Hereditarni pankreatitis je retka, genetski determinisana forma hronične upale gušterače koja obično počinje u detinjstvu ili adolescenciji. Iako klinički nalikuje alkoholnom pankreatitisu, po toku je često blaži, ali nosi značajno veći dugoročni rizik od razvoja duktalnog adenokarcinoma. U HPB hirurgiji, ovaj entitet čini manje od 1% do 2% svih hroničnih pankreatitisa, ali zahteva specifičan dijagnostički i terapijski pristup zasnovan na molekularnoj genetici.
1. Patohistološka analiza: Uvid iz resekcionih uzoraka
Histopatologija hereditarnog pankreatitisa nije u potpunosti razjašnjena u literaturi. Naša analiza uzoraka resekcije pankreasa kod pacijenata sa ovom bolešću otkrila je specifične, konzistentne morfološke karakteristike:
- Dominantna periduktalna fibroza: Centralna karakteristika tkiva je perilobularna, a posebno izražena periduktalna fibroza, udružena sa masivnom dilatacijom duktusa.
- Intraduktalna opstrukcija: Dilatirani duktusi tipično sadrže proteinske čepove i formirane kalkuluse.
- Očuvana acinusna arhitektura: Za razliku od alkoholnog pankreatitisa, između perilobularnih fibroznih traka nalaze se relativno dobro očuvani acinusni lobulusi. Područja difuzne intralobularne fibroze obično nedostaju.
- Duktalna nekroza: U određenom broju slučajeva identifikovali smo očiglednu duktalna nekrozu koja zahvata interlobularne duktuse srednje veličine. Nekroza uništava epitel duktusa, izazivajući intenzivnu akutnu i hroničnu inflamatornu reakciju u periduktalnom prostoru.
- Odsustvo PanIN lezija: U našoj seriji resekcija nisu pronađene PanIN (Pancreatic Intraepithelial Neoplasia) promene duktusa.
2. Genetska osnova i mehanizmi patogeneze
U 2026. godini, genetska arhitektura hereditarnog pankreatitisa je dobro definisana. Identifikovana su tri ključna gena čije mutacije pokreću bolest:
- Katjonski tripsinogen gen (PRSS1): Najvažnije mutacije (R122H i N21I) su mutacije koje pojačavaju funkciju gena (gain-of-function). One uslovljavaju autoaktivaciju tripsinogena unutar pankreasa, što rezultuje ranom neadekvatnom aktivacijom drugih digestivnih enzima.
- Inhibitor serin proteaze Kazal tip I (SPINK1): Mutacije ovog gena su mutacije gubitka funkcije (loss-of-function) i dovode do smanjenog kapaciteta za inhibiciju tripsina, čime se dodatno povećava nivo aktivnog tripsina unutar žlezde.
- Gen cistične fibroze (CFTR): Iako je njegova uloga još uvek predmet istraživanja, mutacije CFTR-a se povezuju sa poremećenom duktalnom sekrecijom i povećanim rizikom od hroničnog pankreatitisa.
Ove mutacije, sa penetrantnošću od 80% kod PRSS1, vode ka autodigestivnoj nekrozi i perzistentnoj inflamaciji.
3. Diskusija o mestu primarnog oštećenja: Duktus ili acinus?
Ključno pitanje u patogenezi HP-a je gde se dešava inicijalna autoaktivacija tripsinogena: u acinusnim ćelijama ili u duktalnom sistemu?
Histopatološki nalazi iz naših resekcija ne dozvoljavaju definitivan zaključak, ali tri karakteristike su od fundamentalnog značaja:
- Dobro očuvani acinusni lobulusi.
- Enormna dilatacija duktusa.
- Nekroza epitela duktusa.
Značaj poslednjeg nalaza je nemerljiv. On sugeriše da se autodigestivni proces, uslovljen ranom aktivacijom tripsinogena, primarno dešava u lumenu duktusa, a ne u acinusnim ćelijama, s obzirom da su acinusi očuvani, dok su ćelije koje okružuju duktuse i periduktalno tkivo zahvaćene nekrozom i inflamacijom.
Ukoliko se autodigestivna nekroza dešava u duktusima i rekurentno oštećuje epitel i stromu, ona postepeno dovodi do ožiljavanja okolnog intersticijalnog tkiva (periduktalna fibroza) sa sledstvenom dilatacijom duktalnih segmenata. Prisutni kalkulusi su najverovatnije rezultat opstrukcije protoka i precipitacije kalcijuma iz pankreasnog soka. Ovaj proces može objasniti i nastanak peripankreatičnih pseudocista viđenih u nekim slučajevima.
Dr sci med Đorđe Knežević je jedan od vodećih hirurga u oblasti hepato-bilio-pankreatične hirurgije u okviru Prve hirurške klinike, UKC Srbije. Trenutno je načelnik IX odeljenja na Klinici.
Član je sledećih profesionalnih udruženja:
- Jugoslovensko udruženje za endoskopsku hirurgiju (JUEH),
- Hirurška sekcija Srpskog lekarskog društva (SLD),
- Evropski pankreasni klub (EPC-European pancreatic club),
- European Hepato-Pancreato-Biliary Assocoation (E-HPBA)