćelije na ovom nivou još ne poseduju sposobnost autonomnog rasta. Promene koje nastaju u ovoj fazi su reverzibilne.
3. PROGRESIJA – je faza u kojoj usled akumulacije genetskih mutacija dolazi do autonomnog rasta tumora. Dejstvo inicijatora i promotora više nije potrebno.
4. KARCINOM – ili bilo koji drugi tip neoplazme je poslednja faza u karcinogenezi. Maligno transformisane ćelije u ovoj fazi imaju sposobnost invazije i metastaziranja.

Najvažniji hemijski karcinogeni su:

• 1. Alkilirajući agensi – koji imaju direktno djestvo na DNK, npr neki citostatici dovode do leukemije i limfoma.
• 2. Policiklični aromatični ugljovodonici – indirektno deluju, ima ih u duvanskom dimu (Ca pluća).
• 3. Aromatični amini i azo boje – rak mokraćne bešike kod radnika u industriji boja i gume.
• 4. Prirodni produkti biljaka i mikroorganizama – Aflatoksin B1 je proizvod Aspregilus flavusa.
• 5. Nitrozamini i amidi – začini i konzervansi (Ca želuca).
• 6. Ostali: azbest (mezoteliom), polivinil hlorid (angiosarkom jetre).

KARCINOGENEZA ZRAČENJEM

Kod većine osoba oštećenja nastala sunčevim zračenjem mogu se popraviti. Međutim, kod preosetljivih osoba (Xeroderma pigmentosum) poremećeni su tzv. reparacioni mehanizmi, odnosno oštećenja na nivou gena odgovornih za reparaciju DNK. Izlaganje UV zračenju povećava rizik od nastanka melanoma, ali i planocelularnog i bazocelularnog Ca kože.

Osobe koje su izložene jonizujućem zračenju po okončanju latentnog perioda od nekoliko godina znatno češće oboljevaju od leukemije, Ca štitne žlezde, Ca pljuvačnih žlezda, Ca kože itd.

KARCINOGENEZA UZROKOVANA MIKROORGANIZMIMA

Ovde se prvenstveno misli na onkogene viruse. Pored virusa i neke bakterijske infekcije dovode se u vezu sa tumorima, npr Helicobacter pilori u vezi sa Ca ili MALT limfomom želuca.

ONKOGENI DNK VIRUSI

Humani papiloma virus – HPV je povezan sa nastankom bradavica na koži, kožnim benignim tumorima, šilastim kondilomima vulve, penisa, perianalnog predela, papilomima larinksa, planocelularnim Ca cerviksa itd. 
Tipovi 16 i 18 povezani su sa invazivnim planocelularnim Ca cerviksa, dok su tipovi 6 i 11 češći kod ravnih kondiloma koji ne progrediraju u karcinom. 

EBV se vezuje za receptore na površini B limfocita dovodeći do transformacije u limfoblaste koji pokazuju povećanu proliferativnu aktivnost. Kod imunodeficijentnih dovodi do nastanka afričkog Burkitovog limfoma, a povezuje se i sa nekim oblicima Hodgkinove bolesti i nazofaringealnima Ca.

Hepatocelularni Ca usko je povezan sa hroničnom hepatitis C virusnom infekcijom, retko i sa HBV infekcijom.

ONKOGENI RNK VIRUSI

HTLV-1 pokazuje tropizam za CD4+ T limfocite i povezuje se sa T-ćelijskom leukemijom odnosno Limfomom koji se endemski javljaju u nekim delovima Japana i na Karibima.

KARCINOGENEZA jos moze biti uzrokovana i ishranom, lekovima, pušenjem, ugljenskim katranima itd.

Građa tumora

Tumor se sastoji iz dva osnovna dela, parenhima i strome.

• Parenhim je građen od malignih, neoplastično promenjenih ćelija, koje su, bar u početnoj fazi rasta tumora, veoma slične jedna drugoj. Parenhim je deo tumora koji određuje njegove biološke osobine.
• Stromu tumora čine vezivno tkivo i krvni sudovi, koji obezbeđuju potporu i ishranu tumora. Ćelije strome nisu maligno promenjene.

Podela:
Prema tkivu iz kojeg potiću (histogenezi) maligni tumori se dele u nekoliko grupa:

• K a r c i n o m – je tumor epitelnog porekla, pokrovnog ili žlezdanog (adenokarcinom). Karcinom pokrovnog epitela može biti planocelularni, bazocelularni i tumor prelaznog epitela.
• S a r k o m i – su tumori potpornog, mezenhimnog tkiva, tj. kostiju, hrskavice i mekih potpornih struktura. Oni obuhvataju brojne tumore, svrstane prema tkivu iz koga potiču. Posebnu skupinu neoplazmi mezodermalnog porekla čine neoplazme limforetikularnog i hematopoetskog tkiva, l e u k e m i je i l i m f o m i
• E m b r i o n a l n i  tumori – nastaju usled poremećaja u razvoju i potiču od embrionalnih ćelija. Mogu biti građeni od jedne vrste ćelija, ali i više germinativnih slojeva, obično sva tri, kada se nazivaju teratomi.

Tumori se razlikuju i razvrstavaju prema organu u kojem nastaju, te se često i nazivaju prema njemu, a ne prema tkivu iz koga su nastali (tumori dojke, tumori pluća, tumori kože i slično).

Onkogeni – Geni čiji su produkti potrebni za nastajane i održavanje malignog stanja nazivaju se onkogenima ili transformišućim genima. Oni potencijalno mogu menjati međusobni odnos ćelija, njihov rast, a pre svega deobu i diferencijaciju.

• Celularni onkogeni – sekvence DNA koje su sposobne da izazovu malignu transformaciju ćelije.
• Celularni protoonkogeni – nastaju promenom strukture i ekspresije normalnih ćelijskih gena, koji su neophodni u regulaciji vitalnih bioloških procesa ćelije, pre svega ćelijske deobe i diferencijacije.

Antionkogeni su tumor supresor geni. Za razliku od onkogena, koji proizvode stimulišuće faktore za rast tumora, proteinski produkti antionkogena koče rast tumora. Jedan od njih je gen za p53.