Familijarna adenomatozna polipoza (FAP) je autozomno-dominantni polipozni sindrom odgovoran za pojavu oko 1% svih kolorektalnih karcinoma. Od rane mladosti tj. već u detinjstvu, se razvije nekoliko desetina ili stotinka adenomatoznih u početku benignih polipa, koji imaju veliku sklonost ka malignoj alteraciji. Ovaj sindrom se ispoljava kod 1/5000 do 1/17000 živorođene dece sa stopom penetracije od preko 90%. Zahvata podjednako oba pola i sve geografske lokalitete.
FAP retko daje simptome, a kada se javljaju simptomi obično se javljaju u vidu rektoragije, abdominalnog bola i proliva. Nekoliko manifestacija koje nisu vezane za kolon se često javljaju kod pacijenata sa FAP-om, uključujući polipe u želucu i duodenumu, dezmoidne tumore, kongenitalnu hipertrofiju pigmentnog epitela retine, osteome, anomalije zuba, ciste i malignitete drugih organa. Sem klasičnog obilka postoji i blaži oblik koji se karakteriše prisustvom manje od 100 adenoma i kasnijim ispoljavanjem bolesti. Jedina delotvorna terapija za obolele od FAP-a je radikalno odstranjenje debelog creva u potpunosti, kako bi se sprečilo nastajanje raka debelog creva iz početnih brojnih dobroćudnih polipa, i to u mladosti. U kasnijoj dobi ovakvi bolesnici najčešće razvijaju rak dvanaestopalačnog creva, stoga je preporučljivo barem jednom godišnje raditi gastroskopiju.
Uzrok nastanka FAP je mutacija APC (adenomatous polyposis coli) gena, koji je otkriven 1991.godine i lociran na dugom kraku petog hromozoma (5q21).
Najveći broj mutacija na APC genu su tipa frameshift tj. mutacije pomaka, nonsense ili splice site mutacije, što rezultira stvaranjem defektnih proteina. APC protein je deo wnt puta signalizacije i sadrži nekoliko važnih domena, koji učestvuju u procesu ćelijske regulacije, adhezije i apoptoze. Glavna uloga APC proteina je da uzrokuje razgradjivanje citoplazmatskog proteina, beta katenina. U normalnoj intenstinalnoj epitelnoj ćeliji degradacija citoplazmatskog beta katenina se odvija pomoću APC/Axin/GSK-3 komleksa. Fosforilizacija beta katenina GSK-om dovodi do njegove degradacije u proteazomu. U slučaju mutacije APC gena, dolazi do stvaranja APC proteina, koji onemogućava formiranje ovog kompleksa, a samim tim i fosforilizacije, odnosno degradacije beta katenina, što za posledicu ima nagomilavanje beta katenina u ćelijama, koji se zatim translocira u jedro, gde se veže za transkripcioni faktor TCF4 (T cell factor) ili Lef1 (lymphoid enhancer factor). Vezivanje beta katenina za TCF4/Lef1 protein aktivira transkripciju gena, čija se transkripcija odvija pomoću TCF4/Lef1 komleksa, a to su c-Myc, cyclin D1, PPARδ, matrilysin, Fra-1, uPAR (urokinase–type plasminogen activator receptor), c-jun, i gastrin. Svi navedeni geni imaju ulogu u razvoju kancera. Krajnji rezultat beta katenin indukovane transkripcije jesu inhibicija apoptoze i stimulacija ćelijske proliferacije.
Glavno pitanje je zašto postoji velika razlika u broju polipa u kolonu u klasičnom FAP-u i blažem obliku. Zanimljivo je da je na laboratorijskim modelima miševa sa FAP-om dokazano da alel MOM1, koji kodira fosfolipazu A2, kada je prisutan, inhibira formiranje polipa. Kod pacijenata sa blažim oblikom FAP-a nisu otkrivene mutacije na genu za fosfolipazu A2, ali se aktivno traga za drugim potencijalno odgovornim genima.
Mnogobrojne metode skrininga su identifikovale APC mutaciju u germinativnim ćelijama u 60 do 80 % pacijenata sa FAP-om. Predpostavlja se da ima nekoliko uzroka za nastanak FAP-a kod pacijenata, koji nemaju APC mutaciju i to su:
- Nedavne studije su otkrile germinativne mutacije u sistemu bazne popravke MUTYH gena, što vodi u polipozu izazvanu mutacijom ovog gena. MAP (MYH-Associated Polyposis) je autozomno-recesivna forma polipoze, koja se manifestiju kao diskretniji oblik FAP.
- U nekoliko studija nađene su velike delecije u 5q21 regionu uključujući APC gen. Ove velike delecije ne mogu biti detektovane standardnim skrining metodama.
- Mutacije i u intronima i u regulatornim regionima APC gena, koje mogu izbeći detekciju.
- Mutacije u još uvek neotkrivenim genima mogu biti razlog nastanka ove bolesti.
APC mutacije u germinativnim ćelijama se ne uočavaju u 10 do 30 % osoba sa kliničkim fenotipom klasičnog FAP-a, a u 90% osoba sa blažim oblikom FAP-a. Pacijenti sa FAP-om, koji nemaju APC mutaciju trebalo bi ispitati na MYH mutaciju, pogotovo ako postoji porodična anamneza pozitivna na autozomno-recesivno nasleđivanje.