Multipli mijelom je retki tip karcinoma krvi kod kojeg abnormalne plazma ćelije se talože u kostima i formiraju tumore u kostima tela. Ova bolest sprečava koštanu srž u produkciji dovoljne količine zdravih ćelija krvi, što rezultira u njihovom smanjenom broju. Mijelom takođe oštećuje kosti i bubrege i slabi imunski sistem. Tačan uzrok nastanka multiplog mijeloma nije jasan. Prema NCI (američkom nacionalnom institutu za rak) mijelom se javlja u oko 1,8% svih novootkrivenih karcinoma u SAD tokom 2020. godine. 

Abecma (idecabtagene vicleucel) je B-ćelijski maturacioni antigen (BCMA) direktno genetski modifikovan autologni himerni antigen receptor (CAR) T-ćelijske terapije. Svaka doza Abecma (idecabtagene vicleucel) je individualno prilagođen tretman, koji je kreiran koristeći bolesničke T-ćelije, koje su tip belih krvnih ćelija, koje pomažu borbu protiv mijeloma. Bolesničke T-ćelije se skupljaju i genetski modifikuju da uključe novi gen koji potpomaže targetiranje i ubijanje ćelija mijeloma. Kada se ćelije jednom modifikuju, one se vraćaju nazad u bolesnika.

Sigurnost i efikasnost Abecma (idecabtagene vicleucel) je proverena kroz multicentričnu studiju na oko 127 bolesnika sa relapsom mijeloma (mijelom koji se vraća nakon kompletiranja terapije) i refraktarnim mijelomom (mijelom koji ne reaguje na terapiju), a koji su primili prethodno makar tri terapijske linije. Oko 72% bolesnika je delimično ili kompletno reagovalo na ovaj novi terapijski protokol. Oko 28% bolesnika je pokazalo kompletn odgovor, dok je 65% bolesnika imalo kompletan odgovor makar 12 meseci.

Terapija sa Abecma (idecabtagene vicleucel) može imati ozbiljne neželjene efekte (citokinski oslobađajući sindrom (CRS), hemofagcitna limfohistiocitoza/makrofagni aktivirajući sindrom (HLH/MAS), neurološka toksičnost i prolongirana citopenija. Među najčešćim neželjenim efektima su CRS, infekije, zamor muskuloskeletni bol, slabost imunskog sistema. Zbog rizika od CRS i neurološke toksičnosti, primena leka Abecma (idecabtagene vicleucel) zahteva ordiniranje u bolničkim uslovima.

Lek Abecma (idecabtagene vicleucel) je proizvod farmaceutske kuće Celgene Corporation, a Bristol Myers Squibb company.

izvor: fda.com

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Abecma (idecabtagene vicleucel) – novi lek u terapiji multiplog mijeloma appeared first on Svet Medicine.

Limfni sistem se sastoji od limfnih sudova koji se granaju po telu uz arterije i vene kao i limfnih žlezda i limfnih čvorova uz limfne sudove. Limfoidno tkivo se sastoji od nekoliko tipova sistemskih ćelija koje pomažu telu da se bori protiv infekcije. Većina ćelija u limfoidnom tkivu se zovu limfociti (tip belih krvnih ćelija) sa dva glavna podtipa limfocita, B i T limfociti. Različiti tipovi limfoma nastaju od obe vrste limfocita, ali folikularni limfom nastaje iz B limfocita. Maligna ćelija u limfomu raste u grupi i formira čvorove. Neki organi su deo limfatičnog sistema i delimično su izgradjeni iz limfnog tkiva kao što su slezina, timus, krajnici… Limfni sistem filtrira krv, limfa (tečnost koja protiče kroz limfne sudove) odvodi tečnost iz tkiva nazad u krtvotok i bori se protiv infekcija. Kako se limfno tkivo nalazi svuda u telu, folikularni limfom može nastati bilo gde u telu. Koštana srž može biti naseljenja limfocitima koji ne vrše svoju adekvatnu funkciju. S obzirom na to da koštana srž produkuje trombocite koji su značajni za zaustavljanje krvarenja i crvena krvna zrnca koja dostavljaju kiseonik do svih ćelija u telu, višak nagomilanih limfocita ometa normalnu produkciju crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Folikularni limfom se uglavnom odlikuje sporim rastom. 

U poređenju sa karcinomom dojke kod žena ili prostate kod muškaraca, NHL nisu česti. Ali, ipak oni su na šestom mestu najčešćih maligniteta u Evropi. Broje oko 3% svih maligniteta i folikularni limfom predstavlja oko 25% svih NHL. U zapadnoj Evropi folikularni limfom je drugi po učestalosti od svih podtipova limfoma. Broj bolesnika sa dijagnostikovanim folikularnim lifomom svake godine raste od 2-3 slučaja na 100.000 stanovnika u 1990-tim godinama, na 5-7 slučajeva na 100.000 ljudi sada. Uopšteno, rizik za dobijanje NHL raste sa godinama starosti. Broj obolelih starijih od 65 godine 5-7 puta je veći.

Dijagnoza:

• uobičajeni simptomi folikularnog limfoma su bezbolno uvećavanje limfnih čvorova, povišena telesna temperature bez vidljivog uzroka, pojačano noćno znojenje, umor, infekcije i krvarenje. Nekada na dijagnozi ne postoje nabrojani simptomi već samo postoje nalazi laboratorijskih testova i raznih snimanja;
• broj crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija i krvnih pločica može biti manji nego normalno i bele krvne ćelije mogu izgledati veće;
• dijagnoza se potvrđuje jedino biopsijom limfnog čvora (uzrokom dela tkiva koji se analizira u laboratoriji).

Lečenje u skladu sa proširenošću bolesti (klasifikovane u stadijume):

• stadijum I i II folikularnog limfoma uključuju zahvatanje jedne ili dve grupe limfnih čvorova koji su lokalizovani sa iste strane dijafragme;
  • kada su lezije manje od 7,5cm u prečniku, radioterapija je obično dovoljna za izlečenje;
  • često praćenje pacijenta kroz režim „praćenje i čekanje“ je moguće umesto aktivnog lečenja,
  • u svim drugim slučajevima, lečenje hemioterapijom i rutiksimabom se preporučuje;
• stadijum III folikularnog limfoma podrazumeva zahvatanje limfnih čvorova sa obe strane dijafragme ili širenje na susedne organe.
• Stadijum IV folikularnog limfoma podrazumeva raširenost bolesti i u koštanu srž ili druge organe. Kod ovih stadijuma, „indukciono“ lečenje ima za cilj da smanji veličinu tumora a zatim sledi „konsolidaciona“ terapija za povećenje mogućnosti izlečenja;
  • „indukciono“ – početno lečenje se sastoji od intenzivne hemoterapije sa rituksimabom. U nekim slučajevima, početno lečenje može biti manje ili više intenzivno zavisno od karakteristika bolesti;
  • konsolidaciono lečenje počinje nakon završetka indukcionog lečenja i satsoji se od primene rituksimaba tokom 2 godine;
• relaps bolesti podrazumeva da nakon početne eliminacije ili kontrole tumora bolest postaje ponovno aktivna. Zavisno od vremena koje je prošlo između završetka lečenja i relapsa i od vrste prethodno primenjenog lečenja postoje razne opcije ponovnog lečenja. One uključuju hemioterapiju, rituksimab, radioimunoterapiju i transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Praćenje:

• konsultacije su planirane redovno sa svrhom ili pronalaženja znakova relapsa, kao i transformacije u agresivniju formu, ili novog maligniteta što je ranije moguće. Ove konsultacije su najčešće u prvih pet godina lečenja;
• tokom ovog perioda, rade se testovi krvi radi otkrivanja mogućih odstupanja;
• doktori takođe oprezno prate i moguće nezeljene efekte primenjenog lečenja.

ŠTA UZROKUJE FOLIKULARNI LIMFOM?

Do danas, uzrok folikularnog limfoma nije pronadjen. Otkriveni su neki faktori rizika. Faktori rizika povećavaju rizik da bolest nastane, ali nisu ni neophodni ni dovoljni da uzrokuju malignitet. Faktor rizika nije sam po sebi uzrok bolesti. Neki ljudi sa ovim faktorima rizika nikada ne razviju folikularni limfom, a neki ljudi koji nemaju ni jedan od njih razviju folikularni limfom. Način života, uticaj okoline i prethodno medicinsko stanje se povezuju sa pojavom folikularnog limfoma, ali njihov uticaj još nije razjašnjen.

Faktori načina života:

• Ishrana: veza između folikularnog limfoma i konzumiranja mesa i mleka je nađena, kao i nitrata i nitrita koji su često zastupljeni u našoj ishrani. Njihov izvor predstavljaju suhomesnati proizvodi, konzervirana hrana, a prirodni su sastojak u nekom voću. Nađeno je da konzumiranje između ostalog polinezasićenih masnih kiselina, vitamina D, voća i povrća deluje protektivno. Veza sa gojaznošću nije potpuno razjašnjena.
• Alkohol: konzumacija alkohola povezano je sa nastankom maligniteta u ljudskoj populaciji. Nadjeno je da je konzumacija vina povezano sa rizikom pojave folikularnog limfoma, posebno kod ljudi koji počinju konzumacija pre 20. godine života ili ako je konzumacija alkohola iznad 19 grama dnevno (čaša vina sadrži oko 14 grama alkohola).
• Pušenje: pušači imaju viši rizik od razvoja folikularnog limfoma prema rezultatima studije koja je poredila bivše pušače. Teški pušači su takođe u velikom riziku.

Faktori okoline:

• Pesticidi navodno uzrokuju specifične genske mutacije koje imaju ulogu u razvoju folikularnog limfoma. Ipak specifične mutacije su nađene i u zdravih osoba kod koji se nikada ne razvije folikularni limfom.
• Boje za kosu su povezane sa folikularnim limfomom u nekih studijama.
• Druge hemikalije kao rastvarači, na bazi benzena treba da se potvrde kao rizikofaktori. Njihova povezanost je već uočena u nekih studijama.
• Umerena izloženost sunčanim zracima sa druge strane povezana je sa smanjenim rizikom od bolesti.

Druga medicinska stanja:

• Stanja sa smanjenim imunitetom su takođe povezana sa razvojem folikularnog limfoma kao što su HIV/AIDS, autoimune bolesti i neki lekovi.

DIJAGNOSTIKA FOLIKULARNOG LIMFOMA

Pacijenti se mogu dijagnostikovati na osnovu njihovih simptoma ili ponekad kod pacijenata bez simptoma kod kojih postoje pozitivni rezultati snimanja i laboratoprijskih testova. Simptomi i znaci folikularnog limfoma uključuju:

1. Bezbolno uvećani limfni čvorovi na vratu, ispod pazuha i/ili u preponama. Ako se folikularni limfom razvije u dubokim limfnim čvorovima, može da se desi da pritisne neke od važnih organa i da uzrokuje neke simptome. Između ostalog, to uključuje nadražajni kašalj, probleme sa disanjem, bolove u grudima, stomaku ili leđima u zavisnosti od zahvaćenosti organa.
2. Povišena temperatura bez poznatog uzroka.
3. Pojačano noćno znojenje.
4. Nevoljni ili nenamerni gubitak u telesnoj težini.
5. Umor. Umor je uobičajeni simptom anemije. Pacijenti koji su fizički aktivni mogu da primete umor tek kada dođe do razvoja teške anemije.
6. Infekcija. Zbog zamene značajnog dela imunog sistema koji štiti od infekcija i od maligniteta, bolesnici mogu da imaju česte infekcije ili infekcije koje se teško leče.
7. Krvarenje. Retko je nizak broj trombocita uzrokovan zamenom normalne koštane srži sa malignim ćelijama i uzrokuje laku pojavu modrica, krvarenje iz nosa ili desni i pojavu crvenih tačkica na koži potkolenica i članaka.

(Simptomi od 2-4 se uobičajeno nazivaju B simptomi, koji se uzimaju u obzir kada se određuje stadijum bolesti)

Bolesnici sa gore pomenutim simptomima treba da imaju kompletnu krvnu sliku kojima se odredjuje broj sve tri vrste ćelija koje se proizvode u koštanoj srži: 1) belih krvnih zrnaca; 2) crvenih krvnih zrnaca i 3) krvnih pločica (trombociti). Povremeno se kompletna krvna slika radi zbog nekih drugih razloga da se vidi da li ima mogućnosti da se dijagnostikuje limfom na osnovu laboratorijskih testova. Pored nalaza niskog broja crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica, mogu se u krvi se naći neuobičajene ćelije kao deo belih krvnih zrnaca. Neuobičajena bela krvna zrnca koja se u krvi ubrzano umnožavaju veća su od zrelih belih krvnih zrnca koja se nalaze u krvi. 

Ako se sumnja na dijagnozu folikularnog limfoma na osnovu simptoma i broja belih krvnih zrnaca, radi se biopsija limfnog čvora. Tačna dijagnoza folikularnog limfoma može biti bazirana jedino na biopsiji limfnog čvora. To uključuje vađenje limfnog čvora kod bolesnika u anesteziji (eksiziona biopsija). Otklonjeno limfno tkivo se pregleda u laboratoriji. To se naziva patohistološkim pregledom i uglavnom se sastoji od vizuelnog pregleda tkiva pod mikroskopom gde se traže ćelije limfoma. Suprotno, otklanjanje dela limfnog nodusa sa širokom iglom („core“ biopsija) treba da se sprovede samo kod pacijenata kod kojih ne može lako da se pristupi limfnom čvoru zbog pozicije u telu.

Bitno je zapaziti, rezultati biopsije nisu sasvim jasni dok se ne pregleda celo limfno tkivo, jer se limfomske ćelije mogu razlikovati u različitim delovima limfnog čvora (pojava poznata kao heterogenost tumora). Otklanjanje tkiva ili tečnosti uz upotrebu tanke igle („fine needle biopsy“) ne preporučuje se za dijagnostiku limfoma.

Svetska zdravstvena organizacija (SZO) klasifikuje limfome u gradus 1, 2, 3A ili 3B. Ovaj gradus zavisi od broja limfomskih ćelija (nazvanih blasti) koje se vide pod mikroskopom. Gradus 3B ima najveći broj blasta i smatra se agresivnijim stadijumom. Stoga, gradus 3B treba lečiti drugačije od drugih tipova limfoma. Kad je to moguće, dodatni bioptirani materijal treba zamrznuti; ovo omogućava dodatno testiranje koje može biti sprovedeno u budućnosti ukoliko je potrebno.

ŠTA JE VAŽNO ZNATI DA BI SE ODREDILA OPTIMALNA TERAPIJA?

Doktorima će biti potrebne razne informacije kako bi doneli odluku koja bi opcija lečenja bila najbolja.

Relevantne informacije o pacijentu

• opšte stanje;
• lična anamneza;
• prethodna maligna bolest u porodici;
• rezultati kliničkih ispitivanja. Doktori će tražiti uvećane limfne žlezde i organe, kao i izgled kože i sluzokoža, naročito usne duplje. Fizikalni pregled bi trebalo da bude detaljan;
• rezultati snimanja tela, kao što je kompjuterizovana tomografija (CT), uključujući vrat, grudni koš, abdomen i malu karlicu. Ova ispitivanja utvrđuju lokalizaciju i proširenost limfoma. Skeniranje je neophodno za određivanje raširenosti bolesti u jedan od 4 stadijuma bazirana na raširenosti bolesti. Pozitronska emisiona tomografija (PET) može biti poželjan za potvrdu lokalizovane forme bolesti (stadijum II). PET rezultati omogućavaju doktorima da vide lokalizaciju malignih ćelija jer se glukoza obeležena radioobeleživačem koncentriše u malignim ćelijama i može se videti na PET snimku;
• potrebni su kompletna krvna slika, rutinske biohemijske analize uključujući laktat dehidrgenazu (LDH) i mokraćnu kiselinu, skrinig test na humani virus imunodeficijencije (HIV) i hepatitis B i C. Ovi testovi su jako značajni za odluku o najboljoj terapiji. Ako se ispostavi da je neki od ovih testova pozitivan preporučuje se specifična terapija ovih stanja;
• biopsija koštane srži je procedura kojom se uzima uzorak koštane srži iz karlične kosti da bi se utvrdilo da li je zahvaćena i koštana srž. Nakon postavljanja dijagnoze bolesti, biopsija koštane srži mora da se uradi da bi se odredio stadijum bolesti. Ova procedura radi se u lokalnoj anesteziji;
• kao dodatak kliničkim ispitivanjima i druga mogu biti sprovedena zbog procene rizika od komplikacija tokom lečenja. Na primer, da bi se procenila srčana funkcija, preporučuje se da se uradi ehokardiografija (ultrazvuk srca);
• ukoliko postoje jake glavobolje, problemi sa vidom, senzacijama ili poremećajem mišićne funkcije, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti (tečnosti koja okružuje mozak i kičmenu moždinu) može bti neophodno. Ta procedura se sprovodi lumbalnom punkcijom pomoću spinalne igle koja je plasira u spinalni kanal. Posle anestezije koja se daje radi lokalne utrnulosti uvodi se igla radi dobijanja male količine tečnosti koja se šalje na pregled patologu radi pregleda pod mikroskopom. CT snimak ili pregled nuklernom magnetnom rezonancijom (NMR) glave može biti neophodna ako se lumbalnom punkcijom ne identifikuju maligne ćelije. CT snimak ili MR mogu da pokažu prisustvo limfoma u mozgu koje zahteva dodatnu specifičnu terapiju na toj lokalizaciji.

Relevantne informacije o raširenosti bolesti

• Određivanje stadijuma bolesti (stažiranje)

Nakon postavljanja dijagnoze folikularnog limfoma treba uraditi test koji otkriva raširenost limfomskih ćelija unutar limfnog sistema ili u druge delove tela. Stažiranje je proces kojim se odredjuje da li se tumor raširio i, ako jeste, u kojoj meri. To je jako važno znati da bi se odredio stadijum bolesti i plan lečenja. Sistem za stažiranje koji se koristi za opisivanje raširenosti folikularnog limfoma naziva se Ann Arbor Staging System. Koriste se rimski brojevi (I-IV) za razlikovanje stadijuma.

Stažiranje folikularnog limfoma zavisi i od prisustva ili odsustva drugih nalaza i/ili simptoma bolesti:

• Limfom koji zahvata organe ili tkiva van limfnog sistema ima dodatak „E“ za ektranodalnu (van limfnog čvora) lokalizaciju koja se dodaje u nomenklaturi;
• ako je nodalna masa najmanje 7,5cm u prečniku onda se smatra da je bolest „voluminozna“;
• ako zahvata slezinu dodaje se „S“;
• ako bolesnik ima povišenu temperaturu, noćno znojenje ili nenamerni gubitak u telesnoj težini dodaje se oznaka „B“ Ako ovi simptomi nisu prisutni dodaje se oznaka „A“.

• Gradus (prema klasifikaciji SZO) i druge histopatološke karakteristike 
Gradiranje, kao što je to prethodno objašnjeno može biti 1, 2, 3A ili 3B koji odražava broj limfomskih ćelija ili blasta pod mikroskopom koriteći najveće uvećanje. Gradus 3B je najviši i podrazumeva agresivan limfom.

• Prognoza i klasifikacija rizika
Specifični prognozni indeks za folikularni limfom (FLIPI) treba da se odredi radi prognoze. FLIPI omogućeva određivanje rizika od progresije bolesti nakon lečenja i adaptacije lečenja i praćenja shodno tome. Parametri koji se koriste u originalnom verziji FLIPI 1 su više od 4 zahvaćena regiona žlezda, starost preko 60g, povišen LDH, stadijum III ili IV i nivo hemoglobina <12g/dl. Svaka od navedenih stavki se označava jednim poenom, a zbir poena (indeks) može biti od 0 do 5. Ako je indeks 0-1 smatra se niskim, 2 poena srednjim i 3-5 visokim rizikom.

Pedijatrijski folikularni limfom je varijanta originalno opisana kod dece, ali ipak postoji i kod odraslih. Karakteriše se lokalizovanom, ali agresivnijom bolešću i nekim specifičnim molekularnim karakteristikama. Međutim, pedijatrijski folikularni limfom pokazuje mnogo blaži klinički tok i treba ga lečiti samo lokalnom terapijom.

KOJE SU TERAPIJSKE OPCIJE?

Lečenje treba sprovoditi samo u centrima za lečenje limfoma koji nude multidisciplinarni pristup. Takođe, savetuje se učešće u kliničkim studijama u zavisnosti od Vaše situacije.

Lečenje folikularnog limfoma se sprovodi na individualnom nivou koji se bazira na stadijumu bolesti i karakteristikama bolesnika, uključujući starost i pridružene bolesti koje bolesnik može da ima, kao što su dijabetes, koronarna bolest ili hronična opstruktivna bolest pluća. Iako sve ove stavke važe i za solidne tumore hirurgija u ovom slučaju ne igra glavnu ulogu u lečenju folikularnog limfoma, jer priroda limfnog sistema limfoma nije uvek ograničena na određeni deo tela.

Lečenjem se može kontrolisati ili izlečiti bolest. Takođe, povećava se kvalitet života kontrolisanjem simptoma bolesti. Cilj lečenja folikularnog limfoma je primena jedne ili više strategija, uključujući ubijanje limfomskih ćelija, lečenje simptoma uzrokovanih limfomom kao što su bol, temperatura, drhtavica ili noćno znojenje, i/ili održavanje kontrole bolesti raznim terapijskim opcijama.

Uopšteno, nekoliko pristupa se razmatra kada se donosi odluka o lečenju folikularnog limfoma. To uključuje pristup opreznog praćenja (engl. „watchful waiting“), radioterapiju, hemioterapiju i ciljana terapija sa monoklonskim antitelima. Osim pristupa praćenjem, ove terapije su uglavnom kombinacija raznih pristupa. Oprezno praćenje bolesnika (engl. „watchful waiting“) je termin koji se koristi i podrazumeva česte kontrole bolesnika i stanja bez davanja specifične terapije dok se simptomi ne pojave ili stanje ne izmeni. Ovaj pristup je preporučljiv kada postoji mala tumorska masa folikularnog limfoma i u nekim slučajevima je primećena delimična spontana regresija. Međutim, neki radovi ukazuju na to da normalne T ćelije mogu da imaju spodobnost da kontrolišu limfom kod nekih individua. Neki pacijenti mogu da se prate i do 10 godina pre nego što se kod njih primeni lečenje. Tokom tog perioda oni se pomno prate iako se kod njih ne primenjuju ni lekovi niti zračna terapija.

Zračna terapija je lečenje koje koristi visoku energiju X zraka ili druge vrste zračenja u svrhu ubijanja malignih ćelija i zaustavljanja njihovog rasta. Spoljna radioterapija koristi mašine koje usmeravaju zračenje od spolja ka metama u telu koje su zahvaćene bolešću. 

Hemioterapija je lečenje usmereno protiv malignih ćelija i koristi lekove koji zaustavljaju rast malignih ćelija ili njihovu smrt tako što spečavaju njihovo deljenje. Kada se hemioterapija uzme ili putem tableta ili venskih injekcija lekovi ulaze u krvotok i stižu do malignih ćelija u telu (to se naziva sistemska hemioterapija). Retko je folikularni limfom raširen u mozak i zahteva davanje hemioterapije u cerebrospinalnu tečnost radi ubijanja malignih ćelija u mozgu ili kičmenoj moždini. Način na koji će biti davana hemioterapija zavisi od stadijuma bolesti. Kombinacija hemioterapije obezbeđuje primenu dva ili više leka. Steroidi mogu da se dodaju da bi ubili kancerske ćelije.

Imunoterapija je vrsta lečenja koja ili pomaže imunom sistemu ili koristi lekove koji se nazivaju monoklonska antitela koja napadaju ciljane specifične mete na površini limfocita (ćelije od kojih nastaje limfom). Monoklonsko antitelo rituksimab se koristi za lečenje folikularnog limfoma i daje se putem venske infuzije.

Radioimunoterapija je vrsta lečenja kada se radioaktivna supstanca vezuje za monoklonsko antitelo. Kada monoklonsko antitelo dođe do ćelije mete radioaktivni izvor deluje u limfomskoj ćeliji i potencijalno u njenoj okolini. Ovo lečenje je poznato pod nazivom itrijum 90-ibritumomab tiuksetan.

Transplantacija koštane srži ili sa bolesnikovim matičnim ćelijama ili donorskim matičnim ćelijama može biti deo lečenja limfoma. Pre sprovođenja transplantacije koštane srži zračenje i hemioterapija se primenjuju sa ciljem da smanje broj ćelija u koštanoj srži zahvaćenoj bolešću.

Lečenje uglavnom zavisi od stadijuma bolesti. Za više stadijume bolesti (stadijum III i IV) cilj lečenja uključuje dve glavne strategije. Kao prvo, smanjenje tumora (indukciona faza). Drugo, konsolidacija ili održavanje ove smanjene tumorske mase (konsolidaciona faza / faza održavanja). 

Terapijski plan za stadijum I-II folikularnog limfoma

• Stadijum I podrazumeva zahvaćenost jedne grupe limfnih čvorova ili limfatičnog organa.
• Stadijum II podrazumeva ili dve ili više grupa limfnih čvorova sa iste strane dijafragme ili jedan ili više limfnih čvorova zajedno sa bliskim limfnim organima koji su zahvaćeni sa iste strane dijafragme.

Kod malog broja bolesnika sa ograničenom “nevoluminoznom“ (engl. non-bulky) bolešću primena ciljane radioterapije na zahaćenu grupu limfnih čvorova može imati potencijal izlečenja. U određenijm slučajevima, oprezno praćenje bolesnika treba da se razmotri radi izbegavanja neželjenih efekata zračenja i taj pristup može biti efikasan isto kao i aktivno lečenje. Kada postoji „voluminozna“ (engl. bulky) forma bolesti, veliki tumor, na dve ili više lokalizacija i druge procene rizika pomažu u identifikaciji bolesnika koji mogu imati koristi od lečenja hemioterapijom i monoklonskim antitelom rituksimabom. U ovim slučajevima zračna terapija se može razmatrati nakon početnog lečenja u vidu primene na zahvaćene limfne čvorove čime se smanjuju uzgredni efekti zračne terapije.

Terapijski plan za stadijum III-IV folikularnog limfoma

• Stadijum III podrazumeva da je limfom zahvatio limfne čvorove sa obe strane dijafragme. Može biti proširen i na organe u okolini. 
• Stadijum IV podrazumeva i zahvaćenost koštane srži ili udaljenih organa.

U oko 10-20% slučajeva limfoma bolest može da nestane ili da se povuče bez potrebe za lečenjem. Nije pokazano u različitim studijama da rano započinjanje terapije kod bolesnika koji nemaju simptome donosi napredak u preživljavanju. Stoga, u ovom slučaju preporučuje se pažljivo praćenje. Lečenje treba primeniti kod bolesnika sa simptomima, uključujući B simptome (povišenu temperaturu nejasnog uzroka, pojačano noćno znojenje i neželjeni i nenamerni gubitak u telesnoj težini), poremećaj u krvnoj slici, voluminozna (engl. „bulky“) bolest, kompresija značajnih organa, prisustvo slobodne tečnosti u stomaku (ascitesa) ili u prostoru izmedju pluća i zida grudnog koša (pleuralne efuzije) i brzom progresijom bolesti. 

• Indukciono lečenje je prvi korak kojim se smanjuje broj malignih ćelija. Potom slede konsolidacione terapije koji nadalje smanjuju broj malignih ćelija i povećavaju mogućnost izlečenja. Nakon ovih terapija sledi terapija održavanja sa ciljem da se održi remisija bolesti i da se spreči obnavljanje bolesti.
• Kompletna remisija se postiže kada tumor potpuno nestane i kada nema znakova aktivne bolesti. Delimična remisija je kada dođe do delimičnog smanjenje tumora, jer neki zaostanu. To se dokazuje fizikalnim pregledom ili snimanjima ili postojanjem nekih od simptoma bolesti.

Indukciono lečenje

Kod većine bolesnika u uznapredovalom kliničkom stadijumu III i IV hemioterapijom se ne postiže potpuno izlečenje. Ali, remisija traje godinama i prosečno preživljavanje je veće od 20 godina. Kombinacija monoklonskog antitela rituksimaba i hemioterapije kao što je CHOP (cikloofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) ili bendamustina se preporučuju za postizanje remisije i dugotrajno održavanje postignutog odgovora. Kada se na osnovu ponovnog fizikalnog pregleda ili nove biopsija posumnja na agresivniji tok bolesti, savetuje se terapija sa CHOP protokolom. Studije su takođe pokazale da kada se monoklonsko antitelo rituksimab doda terapiji postiže se veće smanjenje tumora, održava se stabilna bolest i produžava život bolesnika. Hemioterapijski protokol CVP (ciklofosfamid, vinkristine i proniozon) u kombinaciji sa rituksimabom može se dati u slučajevima kontraindikacija za primenu hemioterapije sa doksorubicinom. Hemioterapija sa fludarabinom i ciklofosfamidom ili fludarabinom i mitoksantronom se ne preporučuju zbog veće hematološke toksičnosti. Kod simptomatskih bolesnika sa malom tumorskom masom i u slučajevima sa sporom progresijom bolesti može se razmotriti terapija sa rituksimabom kao monoterapijom. Kod starijih bolesnika sa niskim rizikom i kontraindikacijama za intenzivnije lečenje hemioterapijom i rituksimabom alternative su terapija rituksimabom uz hlorambucil, samo terapija rituksimabom ili radioimunoterapija.

Postoje specifične preporuke za praćenje i lečenje bolesnika sa hepatitis B virusnom infekcijom. Često će se testovima iz krvi pratiti aktivnost hepatitis B virusa i biće preporučeni antivirusni lekovi.

Konsolidacija/terapija održavanja

Nakon što se indukcionom terapijom postigne kompletna ili delimična remisija, rituksimab kao terapija održavanja daje se svaka dva meseca tokom dve godine. Ova strategija odlaže progresiju bolesti.

Radioimunoterapija kao konsolidacija odlaže progresiju bolesti samo nakon hemioterapije, ali korist se čini manjom u poređenju sa rituksimabom koji se daje kao terapija održavanja tokom dve godine.

Transplantacija matičnih ćelija korišćenjem matičnih ćelija samog bolesnika može odložiti progresiju samo ako je prethodno primenjivana hemioterapija. Međutim, takav pristup se ne preporučuje kod bolesnika koji su odgovorili na terapiju prve linije. Korist od transplantacije matičnih ćelija se smanjuje nakon terapije rituksimabom.

Ponovna pojava/relaps bolesti

Relaps/obnavljanje bolesti je ponovna pojava bolesti. Svakako se preporučuje ponovljena bioposija da bi se odredilo da li je limfom je prešao u agresivniji oblik. Lečenje koje se sprovodi u relapsu naziva se terapijom spasa (engl. „salvage“) i izbor zavisi od prethodno primenjenog lečenja. Kod ranih relapsa (period bez bolesti kraći od 12 do 24 meseca) bolest može biti otporna (rezistentna) na primenjeno lečenje. Stoga se primenjuju protokoli sa drugim kombinacijama lekova da bi se prevazišla rezistencija. Kao, na primer, bendamustin nakon CHOP terapije i obrnuto. Rituksimab se može ponovo primeniti ako je prethodni period bez znakova bolesti trajao više od 6-12 meseci.

Radioimunoterapija (radioaktivna supstanca sa kombinovanim/pridodatim monoklonskim antitelom) predstavlja vrlo efikasan pristup, pogotovo kod bolesnika starijih od 65 godina sa pridruženim bolestima. U tim slučajevima nisu podobni za hemioterapiju i stoga im je potreban drugi vid terapije kao što je radioimunoterapija.

Terapija održavanja rituksimabom do dve godine može se primeniti kao monoterapija na svaka tri meseca kod bolesnika koji su primali rituksimab kao indukcionu terapiju i nisu ga primili u prvoj liniji lečenja.

Visokodozna hemioterapija uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze koristeći matične ćelije bolesnika može se razmotriti kod mladih bolesnika. Istraživanja ukazuju da kombinacije lečenja za mlađe bolesnike odlažu progresiju bolesti i produžavaju preživljavanje. Ali nije to uvek tako. Rituksimab se koristi široko kod mnogih bolesnika pogotovo kod bolesnika koji imaju kasni relaps bolesti.

Procena terapijskog odgovora

U svim slučajevima snimanje treba da se sprovodi na sredini i po završetku perioda lečenja. Ako se ne vidi nikakav odgovor na terapiju niti boljitak, preporučuje se rano započinjanje lečenja relapsa bolesti. Uloga PET/CT pregleda u oceni odgovora na terapiju se još uvek razmatra, iako se vide neke prednosti u smislu predikcije toka bolesti. Međutim, potrebne su studije kojima bi se to potvrdilo. Koriste se laboratorijski testovi da bi se otkrilo da li je u telu zaostala neka maligna ćelija (poznato kao minimalna zaostala bolest) nakon kompletnog lečenja i ima veliku prediktivnu vrednost. Ali se ovi testovi ne  koriste van kliničkih studija.

NEŽELJENI EFEKTI PRIMENJENE TERAPIJE

Oprezno praćenje (watchful waiting) – Ova strategija je stresna za bolesnike jer oni čekaju dok se bolest ne pretvori u agresivniju formu da bi se primenilo lečenje. Međutim, ovaj pristup je validan jer u ovom slučaju postoji dobra prognoza u poređenju sa drugim malignitetima. 

Radioterapija – Većina bolesnika će imati neželjene efekte ali su oni blagi. Kako radioterapija može dati razne neželjene efekte teško je tačno predvideti kako će bolesnik odreagovati na ovaj modalitet lečenja. Postoje neke opcije koje su dostupne za prevenciju ili otklanjanje nekih neželjenih efekata. Postoji dosta pomaka u poboljšanju lečenja radioterapijom. Stoga su teški neželjeni efekti sada retki. Većina neželjenih efekata radioterapije prestaje postepeno kada se zračenje završi. Kod nekih bolesnika, neželjeni efekti mogu trajati nekoliko nedelja. Tokom radioterapije neželjeni efekti mogu postojati u organima koji su direktno ciljani zračenjem ali takođe i u zdravim tkivima i organima koji su ozračeni i nisu mogli biti zaštićeni od X zraka. Neželjeni efekti mogu biti pojačani kada se radioterapija primenjuje uz hemioterapiju.

Simptomi i znaci neželjenih efekata se razlikuju u zavisnosti od dela tela koji je ozračen. Na primer, ako se zračna terapija primenjuje na vratu, mogu biti zahvaćene pljuvačne žlezde. Takođe, može biti prisutan sindrom „suvih usta“. Ipak, kod većine bolesnika ovi efekti su prolazni. Strategije za prevenciju i smanjenje reakcije posle zračne terapije može biti sprovedeno od strane onkologa koji se bavi zračnom terapijom ili medicinske sestre. Postoje neki kasni neželjeni efekti zračne terapije koji mogu nastati mesecima ili godinama nakon primenjene zračne terapije. Mogu postojati promene na koži u smislu pojačane pigmentacije.

Crvene “paukolike“ promene (teleangiektazije) mogu da se pojave na koži kada dođe do oštećenja malih krvnih sudova. Zračna terapija sama za sebe može da uzrokuzje malignitet i kod malog broja ljudi se mogu naći drugi malignitet zbog prethodno primenjenog lečenja. Međutim, šansa za takav događaj je mala i rizik za njen nastanak je minimalan u poređenju sa koristi od terapije.

Imunoterapija

Monoklonsko antitelo / Rituksimab – Mada se za rituksimab očekuje da pogađa samo maligne ćelije, neki neželjeni efekti mogu postojati i trebalo bi ih odmah prijaviti doktoru. Mada ponekad neželjeni efekti mogu biti i teži, oni opravdavaju primenu ovog leka zbog koristi koji prevazilazi mogući rizik. Rituksimab može da prouzrokuje teške reakcije koje su vezane za primenu infuzije, posebno prilikom primene prve infuzije ili unutar 24 sata nakon njene primene. Kasni neželjeni efekti su takođe mogući. 

Neželjeni efekti vezani za infuziju leka

• Alergijske reakcije i mogući simptomi slični gripu, teškoće sa disanjem, kratak dah ili otežano disanje, zviždanje, povišena temperatura, promene po koži u vidu crvenih pečata po telu, svraba, oticanja usta, jezika, grla ili lica, sniženog krvnog pritiska i/ili bolova u grudima. 
• U slučaju postojanja infuzione reakcije, infuziju treba prekinuti i ponovo nastaviti kada svi simptomi nestanu.
• Pre primene infuzije dobijaju se lekovi da bi se smanjila mogućnost razvoja teških infuzionih reakcija.

Kasni neželjeni efekti

• problemi sa srcem;
• osećaj mučnine;
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji vodi u anemiju;
• smanjenje belih krvnih zrnaca koji može voditi u infekcije;
• smanjen broj krvnih pločica koji može poremetiti zgrušavanje krvi.

Ako ste imali hepatitis B infekciju ili nosite virus hepatitisa B, primena rituksimaba može da reaktivira ovu infekciju. Reaktivacija hepatitisa B može prouzrokovati teške probleme sa jetrom. Tokom akutne faze infekcije hepatitisom B ne bi trebalo primenjivati rituksimab. 

Rituksimab takođe može da uzrokuje sindrom lize tumora koji nastaje usled brzog raspada malignih ćelija i karakteriše se bubrežnim popuštanjem i poremećenim srčanim ritmom. Ali, ovakvo stanje nastaje samo pod nekim okolnostima i zavisi od veličine prisutnog tumora.

Lečenje rituksimabom može smanjiti sposobnost imunog sistema da se bori protiv infekcija. U veoma retkim slučajevima, rituksimab može uzrokovati teške moždane virusne infekcije. Ako Vi osetite ili neko iz Vašeg bliskog okruženja primeti da ste konfuzni ili imate probleme sa mišljenjem, gubitak ravnoteže, probleme sa hodom ili govorom, slabost jedne strane tela, poremećaje sa vidom ili gubitak vida morate se odmah javiti svom doktoru.

Radioaktivno obeležena monoklonska antitela (radioimunoterapija)

Svi neželjeni efekti opisani za rituksimab su i mogući neželjeni efekti radioimunoterapije. Međutim, najčešći neželjeni efekat itrijum 90-ibrutumomab tiuksetana su snižen broj krvnih pločica, krvarenje, anemija i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

Hemioterapija

Neželjeni efekti hemioterapije su česti. Oni zavise od vrste primenjenih lekova, njihove doze i drugih individualnih karakteristika.

Kombinacije različitih lekova mogu da dovedu do razvoja većih neželjenih efekata nego primena jednog leka. Priroda, učestalost i teškoća razvoja neželjenih efekata se razlikuju u zavisnosti od kombinacije lekova. Za neke od ovih neželjenih efekata postoji efikasna potporna terapija i lečenje je moguće. Ispod su navedeni poznati neželjeni efekti koji nastaju primenom jednog ili više lekova u cilju hemioterapije koji se koriste za folikularni limfom.

Najčešći neželjeni efekti su:

• smanjenje broja krvnih ćelija koji može dovesti do anemije, krvarenja i pojave modrica, i infekcija;
• nedostatak energije;
• povišena temperatura, drhtavica, svrab ili simptomi slični gripu;
• pojava ranica u ustima i grlu;
• osećaj mučnine, povraćanje i retka stolica;
• neki lekovi koji se koriste za hemioterapiju mogu da uzrokuju urinarne probleme sa smanjenom količinom izlučenog urina ili bolnim mokrenjem. Takođe, urin može da promeni boju u zavisnosti od leka. Antraciklini (doksorubicin) može da promeni boju urina u crvekasto-narandžastu. Međutim, to nije ništa zabrinjavajuće i sponatano nestaje nakon dan dva od primene leka.
• Kod žena menstrualni ciklusi mogu biti poremećeni. Mogu potpuno prestati tokom lečenja i/ili nakon lečenja, ili mogu da prestanu tokom nekog perioda (na primer u slučaju hemioterapije sa doksorubicinom, ciklofosfamidom i mitoksantronom) ili se može pojačati krvarenje (na primer kod primene mitoksantrona). Kod muškaraca postoji rizik od nastanka neplodnosti. 

Drugi neželjeni efekti koji mogu nastati:

• utrnulost i pekacnje oko usta;
• žutilo kože ili beonjača (na primer, kao nuzefekat hemioterapije kod primene lekova koji se metabolišu u jetri ili uzrokuju oštećenje jetre koje je nastalo zbog hepatitis B infekcije);
• delimični ili potpuni gubitak kose ili istanjenje kose;
• promene na koži ili kožne reakcije;
• poremećaj pamćenja i teškoće u koncentraciji.

Povremeni neželjeni efekti:

• bolovi u kostima, zatvor (kod primene vinkristina). Zatvor može nastati i kao rezultat davanja lekova za sprečavanje mučnine i povraćanja;
• doksorubicin može da uzrokuje oštećenje srčanog mišića. Stoga, procena srčane funkcije je neophodna pre započinjanja lečenja;
• retko, doksorubicin može uzrokovati leukemiju ili drugi malignitet kasnije tokom života.

ŠTA SE DOGAĐA PO ZAVRŠETKU LEČENJA?

Nije neuobičajeno da bolesnici osećaju neke od tegoba vezanih za lečenje nakon završetka lečenja.

• nije retka uznemirenost, problemi sa spavanjem ili bezvoljnost koji nastaju nakon faze lečenja. Bolesnici koji imaju ove simptome trebaju podršku profesionalnog psihologa;
• problemi sa pamćenjem uz teškoće sa koncentracijom nisu neuobičajeni nuzefekti hemioterapije i opšteno su prolazni nakon nekoliko meseci.

Praćenje od strane doktora

Nakon završetka lečenja doktor će planirati praćenje sa ciljem:

• da se uoči moguća ponovna pojava bolesti (relaps) što je pre moguće;
• da se procene neželjeni efekti lečenja i da bi se oni lečili;
• da bi se obezbedila psihološka podrška i informisanost za što skoriji povratak normalnom životu.

Opšte je mišljenje da posete doktoru radi praćenja obuhvataju:

• uzimanje anamnestičkih podataka, praćenje simptoma i fizikalni pregled svaka tri meseca prve dve godine, svaka četiri do šest meseci još naredne tri godine, a zatim jednom godišnje. Treba biti oprezan u otkrivanju da li se limfom vratio ili je bolest pod kontrolom, a onda može da pređe u agresivniju formu, ili da se pojavi neki drugi malignitet ili akutna leukemija;
• analizu krvne slike i druge rutinske analize krvi svakih šest meseci tokom dve godine i onda kada se pojave sumnjivi simptomi;
• procena funkcije šitatste žlezde nakon jedne, dve i pet godina koji su bili lečeni zračnom terapijom vrata;
• radiološke i ultrazvučne pretrage svakih šest meseci tokom dve godine i potom godišnje. Međutim, CT snimanje nije obavezno za praćenje van kliničkih studija;
• analiza minimalno zaostale bolesti može da se uradi unutar kliničkih studija.

Povratak normalnom životu

Povratak svakodnevnom životu ima dobro perspektivu. Ipak, veliki je izazov živeti sa idejom o mogućnosti da se bolest vrati. Od onoga što danas znamo, nema specifčnog načina da se umanji rizik od povratka bolesti nakon završetka lečenja koji bi mogao da se preporuči. Kao posledica same bolesti i lečenja, u zavisnosti od individualnih odlika povratak svakodnevnom životu može biti težak nekim bolesnicima. Pitanja koja se tiču izgleda, seksualnosti, zamora, radne
sposobnosti, emotivnog života i stila života uopšte treba uzeti u obzir. Razgovor o ovim pitanjima sa rođacima, prijateljima, drugim bolesnicima i lekarskim timom mogu biti od pomoći. Podrška organizacija bolesnika koji pružaju savete o efektima lečenja, kao i psiho-onkloške službe, telefonski razgovori i razmena elektronske pošte su dostupni u mnogim zemljama.

Šta ako se limfom vrati?

Ako se limfom vrati, to se naziva relaps bolesti i lečenje zavisi od starosti, vrste prethodno primenjenog lečenja i mogućnosati za transplantaciju koštane srži.
Ponovna biopsija se preporučuje da bi se odredilo da li je limfom u relapsu agresivniji. Lečenje nakon relapsa bolesti se naziva terapija spasa (engl. „salvage“) i zavisi od efekta prethodno primenjenog lečenja. Različite kombinacije hemioterapije i rituksimaba mogu biti primenjene. Kod starijih bolesnika kod kojih se ne može primeniti ovaj vid lečenja, radioimunoterapija je jedna od mogućnosti. U slučajevima relapsa u grupi mlađih bolesnika sa visokorizičnim profilom bolesti treba razmotriti primenu kurativne (u svrhu izlečenja) transplantacije matičnih ćelija hematopoeze od davaoca.

izvor: ESMO

The post Folikularni limfom (lymphoma folliculare) appeared first on Svet Medicine.

Dijagnoza

Uobičajeni simptomi raka mokraćne bešike su problemi sa mokrenjem, krv u mokraći, bol i nemogućnost mokrenja. Međutim, ovi simptomi nisu specifični samo za rak mokraćne bešike i mogu se javiti i kod mnogih drugih stanja koja nisu povezana sa rakom. Da bi se utvrdilo postojanje raka bešike, obavlja se pregled koji se naziva cistoskopija kojom se vrši uvid u unutrašnjost mokraćne bešike i uretre.

Postoje posebne vrste pregleda koje pomažu u dijagnozi i proceni proširenosti bolesti. Dijagnoza se može potvrditi samo histopatološkim pregledom pri čemu se uzorci tkiva ispituju u laboratoriji. Ovaj pregled otkriva specifične karakteristike tumora i koristi se za utvrđivanje tipa raka bešike.

Lečenje na osnovu proširenosti bolesti (klasifikovane u stadijume)

• Nemišićna invazivna bolest (stadijum 0a, stadijum 0is, stadijum I) obuhvata tumor ograničen na sluznicu (povrsinski sloj tkiva koji oblaže unutrašnjost mokraćne bešike).
  • Nakon cistoskopije, svim pacijentima se tumor uklanja transuretralnom resekcijom (TUR). Ovo bi eventualno moglo predstavljati i definitivno izlečenje ako bi ceo tumor bio uklonjen.
  • Ponekad se može primeniti adjuvantna terapija, kao što su hemioterapija ili imunoterapija direktno u mokraćnu bešiku, u cilju sprečavanja ponovne pojave bolesti.
  • Ukoliko ovi načini lečenja ne uspeju, uklanjanje mokraćne bešike (cistektomija) je naredna opcija.
• Mišićni invanzivni rak mokraćne bešike (stadijum II, stadijum III) uključuje tumor koji zahvata mišićni sloj bešike ili se kroz bešiku proširio na okolna tkiva.
  • Preporučeno lečenje je radikalno uklanjanje mokraćne bešike, uključujući potpuno ili delimično uklanjanje nekih okolnih organa. Ovaj postupak može biti malo modifikovan kako bi se sačuvali organi što je više moguće.
  • Hemioterapija ili radioterapija se preporučuju pre operacije u cilju poboljšanja ishoda lečenja. Ako pacijent odbija operaciju ili ako pacijent nije dobrog opšteg stanja, radioterapija, agresivna transuretralna resekcija tumora mokraćne bešike (TURBT) ili transuretralna resekcija tumora mokraćne bešike u kombinaciji sa radioterapijom i/ili hemioterapijom neke su od opcija lečenja.
• Uznapredovala ili metastatska bolest (stadijum IV) predstavlja širenje tumora kroz mokraćnu bešiku u karlicu ili trbuh ili zahvatanje udaljenih organa.
  • Hemioterapiji se daje prednost, jer je hiruško lečenje u ovoj fazi bolesti neefikasno. Operacija i radioterapija nakon hemioterapije dodatno mogu poboljšati lečenje.
  • Radioterapija se može primeniti za ublažavanje bolova ili krvarenja.
• Lečenje ponovne pojave bolesti (relaps):
  • Hemioterapija lekom vinflunin uz najbolju terapiju simptoma.
  • U slučaju neuspeha, preporučuje se hemioterapija na bazi taksana ili platine.
  • Pacijenti se takođe ohrabruju da učestvuju u kliničkim studijama.

Praćenje

U zavisnosti od stadijuma bolesti i rizika od relapsa, različiti pregledi mogu se obavljati prilikom kontrolnih pregleda. Kod neinvazivnog raka koji ne zahvata mišićni sloj, preglede je potrebno obavljati na svakih 3-6 meseci u prve dve godine, i na svakih 6 do 12 meseci nakon toga (ili kako je preporučio lekar).

Epidemiologija

Ovaj rak je peti najčešći maligni tumor u Evropi. Rak mokraćne bešike se oko pet puta češće javlja kod muškaraca.  Rak mokraćne bešike je po učestalosti četvrti najčešći rak kod muškarca, a trinaesti kod žena. Verovatnoća da će muškarac u Evropskoj Uniji oboleti od raka mokraćne bešike u nekom trenutku svog života je od 1.5 do 2.5%. Za muškarce koji žive u Belgiji, na Malti, u Španiji i Italiji verovatnoća je nešto veća: između 3.1 i 4.2%. Verovatnoća da žena u Evropskoj Uniji dobije rak bešike manja je od 1%. Rizik od razvoja raka bešike raste se godinama: 70% pacijenata obolelih uoči simptome nakon 65. godine života.

Faktori rizika

Danas nije tačno poznato šta dovodi do pojave raka mokraćne bešike. Neki faktori rizika su identifikovani, ali kod mnogih pacijenata izgleda da ni jedan od njih nije prisutan. Faktor rizika povećava mogućnost pojave raka, ali nije neophodan niti dovoljan da izazove rak. Kod pojedinih osoba koje imaju faktore rizika, postoji mogućnost da se rak nikada neće razviti, dok kod drugih koji ih nemaju, moguće je da se rak razvije.

Glavni faktori rizika za pojavu raka bešike su:

• Starosna dob: rak mokračne bešike se najčešće javlja kod starijih osoba. Generalno, 70% pacijenata sa rakom bešike dijagnostikuje se nakon 65- te godine života
• Prethodna istorija raka mokraćne bešike, 
• Pušenje: je najvažniji faktor rizika za pojavu raka mokračne bešike. Prestanak pušenja duže od 4 godine može umanjiti rizik
• Hemijske supstance koje mogu da izazovu rak mokračne bešike:
  • Anilin boje: hemikalije koje se koriste u fabrikama boja
  • Ciklofosfamid: hemioterapeutik, lek koji se koristi u lečenju raka
  • Aromatični amini: izlaganje ovim hemikalijama javlja se u okviru različitih zanimanja, kao sto su slikarstvo, kožna, automobilska industrija, industrija gume, papira, metala, ali i kod vozača kamiona, radnika hemijskog čišćenja, zubnih tehniča i frizera. U tim okolnostima, rak se može javiti 30 do 50 godina nakon izlaganja ovim materijama
  • Arsenik: u jednom regionu Tajvana voda sadrži visok nivo arsenika, što povećava rizik za pojavu raka bešike
  • Aristolochia fangchi: kineska biljka koja se koristi u nekim dijetetskim suplementima i biljnim preparatima. Povećan rizik od pojave raka mokraćne bešike pronađen je kod osoba koje su koristile dijetetski suplement kome je dodata ova biljka
• Zračenje: smatra se da izlaganje jonizujućem zračenju u predelu bešike, npr. tokom radioterapije raka prostate, povećava rizik od raka bešike
• Neki faktori rizika su od posebnog značaja za određeni tip raka mokraćne bešike, odnosno rak skvamoznih ćelija. Ovaj tumor je uzrokovan hroničnom iritacijom ili upalom bešike. U zapadnim zemljama, glavni faktori rizika za skvamocelularni rak su loše funkcionisanje bešike, produženo prisustvo katetera u bešici, kamen u mokraćnoj bešici i hronična infekcija mokraćne bešike. U Africi i na Bliskom istoku, važan faktor rizika za rak skvamoznih ćelija je infekcija Schistosomahematobium-om, mikrobom uobičajenim za ovaj region, koji može da inficira bešiku i dovede do hronične upale
• Dijabetes*: osobe sa dijabetesom tip-2 (šećerna bolest) imaju povećani rizik za razvoj raka mokraćne bešike

Ostali faktori koji se dovode u vezu sa povećanim rizikom za pojavu raka mokraćne bešike, ali za to nema dokaza:

• Kafa, veštački zaslađivači i alkohol: ne postoji dokaz da konzumiranje ovih supstanci povećava rizik za pojavu raka mokraćne bešike.
• Voda iz vodovoda sa visokim nivom trihalometana: ove hemikalije su proizvodi razlaganja hlora koji se koristi za dezinfekciju. Neke studije pokazuju da dugotrajno konzumiranje ove vrste vode sa česme može povećati rizik za nastanak raka mokraćne bešike, ali za to nema dovoljno dokaza
• Genetika: generalno, ako u porodici postoji član porodice oboleo od raka mokraćne bešike, onda postoji nešto veći rizik za pojavu ovog oboljenja. Rak mokraćne bešike koji nastaje kao posledica nasleđa mutiranog gena javlja se veoma retko.
• Telesna težina: jedna studija pokazala je da je prekomerna telesna težina povezana sa većim rizikom za pojavu raka mokraćne bešike, ali druge studije to nisu potvrdile.

Predloženi su neki faktori kao zaštita od razvoja raka mokraćne bešike, ali jasni dokazi za to ne postoje:

• Unos tečnosti: predloženo je da veći unos tečnosti može smanjiti rizik za razvoj raka mokraćne bešike kod muškaraca, ali između studija postoje nesuglasice.
• Voće i povrće: smatra se da konzumiranje voća i povrća ima protektivno dejstvo na pojavu raka mokraćne bešike.

Dijagnostika

Rak mokraćne bešike može biti otkriven tokom rutinskog pregleda, ili se na njega može posumnjati na osnovu specifičnih simptoma. Glavni simptomi su:

• Krv u urinu (hematurija): ova pojava je obično bezbolna i javlja se kod 85% obolelih
• Problemi sa mokrenjem: češća potreba za mokrenjem nego uobičajeno (učestalo mokrenje), potreba za neodložnim mokrenjem (urgentno mokrenje) ili bol prilikom mokrenja (dizurija)

Međutim, ovi simptomi nisu specifični samo za rak mokraćne bešike i mogu se javiti i u drugim stanjima koja nisu povezana sa rakom, kao što su urinarna infekcija, kamen u bubregu ili benigna hiperplazija prostate.

Rak mokraćne bešike može blokirati protok urina iz bubrega. Nagomilavanje urina unutar bubrega može dovesti do rastezanja bubrega (hidronefroza) i bola. Osim pitanja u vezi sa navedenim simptomima, doktor će obaviti celokupni klinički pregled i zatražiti laboratorijski pregled krvi kako bi stekao uvid u krvnu sliku i rad bubrega.

Dijagnoza raka mokraćne bešike zasniva na sledećim pregledima:

1. Kliničko ispitivanje

Fizikalni pregled pruža informacije o znacima raka mokraćne bešike i drugim zdravstvenim problemima. Lekar može pregledati rektum i vaginu kod žena, kako bi odredio veličinu tumora bešike i video da li se i koliko proširio.

2. Cistoskopija

Cistoskopija je pregled mokraćne bešike: doktor ubacuje osvetljenu cev sa kamerom u uretru da bi pregledao unutrašnjost bešike i mokraćne cevi i otkrio tumor. Cistoskopija može biti obavljena u ordinaciji; uz upotrebu lokalnog anestetika u gelu, ova procedura se obično dobro podnosi. Cistoskopija se takođe može obaviti i u opštoj anesteziji zajedno sa kliničkim bimanuelnim pregledom mokraćne bešike. Lekar može ubaciti precizan hiruški instrument u cev cistoskopa kako bi direktnim uvidom uzeo uzorke tkiva tumora ili sa bilo kog drugog sumnjivog dela. Ovaj postupak zove se biopsija. U nekim slučajevima, lekar može odmah odstraniti ceo tumor, postupkom koji se naziva transuretralna resekcija tumora mokraćne bešike (TURBT). U tom slučaju, cistoskopija takođe predstavlja prvi korak u lečenju.

U posebnim okolnostima, lekar će pregledati i uretere (mokraćovode), procedurom koja se zove ureteroskopija. U drugim okolnostima, cistoskopija takođe uključuje i biopsiju uzoraka iz uretre.

3. Citološki pregled mokraće (urina)

Ovo je laboratorijski test kojim se proverava prisustvo ćelija tumora u mokraći.

4. Histopatološki pregled

Laboratorijsko ispitivanje tumorskog tkiva uklonjenog tokom cistoskopije. Histopatološki nalaz će potvrditi dijagnozu raka mokraćne bešike i obezbediti više informacija o karakteristikama tumora, pri čemu će lekaru omogućiti da odredi tip raka bešike. Ukoliko dođe do operacije nakon cistoskopije (obicno je to TURBT), drugi histopatološki pregled biće izvršen tokom same hirurške intervencije. Veoma je važno da se potvrde rezultati prve biopsije i da se obezbedi tačnija informacija o raku i njegovom stadijumu.

5. Radiološki pregled

Ako histopatološki pregled pokaže da je tumor zahvatio dublje slojeve (slojeve mišića) mokraćne bešike, potrebno je dopunsko radiološko ispitivanje kako bi se utvrdilo da li je tumor zahvatio tkivo i limfne čvorove van bešike. Radiološko ispitivanje je deo dijagnostičke procedure koja se zove stažiranje (stejdžing) i može se izvesti korišćenjem kompjuterizovane tomografije (skener) ili snimanjem trbuha i karlice magnetnom rezonancom (MRI). Kako kod 2.5% pacijenata može istovremeno postojati tumor gornjeg urinarnog trakta, potrebno je snimiti i gornji urinarni trakt, bilo CT urografijom ili intravenskom ili retrogradnom pijelografijom (poseban rendgenski pregled bubrega, bešike i uretera). Kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu metastaza, može biti obavljena dodatna dijagnostika, kao što je CT grudnog koša, takođe i scintigrafija kostiju ako postoje simptomi širenja bolesti u kosti.

Kako bi odredio najbolji način lečenja, lekar treba da razmotri mnoge informacije vezane kako za pacijenta tako i za rak.

Važne informacije o pacijentu

• Pol
• Lična anamneza, prethodna oboljenja i lečenja
• Postojanje raka mokraćne bešike u porodici
• Opšte stanje pacijenta i specifične tegobe
• Rezultati kliničkog pregleda
• Rezultati laboratorijskih testova krvne slike i funkcije bubrega i jetre.

Važne informacije o raku

• Stažiranje (procena raširenosti bolesti)

Za procenu proširenosti raka i prognoze pacijenta, lekari koriste metodu stažiranja. Najčešće se koristi tzv. TNM sistem. Kombinacija veličine tumora i invazije okolnog tkiva (T), zahvaćenosti limfnih čvorova (N), i postojanja metastaza, odnosno širenja tumora na druge organe (M), svrstaće tumor u jedan od stadijuma. Stadijum bolesti je osnova za donošenje ispravne odluke o lečenju. Što je niži stadijum, prognoza je bolja. Stadijum se određuje nakon završenih kliničkih i radioloških ispitivanja i histopatološkog pregleda (biopsije). Ako je neophodna operacija, definitivni stadijum bolesti će se odrediti na osnovu analize hiruškog uzorka. Tabela prikazuje različite stadijume raka mokraćne bešike. 

• Rezultati biopsije tumora

Tumorsko tkivo dobijeno biopsijom u laboratoriji pregleda patolog. Ova analiza zove se histopatološka analiza. Ako se operacija obavlja nakon cistoskopije, histopatološki pregled obuhvata i pregled tumora i limfnih čvorova koji su odstranjeni tokom operacije. Takav postupak je od velike važnosti kako bi bili potvrđeni rezultati biopsije i kako bi se dobilo više informacija o stadijumu raka. Rezultati pregleda bioptata uključuju:

• Histološki tip – Procena histološkog tipa zasniva se na tipu ćelija od kojih se tumor sastoji. Oko 90% svih malignih tumora mokraćne bešike su maligni tumori prelaznog epitela (tranziciocelularni rak, rak urotelijuma). Prelazni epitel se sastoji od više slojeva ćelija koje mogu promeniti oblik pri širenju bešike, kao i liniju najdubljeg sloja zida mokraćne bešike. Preostalih 10% većinom su skvamocelularni karcinom i adenokarcinom. Ostali histološki tipovi su veoma retki.
• Gradus tumora – Procena gradusa tumora se zasniva na različitosti tumorskih ćelija u odnosu na ćelije koje čine sluzokožu zdrave mokraćne bešike. Poremećaji njihovih osobina ukazuju na brzinu kojom se ćelije umnožavaju i stepen njihove invazivnosti. Postoje 4 stepena raka bešike:
  • Papilom: tumor koji se sastoji od nemalignih ćelija.
  • Papilarna urotelijalna neoplazma niskog malignog potencijala (PUNLMP): tumor koji se sastoji od nemalignih ćelija koje su obično obložene tankim slojem prelaznog epitela.
  • Rak urotelijuma niskog stepena: maligni tumor koji raste sporo sa malom verovatnoćom širenja.
  • Rak urotelijuma visokog stepena: maligni tumor brzog rasta sa velikom verovatnoćom širenja.

TERAPIJA

Planiranje tretmana obuhvata tim zdravstvenih stručnjaka iz različitih medicinskih oblasti. Obično podrazumeva sastanak lekara različitih specijalnosti, takozvani multidisciplinarni sastanak ili onkološki konzilijum. Na ovom sastanku se razmatra planiranje terapije na osnovu relevantnih informacija.

Lečenje obično kombinuje terapije koje:

• utiču lokalno na rak, kao što su operacija, radioterapija, lokalna hemioterapija i lokalna imunoterapija
• utiču na tumorske ćelije u celom telu primenom sistemske hemioterapije.

Pravilno lečenje zavisiće od stadijuma tumora, karakteristika tumorskih ćelija i rizika za pacijenta. Terapijske opcije imaju svoje prednosti, rizike i kontraindikacije. Pacijentima se savetuje konsultacija sa onkologom o očekivanim koristima i rizicima svake terapije, kako bi bili informisani o posledicama terapije. Ponekad, više terapijskih opcija mogu biti odgovarajuće, a pri izboru terapije trebalo bi razmotriti sve koristi i rizike po pacijenta.

Plan lečenja za nemišićno invazivnu bolest (stadijum 0a, stadijum 0is, stadijum I)

U ovim stadijumima, tumor je ograničen na površinski sloj zida besike (sluzokoža) bez zahvatanja mišičnog zida bešike. Cilj lečenja je lokalno otklanjanje tumora operacijom, metodom TURBT. Ipak, preporučuje se dodatna procedura koja se izvodi lokalno u samoj bešici (adjuvantni intravezikalni tretman) kako bi se smanjio rizik ponovne pojave tumora ili napredovanja tumora. Koji će se tip adjuvantne terapije koristiti zavisi od rizika za progresiju i recidiv: za svakog pacijenta sa stadijumom 0a ili I, izračunava se korišćenjem sistema bodovanja koji se zasniva na nekoliko specifičnih karakteristika tumora.

• Cistoskopija i transuretralna resekcija tumora mokraćne bešike (TURBT)

Tokom inicijalne cistoskopije, svi pacijenti se podvrgavaju TURBT. Često se uklanja kompletan tumor, i, u ovom slučaju, TURBT predstavlja konačni vid lečenja. Ipak, nekada se preporučuje dodatno lečenje (adjuvantni tretman) lekovima koji se primenjuju direktno u bešiku (intravezikalni tretman). Koji će se vid dodatnog lečenja sprovesti zavisi od individualnog rizika za napredovanje ili ponovnu pojavu bolesti kao i od sposobnosti pacijenta da toleriše potencijalne neželjene efekte povezane sa lečenjem. Kod određenih pacijenata sa tumorom visokog rizika, preporučuje se druga TURBT, pre ili posle intravezikalne terapije u cilju otkrivanja zaostale bolesti i preciznijeg određivanja stadijuma.

• Intravezikalna hemioterapija ili imunoterapija

U cilju smanjenja rizika od recidiva ili progresije, pacijentima koji su bili podvrgnuti TURBT daje se jedna intravezikalna instilacija (ubacivanje) hemioterapeutika odmah nakon operacije. U većini slučajeva koristi se Mitomicin C, ali se takođe mogu koristiti Epirubicin ili Doksorubicin.

Za pacijente sa tumorom niskog rizika za pojavu relapsa ili progresije, jednom instilacijom se završava lečenje.

Kod pacijenata sa srednjim ili visokim rizikom, iza prve instilacije treba da sledi intravezikalna hemioterapija ili intravezikalna imunoterapija bacilom Calmette Guérin (BCG). Da li će se primeniti hemioterapija ili imunoterapija zavisi od individualnog rizika. Hemioterapija se uobičajeno daje do godinu dana, a imunoterapija minimum godinu dana.

• Intravezikalna imunoterapija bacilom Calmette-Guérin (BCG)

Pacijentima sa određenim stepenom rizika preporučuje se intravezikalni tretman uz pomoć bacila Calmette-Guérin (BCG), vakcine koja se koristi protiv tuberkuloze. Mehanizam dejstva intravezikalnog BCG-a nije potpuno razjašnjen. Smatra se da BCG podstiče reakciju imunog sistema koji uništava ćelije raka. Lečenje BCG-om se zbog toga smatra imunoterapijom. Obično se primenjuje šestonedeljni tretman (indukciona terapija), praćen takozvanom terapijom održavanja u trajanju od najmanje godinu dana. Neki tretmani traju i do dve godine.

• Cistektomija

Cistektomija se preporučuje pacijentima sa stadijumom 0is iIi I koji ne reaguju na adjuvantni intravezikalni tretman.

Plan lečenja za mišićni invazivni rak mokraćne bešike (stadijum II, stadijum III)

U ovim stadijumima, tumor je zahvatio mišićni sloj mokraćne bešike ili se proširio kroz zid bešike na okolna tkiva. Lečenje ima za cilj da hiruški odstrani celu bešku kao i limfne čvorove karlice i okolnih organa. Pre operacije, primenjuje se hemioterapija, u cilju smanjenja veličine tumora, a koja deluje i na tumorske ćelije metastaza koje su suviše male da bi se detektovale, i smanjuje rizik da se ćelije tumora prošire u druge delove tela tokom operacije.

• Radikalna cistektomija

Standardni tretman mišićno invazivnog raka mokraćne bešike podrazumeva radikalnu cistektomiju. Kod muškaraca podrazumeva potpuno uklanjanje mokraćne bešike, vidljivog tkiva tumora, kao i uretru, prostatu, semene kesice, donje delove uretera i limfne čvorove karlice. Kod žena, radikalna cistektomija podrazumeva uklanjanje mokraćne bešike, vidljivog i resektabilnog tumora, cele uretre, donje delove uretera, susedne vagine, materice i limfnih čvorova karlice. Kod nekih pacijenata, ovaj postupak može biti neznatno modifikovan u cilju očuvanja određenih struktura. Da li je ovo moguće zavisi od toga koliko se tumor proširio i potrebno je pažljivo proceniti svakog pacijenta pojedinačno.

Radikalna cistektomija dovodi do gubitka funkcije bešike, a to je skladištenje mokraće. Hirurg će povezati uretere na novi izlaz kako bi se omogućilo oticanje urina (urinarna diverzija). Ovaj novi kanal moze biti ili uretra, koža trbuha ili završni deo debelog creva (rektosigmoidna diverzija). Pristup zavisi od stadijuma tumora, okolnih struktura koje mogu biti sačuvane nakon radikalne cistektomije, zdravstvenog stanja kao i odluke pacijenta. Dodatno, radikalna cistektomija može da dovede do uklanjanja određenih reproduktivnih organa. To može dovesti do seksualne disfunkcije i/ili do gubitka reproduktivne funkcije.

• Hemioterapija

Neoadjuvantna kombinovana hemioterapija se preporučuje kod pacijenata sa stadijumom bolesti T2 ili T3. Ovo znači da se kombinacija hemioterapeutika daje pre cistektomije ili radioterapije. Preporučene kombinacije su Gemcitabin i Cisplatin (skraćeno GC), ili Metotreksat, Vinblastin, Doksorubicin i Cisplatin (skraćeno MVAC). Cilj neoadjuvantne terapije je da iskoreni mikrometastaze, smanji veličinu tumora kao i rizik da se ćelije tumora prošire tokom hirurškog zahvata.

• Radioterapija

Samo radioterapija može biti preporučena pacijentima koji nisu dobrog zdravstvenog stanja kako bi bili podvrgnuti opsežnoj operaciji radikalne cistektomije. Radioterapija može biti deo kombinovanog lečenja u određenim slučajevima gde je cilj lečenja očuvanje funkcije mokraćne bešike.

• Terapija očuvanja organa

Terapija očuvanja organa odnosi se na tretman koji ima za cilj očuvanje bešike. Ovo se preporučuje pacijentima koji ne žele da budu podvrgnuti radikalnoj cistektomiji, ili onima koji nisu dobrog opšteg stanja da podnesu ovu vrstu lečenja. Ovaj tretman može biti: agresivna TURBT, TURBT u kombinaciji sa radioterapijom ili hemioterapijom, ili TURBT u kombinaciji sa radioterapijom i hemioterapijom. Ovaj poslednji pristup naziva se trimodalni kombinovani tretman i predstavlja pristup kome se daje prednost. Terapija očuvanja organa se može razmatrati kod pacijenata u ranoj fazi raka bešike, pod uslovom da ispunjavaju i niz drugih medicinskih kriterijuma. Terapija očuvanja organa zahteva doživotno praćenje, cistoskopijom i pregledom citologije urina kako bi se procenio odgovor na lečenje i otkrio recidiv. Ako se uoči uporna bolest ili bolest koja se ponavlja, preporučuje se hitna cistektomija, ako je to moguće.

Plan lečenja za uznapredovalu i metastatsku bolest (stadijum IV)

U ovoj fazi, tumor se proširio kroz zid bešike u zid karlice ili trbuha, ili čak do udaljenih organa. Kako je teško ili nemoguće ukloniti ceo tumor operacijom, primarni cilj lečenja je da se ćelije tumora tretiraju hemioterapijom koja se primenjuje intravenski i deluje sistemski.

• Hemioterapija

Standardnu kombinaciju lekova čine Cisplatin sa Gemcitabinom (skraćeno GC) ili Metotreksat, Vinblastin, Doksorubicin i Cisplatin (skraćeno MVAC). MVAC uzrokuje više toksičnih posledica od GC. Pacijenti sa ograničeno uznapredovalom bolešću (uključuje limfne čvorove i nema visceralnih metastaza u organima) i oni koji su zdravstveno sposobni, mogu dobiti visoku dozu MVAC-a u kombinaciji sa granulocitno-stimulišućem faktorom rasta (G-CSF), faktorom rasta koji može da poveća toleranciju hemioterapije. Približno polovina pacijenata ne može da podnese Cisplatin zbog lošeg opšteg stanja, slabe bubrežne funkcije i/ili pridruženih oboljenja. Ovi pacijenti leče se Karboplatinom i Gemcitabinom (skraćeno CarboGem), Metotreksatom, Karboplatinom i Vinblastinom (skraćeno M-CAVI), Taksanom ili samo Gemcitabinom. CarboGem je referentni protokol u ovom slučaju. M-CAVI uzrokuje nešto više toksičnih efekata od CarboGem-a. Lekar procenjuje podnošljivost posle svakog ciklusa hemioterapije a procena odgovora na primenjenu terapiju vrši se nakon dva do tri ciklusa hemioterapije istim radiološkim metodama koje se koriste za otkrivanje tumora.

• Hirurgija i radioterapija nakon sistemske hemioterapije

Sistemska hemioterapija praćena cistektomijom ili limfadenektomijom ili radioterapijom može se razmatrati za odabrane pacijente sa lokalno uznapredovalom bolešću.

• Radioterapija

Radioterapija može biti korisna za ublažavanje bolova ili krvarenja.

Lečenje relapsa bolesti

Kada se bolest ponovo javi i nakon lečenja hemioterapijom na bazi platine, za metastatsku bolest preporučuje se Vinflunin uz najbolju moguću negu. Vinflunin se preporučuje kao hemioterapija druge linije kada bolest napreduje u kraćem vremenskom intervalu od 12 meseci nakon prve hemioterapije. U ovom slučaju, može se preporučiti i hemioterapija na bazi taksana ili učešće u kliničkim studijama. Ako do napredovanja bolesti dođe nakon 12 meseci od prvog tretmana, može se ponoviti hemioterapija na bazi platine.

Lečenje komplikacija uznapredovale bolesti

• Blokada protoka urina

Rak mokraćne bešike može blokirati protok urina i izazvati nakupljanje urina u bubregu. To moze prouzrokovati bol i poremećaj funkcije bubrega. Ako cistektomija nije moguća jer je bolest uznapredovala ili pacijent nije u kondiciji da se podvrgne ovoj proceduri, možda će biti neophodno preusmeravanje urina van bešike. Ovo se moze izvršiti hiruškim povezivanjem bubrega ili uretera sa kožom trbuha. Ta intervencija se zove nefrostomija ili ureterostomija. Urin se sakuplja u plastičnu kesu koja je pričvršćena za kožu pacijenta.

NEŽELJENI EFEKTI TERAPIJE

Neželjeni efekti operacije

Pojedini rizici često su povezani za bilo koju hirušku intervenciju koja se izvodi pod opštom anestezijom. Ovakve komplikacije su retke i uključuju duboku vensku trombozu, problem sa srcem i disanjem, krvarenje, infekciju, ili reakcije na anesteziju. Neželjeni događaji u velikoj meri mogu biti sprečeni temeljnom lekarskom procenom zdravstvenog stanja pacijenta pre intervencije.

Bešika se nalazi u karlici zajedno sa lokalnim limfnim čvorovima, crevima, glavnim krvnim sudovima, i ženskim reproduktivnim organima. U zavisnosti od stepena hiruških resekcija koje su potrebne da bi se dobili najbolji rezultati, neke od ovih struktura mogu biti oštećene. Precizno preoperativno određivanje stadijuma i radiološka snimanja pomoći će da se ovakav rizik minimalizuje. Uklanjanjem limfnih čvorova u karlici ili abdomenu, limfni sistem može biti oštećen ili blokiran, što može dovesti do limfedema, stanja u kome se limfna tečnost sakuplja u nogama i dovodi do njihovog oticanja. Ovo se može javiti ubrzo nakon intervencije, ali i kasnije.

Gubitak funkcije bešike nakon cistektomije – Posledica cistektomije je gubitak funkcije bešike. Postoji nekoliko hiruških zahvata za preusmeravanje ili sakupljanje urina, kako unutar, tako i van tela. Najbolji izbor treba pažljivo proceniti u zavisnosti od stadijuma tumora, primenjenog hiruškog lečenja, stanja pacijenta i njegove želje.

• Ortotopska neobešika. Konstruiše se novi organ mokraćne bešike (neobešika): tkivo creva se koristi za formiranje vrećice koja je postavljena između uretera i uretre. Ortotopska znači da je nova bešika postavljena na isto mesto kao i urođena. Urin će se skupljati u ovoj vrećici i izbacivati kroz mokraćnu cev.
• Abdominalna diverzija. Hirurg spaja uretere do veštačkog otvora na zidu trbuha, koji se zove stoma. Ova veza može biti direktna ili hirurg moze da koristi tkivo tankog creva da preusmeri urin do stome. Urin se skladišti u malu plastičnu kesu koja je pričvršćena za kožu. Hirurg takođe može formirati vrećicu na unutrašnjoj strani trbuha i stomu koja ne dozvoljava spontano izlučivanje urina van tela: u ovom slučaju vrećica se može prazniti spolja uz pomoć katetera. Ovo se zove kontinentna urinarna diverzija.
• Rektosigmoidna diverzija. Hirurg povezuje uretere sa završnim delom debelog creva, koji se zove rektosigma. Rektosigma obično zadržava stolicu i imaće istu funkciju za urin. Hirurg može plasirati deo creva između uretera i rektosigme. Priroda i učestalost neželjenih efekata ovih diverzionih procedura zavisiće od vrste procedure. Najčešći problemi su suženje mokraćnog kanala kod stome i infekcija bubrega.

Seksualna disfunkcija i/ili gubitak reproduktivne funkcije – Radikalna cistektomija kod muškaraca podrazumeva resekciju uretre, semenih vezikula i prostate. Kod žena podrazumeva resekciju materice i dela vagine. Gubitak ovih reproduktivnih organa moze dovesti do seksualne disfunkcije, nemogućnosti oplodnje, a kod žena nemogućnost rađanja. Lekar će takve pacijente usmeravati specijalizovanim osobama za podršku.

Radioterapija –  Neželjeni efekti radioterapije mogu se javiti u organima koji su direktno tretirani, kao i u zdravim organima koji se nalaze blizu bešike i nisu zaštićeni od X-zraka. Za rak mokraćne bešike, moderne tehnike zračenja su veoma bezbedne i ozbiljnije komplikacije se javljaju kod manje od 5% pacijenata. Efekti na urinarni sistem uključuju bol prilikom mokrenja, hitnu potrebu za mokrenjem, krv u urinu, blokadu urinarnog toka, i ulceraciju sluzokože bešike. Efekti zračenja na donje partije creva uključuju nelagodnost, proliv, sluzavu ili krvavu stolicu, i retko, perforaciju creva. Kod žena, suženje vagine može biti zakasneli efekat radioterapije u regiji karlice. Onkolog će predložiti strategiju za maksimalno sprečavanje i olakšanje ovih reakcija.

Terapija intravezikalnim ukapavanjem – Glavni neželjeni efekat intravezikalne BCG instilacije je upala mokraćne bešike ili cistitis. Najozbiljniji neželjeni efekat je sistemska infekcija, koja može nastati prolaskom bacila kroz zid bešike u krv. Iz tog razloga, ova terapija se ne preporučuje pacijentima sa oslabljenim imunim sistemom. Generalno, neželjeni efekti intravezikalne BCG terapije se mogu kontrolisati.

Intravezikalna instilacija hemioterapije lekom kao što je Mitomicin C može imati nekoliko neželjenih efekata, kao što su cistitis, alergijske i kožne reakcije.

Hemioterapija – Neželjeni efekti hemioterapije su česti ali se danas mogu dobro kontrolisati uz adekvatne mere podrške. Neželjeni efekti zavise od primenjenih lekova, doze i faktora koji su specifični za svakog pojedinačnog pacijenta. Ako je pacijent imao druge zdravstvene probleme u prošlosti, potrebno je preduzeti neke mere predostrožnosti i/ili izmeniti način lečenja. Neželjeni efekti su mnogo ozbiljniji kada se hemioterapija primenjuje sistemski (obično kroz venu), nego kada se daje lokalno, direktno u mokraćnu bešiku. Priroda, učestalost i ozbiljnost neželjenih efekata razlikuju se u zavisnosti od korišćenih kombinacija.

Najčešći neželjeni efekti su:

• gubitak ili proređenost kose;
• smanjen broj krvnih zrnaca, što može dovesti do anemije, krvarenja i nastanka modrica, i infekcija;
• malaksalost;
• osećaj mučnine.

Drugi neželjeni efekti koji se mogu javiti sa jednim ili više hemioterapeutika za rak mokraćne bešike uključuju:

• ranice u ustima i ulceracije;
• promene ukusa;
• proliv;
• osećaj peska u očima i suzenje;
• osetljivost na dnevno svetlo;
• oštećenje bubrega;
• gubitak sluha;
• oštećenje ploda u materici pacijentkinje obolele od raka koja prima hemioterapiju;
• gubitak plodnosti;
• prekid ciklusa kod žena (amenoreja), koji može biti privremen.

Povremeni neželjeni efekti uključuju:

• promene u funkciji jetre;
• oštećenje srčanog mišića;
• trnjenje ili peckanje u prstima ruku i nogu (periferna neuropatija);
• zatvor;
• zamućen vid;
• osip ili crvenilo kože;
• kašalj ili kratak dah;
• promene na jetri;
• promene u boji kože i/ili noktima;
• alergijsku reakciju;
• upalu na mestu uboda i mesta infuzije;
• groznicu i jezu.

Retki neželjeni efekti su:

• depresija;
• suve oči;
• glavobolja;
• ubrzan rad srca;
• vrtoglavica;
• povišen krvni pritisak.

Na kraju, treba napomenuti da neki hemioterapijski lekovi mogu negativno uticati na majčino mleko i ostaviti štetne posledice na bebu koja sisa.

PRAĆENJE

Nije neuobičajeno da oboleli od raka osete simptome vezane za primenu terapije i po završetku lečenja.

• Neretko se mogu javiti anksioznost, problemi sa spavanjem, depresija, a može biti potrebna i psihološka podrška
• Tokom i posle tretmana, ishrana može biti poremećena zbog gubitka apetita, mučnine i opšte malaksalosti
• Otežana koncentracija i problemi sa memorijom su česti neželjeni efekti sistemske hemioterapije

Praćenje pacijenta uz pomoć lekara

Nakon završetka lečenja, lekar će predložiti program praćenja pacijenta u cilju:

• otkrivanja i sprečavanja neželjenih efekata lečenja
• što ranijeg otkrivanja mogućeg recidiva bolesti i primene adekvatnog lečenja
• pružanja medicinskih informacija, psihološke podrške i upućivanje pacijenta na specijalizovanu podršku kako bi se obezbedio povratak normalnom svakodnevnom životu

Protokol praćenja pacijenta uključuje redovne posete lekaru i odgovarajuća ispitivanja. Protokol zavisi od stepena i stadijuma tumora bešike koji je lečen, i od vrste tretmana. Generalno, redovne posete mogu uključivati kombinaciju sledećih ispitivanja:

• Istoriju opšteg stanja pacijenta i simptoma vezanih za rak mokraćne bešike od poslednje posete lekaru
• cistoskopiju za otkrivanje recidiva i biopsiju novih promena
• snimanje gornjeg urinarnog sistema
• urinarnu citologiju: laboratorijsko ispitivanje urina na postojanje rasutih tumorskih ćelija i potencijalno tumor mokraćne bešike
• laboratorijska ispitivanja: analiza krvi i funkcije bubrega
• ponovljena radiološka ispitivanja u slučaju da su prvobitna ispitivanja pokazala patološki nalaz

Ne postoje opšte-prihvaćeni protokoli za praćenje pacijenata.

Kod nemišićno invazivnog raka bešike: regularna cistoskopija i urinarna citologija na svakih 3–6 meseci tokom prve dve godine, na osnovu rizika od recidiva, i svakih 6–12 meseci nakon toga. Nakon tretmana mišićno invazivnog raka mokraćne bešike radikalnom cistektomijom: urinarna citologija, testovi funkcije jetre i bubrega na svakih 3-6 meseci tokom dve godine, a zatim u zavisnosti od kliničke slike. Snimanje grudnog koša, gornjeg urinarnog trakta, abdomena i karlice potrebno je vršiti na 3–6 meseci tokom dve godine zbog rizika, a zatim u zavisnosti od kliničke slike.

Za pacijente sa mišićno invazivnim rakom bešike kod kojih je primenjena strategija očuvanja organa, potrebno je proceniti odgovor na lečenje nakon primene hemio-radio terapije. Nakon toga, preporučuje se isti režim praćenja kao za pacijente sa radikalnom cistektomijom. Obavezno, na svakih 3-6 meseci tokom dve godine potrebno je raditi cistoskopiju sa biopsijom i citologiju urina. Tokom praćenja pacijenta, treba obavljati monitoring i dugoročnih posledica lečenja kao i potencijalnu pojavu sekundarnih tumora.

Povratak normalnom načinu života

Povratak normalnom životu može biti težak uz činjenicu da se tumor može vratiti. Savetuje se eliminacija svih poznatih faktora rizika za rak mokraćne bešike. Posete lekaru tokom praćenja pacijenta pružaju pacijentu priliku da dobije medicinske informacije, psihološku podršku i upućivanje na specijalizovano pružanje podrške. Dodatni stručni psihološki saveti mogu biti korisni, a neki pacijenti podršku mogu pronaći u grupama pacijenata ili medijima specijalizovanim za pacijente. Dijetetičari mogu pružiti savete vezane za adekvatnu ishranu. Socijalni radnici mogu pomoći u pronalaženju sredstava za uspešnu rehabilitaciju.

RECIDIV – Ponovna pojava raka naziva se recidiv. Odluka o lečenju zavisiće od obima recidiva, i treba je pažljivo razmotriti za svakog pojedinačnog pacijenta. Kod pacijenata lečenih terapijom očuvanja organa, rezidualni tumor se može detektovati u 20% slučajeva tokom ponovne provere proširenosti bolesti. Kod 20-30% pacijenata koji su inicijalno odgovorili na terapiju razviće se novo ili recidivantno oboljenje u sačuvanoj bešici. Do 70% pacijenata nema tumor nakon prve cistoskopske kontrole. Četvrtina njih razvije nove tumore u nekom kasnijem trenutku, što zahteva dodatno lečenje (cistektomiju kada je to moguće).

Kod pacijenata sa metastatskim oboljenjem i progresijom bolesti nakon završetka prve linije terapije na bazi platine, preporučuje se druga linija hemioterapije sa Vinfluninom.

izvor: ESMO

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Rak mokraćne bešike appeared first on Svet Medicine.

Američka agencija za lekove (FDA) odobrila je imunoterapisjki lek Tecentriq (Atezolizumab) u terapiji sitnoćelijskog karcinoma pluća (SCLC). Ovo je drugi imunoterapijski lek odobren za primenu u terapiji pacijenata sa uznapredovalim SCLC, ali prvi koji je odobren kao deo inicijalnog tretmana (prva linija). Koristi se uz hemioterapiju za pacijenta sa SCLC, koji nisu primali druge lekove ili terapiju.

Sitnoćelijski karcinom pluća čini oko 10% do 15% od svih karcinoma pluća. Ovaj tip karcinoma je vrlo često u uznapredovaloj fazi kada se dijagnostikuje, a pacijenti sa ovom vrstom karcinoma nemaju mnogo terapijskih opcija. Šta više, u proteklih dvadesetak godina svega nekoliko novih lekova je odobreno u terapijske svrhe u lečenju SCLC.

Lek Tecentriq (Atezolizumab) spada u checkpoint inhibitore. Ostvaruje svoje dejstvo blokirajući PD-1, protein pojedinih karcinomskih ćelija koji onemogućava imunski sistem da ih napada. Lek je već odobren u terapiji ne-sitnoćeliljskog karcinoma pluća, karcinoma mokraćne bešike i trostruko-negativnog karcinoma pluća.

Lek je prošao ispitivanje kroz kliničku studiju na preko 400 pacijenata, a glavni fokus je bio na sveukupnom preživljavanju, kao i na praćenju vremena tokom kojeg pacijenti žive bez pogoršavanja osnovne bolesti.

Neki od najznačajnijih neželjenih efekata su mučnina, periferna neuropatija, nadutost.

Lek Tecentriq (Atezolizumab) je proizvod farmaceutske kuće F. Hoffmann-La Roche/Genentech.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Tecentriq (Atezolizumab) – novi lek u terapiji sitnoćelijskog karcinoma pluća appeared first on Svet Medicine.

• Uzanperovalost, odnosno raširenost bolesti , koja se izražava TNM ili klinički stadijima.
• Starost i opšte zdravstveno stanje pacijenta
• Raspoloživost terapijske opreme, kadra, medikamenata
• Socijalno-ekonomske prilike
  

1.Hirurgija

I danas je na prvom mestu za mnoge solidne tumore. Najbolje je odstranjenje cele količine tumora ako je moguće. Ponekad hirurgija nije na prvom mestu najpre dajemo hemioterapiju da bi smanjili sami tumorski proces pa tek onda ga operišemo!

VRSTE HIRURGIJE:

1. Radikalna hirurgija. Radikalno odstranimo tumor sa pripadajućim organom i limfnim čvorovima!
2. Palijativna hirurgija.To je vrsta hirurgije čiji je cilj da pacijentu smanji bolove te omogući koliko-toliko ugodan život do kraja. Prerseče se deo eferentnih vlakana u leđnoj moždini!
3. Poštedna hirurgija: Najbolji organ za prikaz poštedne hirurgije je dojka. Neodstranimo celu dojku nego samo izvadimo tumor iz nje!

   Vrste poštedne hirurgije:
   1.Tumoroektomija – vađenje samog tumora, to je moguće napraviti samo kada je tumor malen do nekoliko cm i onda je takva terapija opravdana!
   2.Segmentektomija, odstranjujemo jedan maleni deo dojke, jedan segment.
   3.Kvadrantektomija – dojka je podeljena na 4 segmenta (kvadranta) G.L. (gornji lateralni – spoljni), G.M (gronji medijalni- unutrašnji), D.L (donji lateralni), D.M (donji medijalni), te mi odstranjujemo samo jedan segment (kvadrant)!

4. Dijagnostički hirurški zahvati (biopsije, eksplorativni zahvati)
5. Hirurgija rekurentne bolesti – Odstranjenje lokalnih recidiva i recidiva u regionalnimlimfonodima.
6. Rekonstruktivna hirurgija

2.Radioterapija

Radioterapija je medicinska disciplina koja se bavi lečenjem malignih tumora jonizujućim zračenjem. Takođe može biti radikalna ili palijativna !

• Radikalna–pacijenta zračimo s namerom da ga izlečimo tako da živi bez bolesti najmanje 5 godina !
• Palijativna–nastojimo pacijentu umanjiti bolove i podići mu kvalitet života. Najčešće se zrače tumori pluća i želudca koji su metastazirali u kosti. Primer ovakve terapije je kada tumor metastazira u kosti te mi dajemo relativno veliku dozu zračenja direktno na kost sa svrhom sprečavanja frakture! Doze zračenja 50,60 a kod nekih vrsta tumora i do 70 Gy, u poređenju kod radikalnog ozračivanja doza dnevna je 2 Gy! Kod palijtivnog zračenja zračimo velikom dozom u par dana, cilj nam je što pre otpustiti pacijenta kući, jer nema izlečenja te treba provesti što više vremena sa svojom porodicom!

Postoje dve osnovne grupe tehnika zračenja: teleterapija i brahiterapija. U teleterapiji sprovodi se spoljašnje zračenje, a Brahiterapija je tehnika kod koje se izvori unose pomoću specijalnih aplikatora ili sondi u šuplje organe ili pomoću igala u solidne. Ova tehnika je izuzetno pogodna za lečenje karcinoma grlića materice, vagine, rektuma, jednjaka, prostate, dojke, tumora vrata itd.

Osetljivost tumora na zračenje – radiosenzitivnost
Osetljivost tumora na zračenje zavisi od nekoliko faktora: osetljivosti tkiva iz kojeg se tumor razvio, stepena diferentovanostii njegovih ćelija (slabije diferentovani, anaplastični su osetljiviji), veličine tumora, prokrvljenosti tj snabdevenosti kiseonikom (nekrotični, hipoksični tumori su slabije osetljivi). Prema tome, tumori se dele na

• Osetljive , i
• Ograničeno osetljive.

Ne postoje rezistentni tumori, a niti rezistentna normalna tkiva, svakose može uništiti ako se izloži dovoljno visokoj dozi zračenja. 

Konformalna terapija – ne šteti zdravom tkivu a deluje na bolesno.

Frakcionisanje doze – osnovni princip zračenja prema standardizovanom obrazcu.

Nus-pojave radioterapije: crvenilo, perutanje kože, muka, povraćanje proliv, pad Le, Er, Tr.

3.Hemioterapija

U lečenju onkoloških pacijenata hemioterapija se može primeniti na nekoliko načina:

• Indukcinona terapija je naziv za citoterapiju kao primarni tretman pacijenata sa uznapredovalim karcinomima, kod kojih ne postoji drugi alternativni način liječenja. Obično se primijenjuje kombinovana hemioterpija.
• Adjuvantna hemioterapija se zasniva na upotrebi sistemskog tretman nakon što je primarni tumor hirurški odstranjen ili uništen zračenjem.
• Neadjuvantna hemioterapija označava upotrebu hemioterpije kao inicijalnog tretmana kod pacijenata sa lokalizivanim karcinomom, za koga postoji i alternativni, ali ne potpuno efikasan način lečenja. Da se smanji tumor pa da se onda operiše.
• Sistemska – kod udaljenih metastaza.

U odnosu na poreklo, hemijski sastav i način delovanja citostici se mogu svrstati u nekoliko grupa:

1. Alkilirajući agensi: nitrogen mustard , cyclophosphamide (Endoxan), Cisplatin, ifosfamide, carboplatin
   
2. Antimetabolici: 5-FU, methotrexat, gemcitabin
3. Biljni alkaloidi: vinca alcaloidi (vinblastine, vincristine, vindesine), etoposide, taxol, taxotere
4. Antibiotici: bleomycin, daunorubicin, doxorubicin, mitxantron, epirubicin, idarubicin, mitomycin
5. Enzimi i drugi agensi: procarbazin, dakarbazin, mitoksantron.

Efikasnost hemoterapije je najveća kod tumora mikroskopske veličine. Na delovanje citostatika su posebno osetljive strukture koje sadrže veliki broj ćelija u deobi, kao što je koštana srž, bazalne ćelije kože i sluznica.

4.Fotodinamska terapija

– Terapija koja je bazirana na tome da tumor ima ubrzan metabolizam te da u sebe nakuplja više molekula nego
normalna stanica! PROTORFIRIN, kada ga tumor nakupi u sebe, onda se sa svetlom, posebne talasne dužine, obasja se deo tela gde je ranije utvrđeno da su postojale metastaze. Učinak je izrazito dobar na principu fotosintilacije – dovodimo do pucanja hromosoma i smrti ćelija!

5.Imuno terapija

Imunoterapija u onkologiji je primena agenasa koji podstiču antitumorski odbrambeni mehanizam organizma ili su sastavni deo prirodnog imunskog sistema i ispoljvaju antitumorsko dejstvo.

Promne imunskog statusa ogranizma sa ciljem postizanja antitumorskog efekta mogu biti aktivne i pasivne.

• Aktivna imunoterapija se zasniva na primeni supstanci koje podstiču imunski sistem organizma da zaustavi rast ili eliminiše tumor.
• Pasivna imunoterapija je primena određenih komponenti imunskog sistema, bilo specifičnih – antitela, bilo nespecifičnih, biološki aktivnih supstanci – citokina (IL-2, interferonom) ili ćelija-tumor adaptivna imunoterapija (TIl, LAK i drugih). Pasivna imunoterapija, koja se danas obično naziva adoptivna imunoterapija, je primena komponenti imunskog sistema koji su inače prisutni u organizmu u određenim uslovima. To su najčešće monoklonalna antitela, citokini i citotoksične ćelije.

6.Hormonska terapija

Receptori za estrogene, androgene i gestagene hormone nađeni su u brojnim tumorima kao što su; tumori dojke,
prostate (blokada androgena), endometrijuma, ovarijuma, bubrega, kolona, jetre, melanoma i sarkoma.

Međutim, hormonska terapija je efikasna samo kod onih tumora koji poseduju znatno prisustvo hormonskih receptora (overekspresiju).

Hormonski receptori, estrogenski (ER) i progesteronski (PgR).

Hormonalna terapija može biti:

1. Ablativna – kada se odstrani funkcija polne žlezde
2. Kompetitivna – kada mesto za estrogeni hormon na receptoru zauzme sintetski hormon sličnih osobina.
3. Kada se spreči produkcija hormona u perifernim tkivima (masna tkiva, mišići), inhibicijom enzima aromataze.
4. Aditivna: dodavanje hormona sa različitim efektima: na primer dodatak gestagena smanjuje oslabađanje LH i FSH putem kočenja hipofize.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Terapija u Onkologiji appeared first on Svet Medicine.

Bez obzira na pokušaje da se pomeri gornja starosna granica žena obolelih od karcinoma dojke, ova populacija ima dominantnu ulogu u rađanju. U 2005. godini u Americi je prijavljeno skoro 5.000 slučajeva raka dojke dijagnostikovanog za vreme trudnoće, čineći ga drugim najčešće kodijagnostikovanim karcinomom (3). Uticaj trudnoće na rizik od pojave karcinoma dojke zavisi od osobina majke, uključujući godine, porodičnu istoriju, laktaciju posle porođaja i trajanje pariteta.

Pokazano je da je do 15% karcinoma dojke dijagnostikovanih kod pacijentkinja mlađih od 35 godina, povezano sa trudnoćom. Postoje dva podtipa karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC): karcinom koji se javlja za vreme trudnoće i karcinom dojke koji se javlja u visoko rizičnom periodu posle trudnoće, uglavnom unutar jedne godine od porođaja, mada post porođajni period varira u literaturi od 6 meseci do 2 godine (4,5). Terapijske mogućnosti su mnogo komplikovanije kada se karcinom dojke dijagnostikuje za vreme trudnoće. Učestalost raka dojke za vreme trudnoće varira od 0,2 do 3,8% (6). Zbog pomeranja starosne granice žena za rađanje dece ka starijem dobu proporcija pacijentkinja koje imaju karcinom dojke u trudnoći teži da poraste (5). Epidemiološka i prospektivna istraživanja pružaju sveobuhvatniji pristup ovoj grupi mladih žena obolelih od karcinoma dojke, što omogućava napredak baziran na prevenciji, terapiji i preživljavanju.

Trudnoća i karcinom dojke

U poređenju sa nuliparama, trudnoća predisponira žene na prolazno povećanje rizika od karcinoma dojke pre nego što nakon mnogo godina posle porođaja ima trajni zaštitni efekat. Ovaj prolazni rizik je najveći kod starijih trudnica koje prvi put rađaju (7). Svaka dodatna godina starosti žene u prvoj trudnoći, rezultira u 3.5–5.3% povećanju relativnog rizika za karcinom dojke (8, 9). Što se tiče rizične starosne dobi za karcinom dojke, izgleda da je 35. godina ima kritičnu ulogu, pre ovog uzrasta trudnoća daje određen stepen zaštite, ali nakon ovog uzrasta trudnoća je asocirana sa povećanim rizikom za nastanak karcinoma dojke (8, 9). Žene čija se trudnoća završava prevremenim porođajem, imaju manje prolazno povećanje rizika i manju dugotrajnu zaštitu koja se kasnije javlja (10). Pretpostavnjeni mehanizam za prolazni porast rizika za nastanak karcinoma dojke posle trudnoće, uključuje veliku ekspoziciju tkiva dojke endogenom estradiolu za vreme trudnoće (11). Endogeni estradiol i njegovi metaboliti su genotoksični, mutageni i na taj način kancerogeni (12). Multipla folikulogeneza koja proizilazi iz upotrebe klomifen citrata ili gonadotropina, razumljivo rezultuje u brzom porastu produkata estradiola. Većina slučajeva karcinoma dojke kod kojih postoje BRCA1 (Breast cancer type 1) i BRCA2 (Breast cancer type 2) mutacije su dijagnostikovani kod mladih žena tako da je povezanost trudnoće i raka dojke verovatna.

Mehanizmi nastanka karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom

Postoji nekoliko mogućih i verovatno isprepletanih hipoteza koje objašnjavaju osnovne mehanizme dualnog efekta. Prolazno povećanje rizika za nastanak trudnoće kod žena u partalnom periodu, izgleda da je povezano sa dešavanjima za vreme trudnoće. Faktori koji doprinose povećanju incidence su: hormoni povezani sa trudnoćom kao što su estrogen, progesteron i hormon rasta koji promovišu predhodno inicirane ćelije, imunosupresivne efekte trudnoće i postpartalne involutivne procese (13). Istraživanja o ulozi hormona povezanih sa trudnoćom pokazala su da je povećano izlaganje estrogenu, progesteronu i insulinu sličnom faktoru rasta 1 (IGF-1), koji raste u trudnoći kao odgovor na faktor rasta, asocirano sa promocijom ćelijske proliferacije kod karcinoma dojke (13). Dakle, moguće je da je prolazno povećanje rizika za karcinom dojke, posmatrano kod pacijenkinja sa nedavnom trudnoćom, nastaje usled značajnog porasta u koncentraciji ovih hormona za vreme trudnoće, što rezultuje u velikom nivou ekspozicije i posledičnom pokretanju i/ili promociji tumora. Alternativno, postoje izveštaji drugih istraživača o događaju koji može da doprinese rastu i razvoju ćelija karcinoma dojke. Ovaj događaj je postpartalna/postlaktaciona involucija. Involucija imitira procese zarastanja rana i imunosupresije, koji su poznati kao prokancerogeni. Oni su dokazali da tkivna mikrosredina involucije i sa njom povezan influks imunih ćelija, aktiviraju fibroblaste, taloženje ekstracelularnog matriksa, podižu nivo metaloproteinaza u matriksu i mogu biti odgovorni za povećanje incidence i/ili lošu prognozu karcinoma dojke kod nedavno trudnih pacijentkinja (13, 14).

Postoji nekoliko hipoteza koje su pokušale da objasne biološke procese odgovorne za to što žene koje ostaju trudne mlade imaju značajno više koristi od kasnijeg zaštitnog efekta trudnoće (cross-over effect) od žena koje prvi put zatrudne u kasnijim godinama. Kao prvo, puna terminska trudnoća indukuje terminalnu diferencijaciju mlečne žlezde, za koju se smatra da doprinose da žlezde budu manje podložne tumorogenezi (15, 16). Mlade majke imaju korist zbog kraćeg vremena ekspozicije između puberteta i pune terminske trudnoće, takozvani “hormonski zaštitni prozor” (HPW). (16, 17). Za vreme ovog perioda hormoni trudnoće će blokirati bilo kakvo buduće oštećenje uzrokovano karcinogenima ili endokrinim disruptorima kroz indukciju diferencijacije mlečne žlende. S druge strane, stalan rizik za žene koje kasnije ostaju trudne nastaje zbog povećanog izlaganja tkiva dojke potencijalnim mutagenima pre terminalne diferencijacije mlečne žlezde koja se dešava za vreme trudnoće. Ova tvrdnja je podržana od strane dokaza da bilo koji interval razlike veći od 16 godina između menarhe i prvog porođaja, rezultuje u povećanom riziku za karcinom dojke (17). Tako, kod starijih majki čija je to prva trudnoća, teoretski postoje veće šanse da se razviju premaligne lezije pre nego što dođe do završetka trudnoće, koje nastaju ili zbog trudnoće ili zbog događaja koji je u vezi sa trudnoćom, kao što je post-partalna involucija žlezdi. Drugo, veći paritet smanjuje ukupnu dužinu menstrualnog ciklusa što može uticati na dugotrajni rizik za razvoj karcinoma pomoću smanjenja ekspozicije hormonima povezanim sa lutealnom (progesteron i u manjoj meri estrogen) i folikularnom fazom menstrualnog ciklusa (18). Konačno, nedavni dokazi kod glodara ukazuju na smanjenje stem ćelija sa ranim paritetom (19). Ako se prihvati hipoteza o tumorskim stem ćelijama mlečne žlezde, koja predlaže da stem ćelije u mlečnoj žlezdi budu meta transformacije, onda bi se očekivalo da globalno smanjenje broja stem ćelija mlečne žlezde redukuje rizik kod žena (20, 21).

Iz dosadašnjih istraživanja može se zaključiti, da bi imala zaštitni efekat na dojku trudnoća treba da započne u specifičnom vremenu za diferencijaciju mlečne žlezde, koji predstavlja “hormonski zaštitni prozor” (HPW), jer progenitorne stem ćelije moraju biti programirane za diferencijaciju pre nego što ih kancerogeni inzult aktivira čime postaju kancerogene stem ćelije. Ukoliko kancerogeni inzult pogodi progenitorne stem ćelije dojke pre prve trudnoće, onda trudnoća, umesto da bude protektivna, može stimulisati progresiju transformisanih ćelija.

Dalja istraživanja bi trebalo da opišu mehanizme dual efekta i cross over efekta trudnoće na karcinom dojke. Trebalo bi definisati hemoterapeutike u cilju ukidanja prolaznih rizika i unapređenja zaštitnih efekata trudnoće.

Na slici broj 1 prikazana su tkiva dojke kod žena, od tkiva dojke kod nulipara, kroz trudnoću, laktaciju, involuciju do potpune regresije (deset godina posle porođaja).

Slika 1

Kao što se vidi na slici, dramatične morfološke promene nastaju u mlečnoj žlezdi u reproduktivnom periodu. Povećana proliferacija i diferencijacija u toku trudnoće kao i laktacija transformišu elementarno grananje žlezdanih struktura kod nulipara u organ koji sekretuje mleko (A-C). Tokom involucije, ovo obilje diferencijacije i proliferacije se transformiše u sredinu dezmoplastične regresije, kao remodelovanje žlezda ka osnovnoj strukturi (D). Verovatno da ovaj involucioni proces koristi predvidljive kaskade zarastanja rana/inflamacije, kao što je opisano na modelu glodara. U ljudskom tkivu, pronađena je uobičajna prezentacija laktacionih lobulusa pored involutivnih lobulusa. Prisustvo oba lobulusa, laktacionog i aktivno involutivnog lobusa u istom tkivu dozvoljava istraživanje promena mikro sredine koje su specifične za involuciju, i pruža uvid u potencijalne tumor promovišuće atribute ovog perioda. Ako je malignitet zasnovan na inflamatornom miljeu, onda tumor može biti promovisan, rezultujući u porastu metastaza u poređenju sa tumorom koji nije bio izložen involucionoj mikrosredini.

Laktacija i rizik od karcinoma dojke

Laktaciji se prepisuje širok spektar smanjenja relativnog rizika za karcinom dojke u rasponu od 4.3–64% (22). Nekoliko hipoteza bi moglo objasniti zaštitni efekat laktacije od prolaznog i ukupnog rizika za nastajanje raka dojke. Prvo, slično kao kod trudnoće, dojenje promoviše terminalnu diferencijaciju ćelija mlečne žlezde, čineći ih potencijalno manje osetljivim na kancerogene stimuluse (23, 24). Drugo, kod žena sa BRCA1 mutacijama, dugo dojenje ima veliku korist. Poznati zaštitni efekat od nastajanja karcinoma dojke, kod žena nosioca BRCA1 nastaje profilaktičkom ooforektomijom, koja rezultuje u 56–60% smanjenju rizika za razvoj karcinoma. Treće, kod nedavno razvijenog modela miša sa prevremenim laktogenim fenotipom, postoji otpornost na formiranje tumora mlečne žlezde indukovanog implantacijom tumorskih ćelija u mlečnu žlezdu. Laktacija može da obezbedi smanjenje prolaznog rizika i smanjenje šanse za razvoj premenopauzalnog karcinoma kod žena. Jedna studija je proučavala uticaj laktacije na prolazni povećani rizik za razvoj karcinoma dojke, i u petogogodišenjm intervalu nakon porođaja pokazala smanjenje povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom (25). Zaštitni efekat laktacije je najveći u prolaznom post porođajnom periodu povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke, a posle deset godina nakon porođaja zaštitni efekat se gubi (26).

Dijagnoza i procena

Prosečno kašnjenje u dijagnostici 5-7 meseci rezultat je fizioloških promena u dojci izazvanih trudnoćom (27, 28). Naime hormonske promene tokom trudnoće povećavaju protok krvi i dovode do promene tkiva dojke, te mogu dovesti do osećaja oticanja, bola i neobične osetljivosti na dodir. Takođe za vreme trudnoće i laktacije, prisutna duktalna i glandularna hiperplazija čini da grudi budu gušće sa opipljivim malim čvorovima. Kod karcinoma dojke sa udvostručenjem tumorske mase za 130 dana, šestomesečno odlaganje povećava rizik od aksilarnih metastaza za 5.1% (29). Za razliku od populacije istih godina bez trudnoće, karcinom dojke kod trudnica je otkriven u većem stepenu. Otkriven je 2.5 puta povećan rizik za razvoj bolesti (27). Oko dve trećine trudnoća povezanih sa karcinomom dojke, dijagnostikovano je u postpartalnom periodu i to uglavnom prvih šest meseci od porođaja (30). Uobičajna prezentacija je bezbolna masa u dojci, koja je prisutna u 80–95% slučajeva karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom. Kod žena koje doje odojčad može da odbije kancerogene dojke (znak odbacivanja mleka) (31). 

Ultrasonografija, jednostavna i osetljiva metoda za procenu kancerogene mase dojke u trudnoći i njene lokacije treba da zameni korišćenje mamografije u takvim slučajevima. Povećana gustina grudi u trudnoći i laktaciji obezbeđuje lakšu interpretaciju i senzitivnost (32). Ekspozicija fetusa radijaciji u standardne dve orjentacije mamografije je 0.004 Gy, što je daleko manje od praga zračenja (0.05 Gy) za teratogenost u najosetljivijoj fazi (fazi organogeneze) fetalnog razvoja (33).

Kako bi se izbegla lažno pozitivna dijagnoza, zbog hiperproliferacije tkiva dojke koja se javlja za vreme trudnoće, biopsiji trba da se da prednost i patolog treba da ima iskustva sa takvim uzorcima. U opipljivoj masi, biopsija može biti najpovoljniji početni postupak. Proceduralne komplikacije u dojci trudnih žena posebno se odnose na fistule, hematom i infekciju. Ove komplikacije se umanjuju upotrebom leda, poveza za grudi, prethodnom upotrebom bromokriptina jednu nedelju, preproceduralnim pražnjenjem grudi, adekvatnom hemostazom i upotrebom antibiotske profilakse (34). 

Rendgen grudnog koša i nisko dozno skeniranje kostiju koji izlažu fetus dozi zračenja od 0.00008 Gy odnosno 0.0008 Gy, smatraju se bezbednim u trudnoći (35). Nisko dozno skeniranje kostiju je od suštinskog značaja za procenu i trbalo bi da se radi kod dobro hidriranih pacijentkinja sa postavnjenim kateterom da bi se izbeglo zadržavanje radioaktivnosti. Ipak, ispitivanja koja uključuju upotrebu jonizujućeg zračenja treba da se koriste kod trudnih pacijentkinja samo kada pozitivni nalazi menjaju pristup lečenju i izvode se sa odgovarajućom zaštitom stomaka bez obzira na dozu zračenja. Trenutno se u Velikoj Britaniji preporučuje izbegavanje magnetne rezonance u prvom trimestru.

Kliničko-patološke karakteristike

Sa kliničko-patološke tačke gledišta, trudnoća povezana sa karcinomom dojke razlikuje se od kontrolne grupe bez trudnoće, samo u nekoliko aspekata:

1. Javlja se relativno veći tumor, veća učestalost angažovanja limfnih čvorova i limfovaskularne invazije i prezentacije (36).
2. Velika je učestalost (54%–80%) estrogen receptor negativnih tumora i prekomerne ekspresije HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) (36, 37).
3. Histološki su uglavnom slabo diferentovani (37).

Kod karcinoma dojke u trudnoći invazivni duktalni karcinom je najčešći tip (75–90%), zatim invazivni lobularni tip. Inflamatorni tipovi su relativno retki (1.5–4%) (33). Većina karcinoma dojke kod trudnica su visokog stepena a limfovaskularne invazije uobičajne (38, 39). Ove histopatološke osobine su slične osobinama karcinoma dojke kod žena koje nisu trudne a slične su starosti (39).

Nisu pronađene razlike u učestalosti inflamacije unutar tumora između PABC i kontrolne grupe (36, 40).

Lečenje

Lečenje raka dojke tokom trudnoće traži multidisciplinarni pristup koji uključuje akušera, hirurga, onkologa i radioterapeuta za pronalaženje optimalnog pristupa lečenju unutar ograničenjea koja nameće određeni trimestar trudnoće. Iako standardni protokoli nisu dostupni, hirurgija je obično prva linija lečenja sa mastektomijom i uklanjanjem aksilarnih limfnih žlezdi, i sa odloženom rekonstrukcijom dojki.

Hiruško lečenje

Operacija, definitivan tretman za rak dojke povezan sa trudnoćom, izgleda bezbedno (41). Hirurgija tokom trudnoće je praćena povećanim rizikom za spontani pobačaj (Relativni rizik [RR], 1.58–2), malom i veoma malom porođajnom težinom (RR, 2.0–2.2) i smrtnošću ploda (RR, 2.1) (42). Relativni doprinos anestezije, osnovnoj bolesti zbog koje je operacija rađena nije poznat. 

Radioterapijska komponenta konzervativne terapije je ona koja ometa upotrebu samo konzervativne hiruške terapije dojke, posebno u prvom trimestru trudnoće. Zato modifikovana radikalna mastektomija ostaje standard u menadžmentu karcinoma dojke. Međutim konzervativna hirurgija dojke može se razmotriti u trećem trimestru trudnoće kada se radioterapija primenjuje posle porođaja. Konzervativna hirurgija dojke može se takođe razmotriti krajem drugog trimestra trudnoće kod pacijentkinja kod kojih se očekuje da primaju hemoterapiju, što je praktično slučaj kod većine mladih pacijentkinja sa lošim prognostičkim faktorima, do radioterapije posle porođaja (43). 

Spektar operacija dojke koje su označene kao bezbedne kod ovih žena u ograničeno dostupnoj literaturi obuhvata konzervativnu hirurgiju dojke, mastektomiju i aksilarnu disekciju (35). Kod pacijentkinja sa palpabilnim limfnim nodusima radi se potpuna aksilarna disekcija. Uklanjanje limfnih nodusa se preferira u naprednom stadijumu prezentacije. Kod ranih stadijuma karcinoma dojke, preporučuje se santinel biopsija limfnih čvorova kao inicijalan metod dobijanja uzorka aksilarnog nodusa kod trudnih ili žena koje nisu trudne, smanjujući rizik od komplikacija (na primer limfedema i neuropatije). Gentilini i saradnici u njihovoj studiji procenjuju izlaganje fetusa radijaciji manjoj od 0.05 Gy u standardnom postupku santinel biopsije limfnog nodusa (SLNB) koristeći jednu peritumorsku injekciju 99mTc-om označenih humanih koloidnih čestica u količini od 0.2 ml sa prosečnom aktivnošću od 12.1 MBq, 16–18 pre hiruške intervencije. Takođe je u toj studiji zaključeno da se SLNB kod raka dojke može obaviti kod trudnih pacijentkinja uz uvažavanje određenih praktičnih aspekata, naime izbegavanjem kontakta sa ostalim pacijentima sa nuklearne medicine (na primer zakazivanje pregleda trudnih pacijenata kao prvih na dnevnom rasporedu i smeštaj pacijentkinja u jednokrevetne sobe), kao i smanjenje intervala između limfocintigrafije i hirurgije, sa mogućim posledičnim smanjenjem administrativnih aktivnosti (44). Upotreba izosulfan plave nije odobrena od Američke uprave za hranu i lekove (FDA) zbog rizika od pojave anafilakse.

Radioterapija

Kvantitativno izlaganje fetusa zračenju u okviru standardnih terapeutskih protokola kreće se od 0.039 Gy, u prvom trimestru do 2 Gy, u trećem trimestru (34). Iako postoji nekoliko tvrdnji protiv apsolutne kontraindikacije zračne terapije u trudnoći, koje se zalažu se za njenu upotrebu uz abdominalni štit adekvatne debljine olova (45), da bi se izbegli sudski sporovi u slučaju javljanja malformacija ploda ili maligniteta u detinjstvu (povećava rizik nastanka maligniteta na 6.57 slučajeva na 10.000 dece godišnje), terapeutska iradijacija se ne preporučuje i obično kasni posle operacije. Značajno olaganje zračne terapije, za više od 8 nedelja, problem je kod žena koje ne primaju sistemsku terapiju.

Hemioterapija

Indikacije za sistemsku hemoterapiju kod PABC su iste kao kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje nisu trudne. Svi antikancerski lekovi koji se koriste kod karcinoma dojke su pokazali teratogenost (trudnoća kategorije D). Kao i kod svih teratogenih agenasa, osim prvog trimestra, tokom kog je fetus najosetljiviji na teratogene efekte, drugi i treći trimestar su relativno bezbedni (46). U literaturi se pominje teratogeni rizik do 25% u prvom trimestru nasuprot 1.3% u kasnijoj trudnoći. Zbog ovoga se hemoterapija preporučuje od drugog trimestra trudnoće, mada je treba prekinuti nakon 35. nedelje trudnoće ili najkasnije 3 nedlje pre planiranog porođaja da bi se ozbegle hematološke komplikacije u vreme porođaja. Drugi neželjeni efekti hemoterapije su: prevremeni porođaj, mala porođajna težina, prolazna tahipnea novorođenčeta, bolest hijalinih membrana i prolazna leukopenija (47). Antimetabolički i alkilirajući agensi ukoliko se koriste u prvom trimestru, verovatno će izazvati pobačaje i malformacije (48). Obim transplacentarnog prenosa anti-neoplastičnih agenasa koji se upotrebljavaju kod karcinoma dojke veći je za metotreksat i 5-fluorouracil i manji za doksorubicin i taksane (47).

Neoadjuvantna (pre-operativna) hemoterapija je jedna od opcija kod PABC, potrebna da bi se postigla operabilnost kod pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću, i verovatno da bi se izbegla upotrba hemoterapije blizu porođaja (49). 

Najveće iskustvo primene hemoterapije u trudnoći je sa antraciklinima i alkilirajući agensima. U prospektivnoj kohortnoj studiji Berry i saradnika (50) sa 57 žena koje su primale 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid u drugom i trećem trimestru trudnoće, nije zabeleženo povećanje kongenitalnih abnormalnosti ili perinatalne smrti, iako je kod 10% novorođenčadi bila potrebna mehanička ventilacija. Slično tome, u skorašnjoj studiji Van Calsterena i saradnika, sprovedenoj na 122 trudnih pacijentkinja tretiranih hemoterapijom, od kojih je 45% bilo sa karcinomom dojke, navodi se da nema povećanja incidence kongenitalnih malformacija (51). Međutim, u ovoj studiji, hemoterapija je rezultovala u povećanju prevremenih porođaja i u smanjenju porođajne težine. Za razliku od ovih rezultata dobijenih kratkoročnim praćenjem, nedostaju rezultati dugoročnog praćenja dece izložene hemoterapiji za vreme intrauterinog razvoja.

Taksani
Osim lipofilne prirode i niske molekularne težine taksana, njihovo veliko vezivanje za proteine plazme i ekspresija prolaznog mehanizma (p-glikoprotein) kroz ljudsku posteljicu kao dodatak njihovoj velikoj aktivnosti protiv raka dojke je verovatno racionalizovao njihovu upotrebu u trudnoći. Literatura vezana za bezbednost upotrebe anti-mikrotubulskih agenasa paklitaksela, docetaksela i vinorelbina u trudnoći je ograničena na samo nekoliko slučajeva (49).

Kongenitalne malformacije novorođenčeta nisu prijavljene ni u jednom od slučajeva. Međutim, hematološka toksičnost novorđenčeta i majke je registrovana u onim slučajevima u kojima je hemoterapija nastavljena do rođenja (50). 

Sve ovo može navesti na zaključak u vezi sa njihovom upotrebom u trudnoći, da je ona relativno mala. Ukoliko su indikovani, mogu se upotrebljavati posle trudnoće. Literatura koja je danas dostupna prognozira bezbednost njihove upotrebe u drugom i trećem trimestru trudnoće, ali temelj za bezbednost će biti postavljen nakon dobro dizajnirane studije sa adekvatnom veličinom uzorka. I kao i upotreba svih ostalih hemoterapeutika, upotreba taksana treba da bude prekinuta tri nedelje pre porođaja da bi se izbegle hematološka toksičnost majke i novorođenčeta (51).

Anti HER2 monoklonalna antitela
U skladu sa zaključkom da HER2 ima ulogu u normalnom razvoju ploda upotreba HER2 antitela, trastuzumaba ili lapatiniba remeti normalan razvoj bubrega ploda što rezultuje oligo ili anhidramnionom. Ovaj poremećaj je registrovan u skoro 50% slučajeva, te njihovu upotrebu treba izbegavati u trudnoći (52). Ukoliko postoje indikacije za njihovu upotrebu, treba je odložiti za post-partalni period.

Hormonska terapija

Kraniofacijalni defekti, okulo-aurikulo-vertebralna displazija (Goldenharov sindrom) i dvosmislene genitalije javljaju se kod upotrebe tamoksifena u trudnoći (53). Dakle, njegova upotreba se odlaže za posle porođaja. Ni ooforektomija ni prekid trudnoće nisu poboljšali stopu preživljavanja kod trudnica sa karcinomom dojke (54).

Dojenje se ne preporučuje dok pacijentlinja prima hemoterapiju ili radioterapiju za karcinom dojke. Značajne količine anti-neoplastičnih agenasa, posebno ciklofosfamid i metotreksat mogu da se prenesu na bebu kroz majčino mleko. Zato se preporučuje odlaganje trudnoće za najmanje dve godine posle tretmana (55). Nema podataka o koncentraciji koju dostiže tamoksifen ili njegovi metaboliti u majčinom mleku. Međutim, s obzirom na ozbiljne potencijalne opasnosti njegove upotrebe, treba ga izbegavati u laktaciji.

Prognoza

Kada je prilagođena za fazu i starost, trudnoća kao izolovana varijabla ne utiče značajno na prognozu karcinoma dojke, što je u potpunoj suprotnosti sa ranijim izveštajima u ovom pogledu (56). Nasuprot tome, kohortne studije širom sveta dosledno dokumentuju povećanje metastaza i smrti usled karcinoma koji se razvija postepeno i javlja nakon porođaja ali u okviru blizine porođaju. U ove kohorte bili su uključeni pacijenti sa varijabilnim periodom posle trudnoće od 6 meseci do 5 godina (57). Ova pogoršana prognoza ostaje nezavisna kada su godine, tumorski stadijum, biološke osobine tumora, indeks telesne mase (BMI), obrazovanje, socio-ekonomski status i rasa uključeni. U registru zasnovanom na kohortnoj studiji za uzrok specifičnog umiranja žena sa dijagnostikovanim karcinomom dojke za vreme trudnoće i laktacije, Stensheim i saradnici izveštavaju da nema razlike između žena koje nisu trudne, trudnica i onih koje doje u specifičnom uzroku smrti sa izuzetkom raka dojke i ovarijuma dijagnostikovanim za vreme laktacije, sa opasnošću rizika 1.95 odnosno 2.23 (57). Lyons i saradnici predlažu postpartalnu involuciju dojke, proces koji biohemijski podseća na zarastanje rana uključujući b1 integrine, tkivni faktor rasta b, makrofage, matriks metaloproteinaze i ostale kao promotere tumorskog rasta kod post partalnih pacijentkinja (7).

Studije pokazuju povezanost rastućeg metastatskog potencijala sa slučajevima post-partalnog karcinoma dojke. Pretpostavlja se da je ta lošija prognoza karcinoma dojke koji se javlja u post-partalnom periodu, povezana sa događajima u vezi sa trudnoćom, ali ne i sa samom trudnoćom. Najverovatnije se radi o involuciji mlečne žlezde. Involucija je razvojno-regulisani proces regresije potpuno diferentovanih dojki koje luče mleko u stanje kao pre trudnoće. Postoje brojni dokazi da involuticija mlečne žlezde koristi neke od mehanizama koji se aktiviraju tokom zarastanja rana ili zapaljenja (83,84). Sličnosti se sastoje u prilivu makrofaga, povišenom nivou imunomodulatora TGF beta 1 i 3, i matriksne metaloproteinaze (MMP)-2, -3, i -9, taloženju fibrilarnog kolagena i prisustvu bioaktivnih proteolitičkih fragmenata proteina ekstracelularnog matriksa, fibronektina i laminina. Ovi stromalni atributi zarastanja rana/inflamacije su uzročno povezani sa tumorskom progesijom i mogu rezultovati diseminacijom tumorskih ćelija i metastazama (23,85,86). S obzirom na to da je sredina zarastanja rana pogodna za tumorsku promociju, može se predvideti da će involucija biti potpora za razvoj karcinoma. Pored toga, povećanje inflamatornih ćelija je obeležje ljudskog karcinoma (91, 90) i pretklinički modeli raka dojke pokazuju da su makrofagi potrebni za migraciju tumorskih ćelija i metastaze (92).

Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u trudnoći

Uputstva bazirana na prihvaćenim protokolima lečenja karcinoma dojke za vreme trudnoće imaju povoljan dugoročni ishod i za tretiranu majku i za njeno potomstvo (58). Ovi protokoli podržavaju tekuće napore da se očuva trudnoća pri terapiji karcinoma dojke, kada su stadijum bolesti i odluka pacijentkinje da nastavi trudnoću kompatibilni. Trudnoća, kao izolovana varijabla nema lošiji ishod kod žena u odnosu na slučajeve karcinoma dojke koji nisu u povezani sa trudnoćom (59, 60). 

Prospektivna studija 40 slučajeva karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC), gde je PABC definisan kao karcinom dojke koji nastaje za vreme trudnoće ili 1 godinu nakon porođaja, beleži ukupnu stopu preživžavanja od 72% nasuprot kontroli mečovanoj prema godinama starosti (61). Ova studija pruža odličan pregled slučajeva PABC, i to onih dijagnostikovanih za vreme trudnoće nasuprot post-partalno dijagnostikovanim u poređenju sa kontrolom. Ona zajedno sa drugim retrospektivnim studijama, pokazuje da post-partalni slučajevi karcinoma dojke doprinose pogoršanju ishoda čitave grupe PABC (61, 62). 

Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u visokorizičnom periodu posle trudnoće

Velika Norveška studija pokazuje ishod kod 516 trudnica i 531 pacijentkinja kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja u vreme postavljanja dijagnoze. Najveći procenat smrtnosti od karcinoma u ovoj studiji bio je među pacijentkinjama kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja 67%, nasuprot 44% kod trudnih pacijentkinja i 31% u kontroli (62). 

Efekat pogoršane prognoze u post-partalnom periodu pokazuje vremensku zavisnost i smanjuje se kako se povećava razmak između porođaja i dijagnoze karcinoma dojke. U dve velike studije, vremenski period do dijagnoze <2 nakon porođaja značajno povećava smrtnost usled raka dojke kada se uporedi sa karcinomom dojke koji je dijagnostikovan ≥5 nakon porođaja ili kada se uporedi sa karcinomom nulipara (63). U jednoj od ovih studija, dijagnoza unutar 12 meseci od porođaja ima najgoru stopu preživljavanja od 38%, dok slučajevi dijagnostikovani 13-48 meseci nakon porođaja i nakon više od 48 meseci imaju stopu preživljavanja 51% odnosno 60% u poređenju sa nuliparama mečovanih prema godinama starosti, kod kojih je ova stopa 65%. U studiji sprovedenoj 2008. godine među 4.560 britanskih žena sa karcinomom dojke čija je poslednja trudnoća bila pre više od 30 godina, pokazano je da one imaju za 35% smanjen rizik umiranja u poređenju sa ženama kod kojih je postavljenaa dijagnoze u okviru do 15 godina od porođaja (64). Ovo nam govori da bi period smrću komplikovanog PABC trebalo proširiti na čak 15 godina posle trudnoće.

Podaci o PABC pokzuju različitu smrtnost od karcinoma dojke zavisno od vremena postavljanja dijagnoze u odnosu na trudnoću. Isto tako podaci pokazuju da PABC nije redak događaj, koji može, u stvari biti u porastu zbog kulturoloških razlika u pogledu izbora rađanja. Kanadska studija iz 2008. godine predviđa da će dodatno 1 od 13 žena kod kojih je prošlo manje od 2 godine između porođaja i dijagnoze, umreti od svoje bolesti u poređenju sa ženama kod kojih je prošlo 5 ili više godina između porođaja i dijagnoze (65). Ako ovo primenimo na Američke stoppe nataliteta iz 2006. godine, kada je 4.3 miliona žena rodilo živu decu, kod 23.000 ovih žena bi bio dijagnostikovan invazivni karcinom dojke i 2.000 bi umrlo od ove bolesti unutar 2 godine od porođaja.

REZIME

U post-partalnom periodu žene imaju prolazni period povećanog rizika za karcinom dojke odmah nakon porođaja. Ovaj prolazni rizik je dalje povećan starijim životnim dobom pri prvom porođaju, pozitivnpm porodičnom anamnezom i kod žena sa mutacijama na karcinom osetljivim genima. Kada se tumori mečuju prema poznatim kliničkim osobinma, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC za vreme trudnoće imaju ishod sličan ishodu kod žena bez PABC, indikujući da kod njih trudnoća sama po sebi nije nezavisan rizik faktor za karcinom dojke. Nasuprot tome, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC u post-partalnom periodu imaju lošiju prognozu koja je nezavisna od poznatih rizik faktora za karcinom dojke. Veruje se da je glavna razlika između ove dve grupe u ekspoziciji tumorskih ćelija involucijionoj mikrosredini.

Spekulacije da će se u budućnosti povećati broj slučajeva istovremenog raka dojke i trudnoće izgledaju racionalno. Proaktivan pristup za indentifikaciju takvih slučajeva treba da bude odobren posebno kod nosioca mutacija BRCA gena i onih koje kasno ostaju prvi put u drugom stanju da bi se smanjilo kašnjenje u dijagnostici koje se inače dešava zbog fizioloških promena u dojci za vreme trudnoće. Kratkotrajna bezbednost različitih dijagnostičkih modaliteta koji se koriste kod karcinoma dojke čini se zadovoljavajućom, uključujući dva standardna snimka mamogramom sa abdominalnom zaštitom, ali njihova dugotrajna bezbednost tek treba da bude dokazana. Upotreba hirurgije i hemoterapije (naročito nakon prvog trimestra trudnoće) je prilično bezbedna i trenutno modifikovana radikalna mastektomija sa uklanjanjem aksilarnih limfnih čvorova praćena primenom adjuvantne hemoterapije predstavlja terapiju izbora. Radioterapija se ne preporučuje pre završetka trudnoće.

Reference:

• 1. Cancer Mondial In.
• 2. Tarone RE. Breast cancer trends among young women in the United States. Epidemiology. 2006; 17(5):588–90. 
• 3. Pereg D, Koren G, Lishner M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treat Rev. 2008; 34(4):302–12.
• 4. Bodner-Adler B, Bodner K, Zeisler H. Breast cancer diagnosed during pregnancy. Anticancer Res 2007; 27:1705–7.
• 5. Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. Arch Surg 2003; 138:91–8.
• 6. Wallack MK, Wolf JA Jr, Bedwinek J, Denes AE, Glasgow G, Kumar B, Meyer JS, et al. Gestational carcinoma of female breast. Curr Probl Cancer 1983; 7:1–58.
• 7. Lyons TR, Schedin PJ, Borges VF. Pregnancy and breast cancer: when they collide. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14:87–98
• 8. Trichopoulos D, Hsieh CC, Macmahon B, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, et al. Age at any birth and breast cancer risk. Int J Cancer 1983; 31:701–4.
• 9. Robertson C, Primic-Zakelj M, Boyle P, Hsieh CC. Effect of parity and age at delivery on breast cancer risk in Slovenian women aged 25–54 years. Int J Cancer 1997; 73:1–9.
• 10. Hsieh CC, Wuu J, Lambe M, Trichopoulus D, Adami HO, Ekborn A. Delivery of premature newborns and maternal breast cancer risk. Lancet 1999; 353:1239.
• 11. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Breast cancer. Lancet 2005; 365:1727–41.
• 12. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogensis in breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:270–82.
• 13. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91. 
• 14. Schedin P, O’Brien J, Rudolph M, Stein T, Borges V. Microenvironment of the involuting mammary gland mediates mammary cancer progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2007; 12(1):71–82. 
• 15. Ferguson DJ, Anderson TJ. A morphological study of the changes which occur during pregnancy in the human breast. VirchowsArch A Pathol Anat Histopathol. 1983; 401(2):163–73.
• 16. Russo J, Calaf G, Roi L, Russo IH. Influence of age and gland topography on cell kinetics of normal human breast tissue. J Natl Cancer Inst. 1987; 78(3):413–8.
• 17. Li CI, Malone KE, Daling JR, Potter JD, Bernstein L, Marchbanks PA, et al. Timing of menarche and first full-term birth in relation to breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2008; 167(2):230–9.
• 18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3):321–33. 
• 19. Siwko SK, Dong J, Lewis MT, Liu H, Hilsenbeck SG, Li Y. Evidence that an early pregnancy causes a persistent decrease in the number of functional mammary epithelial stem cells—implications for pregnancy-induced protection against breast cancer. Stem Cells. 2008; 26(12):3205
• 20. Chepko G, Smith GH. Mammary epithelial stem cells: our current understanding. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1999; 4(1):35–52. 
• 21. Polyak K, Hahn WC. Roots and stems: stem cells in cancer. Nat Med. 2006; 12(3):296–300. 
• 22. Yang L, Jacobsen KH. A systematic review of the association between breastfeeding and breast cancer. J Womens Health (Larchmt). 2008; 17(10):1635–45.
• 23. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Breastfeeding experience and breast cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7(5):365–9.
• 24. Shema L, Ore L, Ben-Shachar M, Haj M, Linn S. The association between breastfeeding and breast cancer occurrence among Israeli Jewish women: a case control study. J Cancer Res Clin Oncol. 2007; 133(8):539–46. 
• 25. Chie WC, Hsieh C, Newcomb PA, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER, et al. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2000; 151(7):715–22.
• 26. Peterson NB, Huang Y, Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Trentham-Dietz A, Anic G, et al. Childbearing recency and modifiers of premenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(11):3284–7.
• 27. Guinee VF, Olsson H, Moller T, Hess KR, Taylor SH, Fahey T, et al. Effect of pregnancy on prognosis for young women with breast cancer. Lancet 1994; 343(8913):1587–9.
• 28. Rugo HS. Management of breast cancer diagnosed during pregnancy. Curr Treat Options Oncol 2003; 4:165–73.
• 29. Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu Raymond, Shaeffer James, El-Mahdi Anas. Brest cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 1996; 87:414–8.
• 30. Ives AD, Saunders CM, Semmens JB. The Western Australian gestational breast cancer project: a population based study of the incidence, management and outcomes. Breast 2005; 14:272–84.
• 31. Gallenberg M, Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16:369–76.
• 32. Ahn BY, Kim HH, Moon WK, Pisano ED, Kim HS, Cha ES et al. Pregnancy and lactation associated breast cancer: mammographic and sonographic findings. J Ultrasound Med 2003; 22:491–7.
• 33. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633–45.
• 34. Petrek J. Breast cancer during pregnancy. Cancer 1994; 74:518–27.
• 35. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 2000; 27:623–32.
• 36. Middleton LP, Amin M, Gwyn K, Theriault R, Sahin A. Brest carcinoma in pregnant woman: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer 2003; 98:1055–60.
• 37. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, Kuerer H, Middleton L, Ramirez M, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcome of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107:1219–26.
• 38. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case–control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer 1997; 72:720–7.
• 39. Loibl S, von Minckwitz G, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, Schlegelberger B, et al. Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an expert meeting. Cancer 2006; 106:237–46.
• 40. Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18 year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol 2005; 23:4192–7.
• 41. Collins J, Liao S, Wile A. Surgical management of breast masses in pregnancy. J Reprod Med 1995; 40:785–8.
• 42. Mazze R, Kallen B. Reproductive out come after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5404 cases. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1178–85.
• 43. Loibl S, Von Minckwitz G, Gywn K, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, et al. Breast carcinoma during pregnancy: international recommendation from an expert meeting. Cancer 2005; 106:237–46.
• 44. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, Ferrari M, Baio SM, Caracciolo M et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:1348–51.
• 45. Fenig E, Mishaeli M, Kalish Y, Lishner M. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Rev 2001; 27:1-7.
• 46. Isaacs R, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy: case report and literature review. Gynecol Oncol 2001; 80:405–8.
• 47. Ebert U, Loffer H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol Ther 1997; 74:207–20.
• 48. Glantz JC. Reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surg 1994; 49:709–15.
• 49. Mondi MM, Cuenca RE, Ollila DW, Stewart JH 4th, Levine EA. Sentinel lymph node biopsy during pregnancy: initial clinical experience. Ann Surg Oncol. 2007; 14:218–21.
• 50. Giacalone P-L, Laffargue F, B´enos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. A French national survey. Cancer. 1999;86:2266–72.
• 51. Mir O, Berveiller P, Goffinet F, Treluyer J-M, Serrau R, Goldwasser F, et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol. 2010; 21:425–6.
• 52. Gainford MC, Clemons M. Breast cancer in pregnancy: are taxanes safe? Clin Oncol 2006; 18:159.
• 53. Sood AK, Shahin MS, Sorosky JI. Paclitaxel and platinum chemotherapy for ovarian carcinoma during pregnancy. Gynecol Oncol 2001; 83:599–600.
• 54. Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, et al. Review: Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol 2008; 19:607–13.
• 55. Bader AA, Schlembach D, Tamussino KF, Pristauz G, Petru E. Anhydramnios associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy. Lancet Oncol 2007; 8:79–81.
• 56. Saunders CM. Breast cancer in pregnancy. In: Shaugn O’Brien P, Maclean A, editors. Hormones and cancer. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Press; 1999. pp. 312–21.
• 57. Clark RM, Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol (R Col Radiol) 1989; 1:11–8.
• 58. RCOG Guidelines (revised Jan 2004) pregnancy breast cancer. Guideline no 12. www.recog.org.uk/resources.
• 59. Garcia-Manero M, Royo MP, Espinos J, Pina l, Alcazar JL, Lopez G. Pregnancy associated breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35:215–8.
• 60. Stensheim H, Moller B, Van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27:45–51.
• 61. Carlson RW, Edge SB, Theriault RL. NCCN: Breast cancer. Cancer Control. 2001; 8 Suppl 2(6):54–61.
• 62. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91.
• 63. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM, Bonichon F, Julien JP, Charpin C, et al. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case-control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer. 1997; 72(5):720–7. 
• 64. Mathelin C, Annane K, Treisser A, Chenard MP, Tomasetto C, Bellocq JP, et al. Pregnancy and post-partum breast cancer: a prospective study. Anticancer Res. 2008; 28(4C):2447–52.
• 65. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol. 2009; 27(1):45–51. 
• 66. Whiteman MK, Hillis SD, Curtis KM, McDonald JA, Wingo PA, Marchbanks PA. Reproductive history and mortality after breast cancer diagnosis. Obstet Gynecol. 2004; 104(1):146–54.
• 67. Barnett GC, Shah M, Redman K, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol. 2008; 26(20):3310–6.
• 68. Dodds L, Fell DB, Joseph KS, Dewar R, Scott H, Platt R, et al. Relationship of time since childbirth and other pregnancy factors to premenopausal breast cancer prognosis. Obstet Gynecol. 2008; 111(5):1167–73.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Karcinom dojke i trudnoća appeared first on Svet Medicine.

Preinvazivna bolest

Visok stepen skvamozne intraepitelne lezije (HSIL) se tretira loop ekscizijom. Ovom tehnikom elektrode se koriste za isecanje čitave zone transformacije i distalnog kanala. Loop ekscizija je ambulantna procedura kojom se čuva fertilitet. Eksciziona konizacija skalpelom izvodi se kada postoji sumnja na mikroinvazivni ili invazivni karcinom i kod pacijenata sa adenokarcinomom in situ. Tretman totalnom histerektomijom rezervisan je za žene koje imaju dodatne ginekološke promene koje opravdavaju ovu proceduru.

Mikroinvazivni karcinom (Stadijum IA)

Standardni tretman za stadijum IA1 bolesti je cervikalna konizacija ili totalna (tip 1) histerektomija. Kako je rizik za pojavu metastaza u limfnim nodusima kod ovih minimalno invazivnih tumora manji od 1%, limfadenektomija karličnih limfnih nodusa se obično ne preporučuje. 

Verovatnoća rezidualne invazivne bolesti posle konusne biopsije je povezana sa nalazom na unutrašnjim marginama konusa i rezultatima endocervikalne kiretaže koja se radi nakon konusne biopsije. 

Terapeutska konizacija kod mikroinvazivnog karcinoma izvodi se skalpelom dok je pacijent u opštoj anesteziji. Kako je tačna procena maksimalne dubine invazije kritična, celokupanim uzorkom mora se pažljivo rukovati i sačuvati njegova orjentacija radi adekvatne mikroskopske procene.

Pacijentkinje čiji tumor prodire 3 do 5 milimetara u stromu (FIGO IA2 stadijum bolesti), imaju rizik za postojanje metastaza u limfnim čvorovima u proseku oko 5%. Zbog toga se kod nekih pacijentkinja bilateralna pelvična limfadenektomija treba izvoditi paralelno sa modifikovanom radikalnom (tip 2) histerektomijom. Modifikovana radikalna histerektomija je procedura manjeg obima u odnosu na klasičnu radikalnu (tip 3) histerektomiju. Uterus, cerviks, gornji deo vagine i paracervikalna tkiva se uklanjaju. Srednje polovine kardinalnog ligamenta i uterosakralni ligamenti se takođe uklanjaju. Nakon ovog tretmana, značajne urinarne komlikacije se retko javljaju, i stopa preživljavanja je 95%.

Iako je hiruški tretman standardan kod in situ i mikroinvazivnog karcinoma, pacijentkinje sa ozbiljnim medicinskim problemima ili drugim kontraindikacijama za hiruški tretman mogu se uspešno tretirati radioterapijom. Zavisno od dubine invazije, ove rane lezije tretiraju se brahiterapijom ili brahiterapijom u kombinaciji sa spoljašnjim zračenjem, pri čemu je stopa preživljavanja 95%.

Stadijum bolesti IB i IIA

Pacijentkinje sa ranim stadijumom IB cervikalnog karcinoma mogu se efikasno tretirati spoljašnjim zračenjem i brahiterapijom ili radikalnom histerektomijom sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Cilj oba tretmana je da uništi maligne ćelije u cerviksu, paracervikalnim tkivima i u regionalnim limfnim nodusima. Pacijenti sa tumorima visokog stepena rizika, kod kojih je rađena radikalna histerektomija, mogu imati koristi od postoperativne radioterapije ili hemoradijacije.

Stope preživljavanja kod pacijentkinja sa stadijumom IB cervikalnog karcinoma, tretiranih hirurgijom ili radijacijom obično se kreću od 80% do 90%. 

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB1 skvamoznog karcinoma, izbor tretmana se bazira na opredeljenju pacijenta, hiruškim i anesteziološkim rizicima, izboru od strane lekara i poznavanju prirode i incidence komplikacija histerektomije i radioterapije. Hiruško lečenje se obično primenjuje kod mladih žena sa malim tumorima jer dozvoljava očuvanje ovarijalne funkcije i manje skraćivanje vagine. Radioterapija se uobičajno primenjuje kod starijih, postmenopauzalnih žena, kako bi se izbegle komplikacije velikih hiruških zahvata.

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB2 (bulky tumori), mnogi hirurzi preporučuju radikalnu histerektomiju kao inicijalni tretman. Međutim, pacijentkinje koje imaju tumor dijametra većeg od 4 cm obično imaju duboku stromalnu invaziju i veliki rizik za postojanje zahvaćenosti limfnih nodusa i parametrija. Pošto pacijentkinje sa ovim faktorima rizika, imaju visoku stopu vraćanja bolesti, hiruški tretman je obično praćen postoperativnom radijacijom ili hemoradijacijom, povećavajući dužinu lečenja i neželjene efekte tretmana.

Radikalna i modifikovana radikalna histerektomija

Standardna hiruška procedura za stadijum bolesti IB i IIA, je radikalna (tip 3) histerektomija sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Ova procedura uključuje en block uklanjanje uterusa, cerviksa, paracervikalnih, parametrijalnih i paravaginalnih tkiva sve do karličnih zidova, sa obe strane, sa uklanjanjem uterosakralnih ligamenata ukoliko je moguće. Ova operacija podrazumeva resekciju i gornje trećine vagine i parakolpijuma. 

U toku 1878. Freund je prvi uradio abdominalnu histerektomiju zbog klinički potvrđenog karcinoma grlića materice. Ubrzo zatim, 1898. godine Ernest Wertheim iz Beča uvodi u hirušku praksu radikalnu abdominalnu histerektomiju sa delimičnom limfadenektomijom u lečenju karcinoma grlića materice. U prvoj polovini 20. veka Wertheimova operacija modifikovana je od strane mnogih autora među kojima se izdvajaju: Okabayashi 1921, Meigs 1930. i nešto kasnije Stallworthy 1964. U odnosu na stepen hiruške ekstenzivnosti danas se primenjuje podela radikalne histerektomije po Piveru i Rutledgeu na 5 klasa.

Radikalna histerektomija po metodi Wertheim–Meigs (Piver class III) izvodi se tako što se nakon donjeg poprečnog reza po Pfannenstilu otvara prednji trbušni zid po slojevima. Podvežu se i preseku ligg. rotunda i peritonealni rez se proširi naviše prema račvi arterije ilijake komunis (Bummov rez). U sledećem aktu vrši se indentifikacija uretera, bedrenih arterija i vena (račva aa. illiacae communes, externae et internae). Oko pomenutih krvnih sudova preparišu se i odvajaju masno tkivo i limfni čvorovi uz obavezno razdvajanje krvnih sudova (arterija od vene). U obturatornoj jami odstrane se limfni čvorovi uz indentifikaciju obturatornog živca. U sledećem aktu se sa prednje strane odvaja mokraćna bešika od vagine i potiskuje prema dole. Identifikovani ureter se oslobađa kroz parametrijum – tunel dug oko 4 cm, sve do ušća u mokraćnu bešiku. Ovakav postupak se uradi i sa druge strane. Potom se podvežu i preseku sakrouterini ligamenti sa delom zadnjih parametrijuma a onda i ugao vagine. Isto se učini i sa druge strane. Preseče se vagina, odstrani materica zajedno sa jajnicima i jajovodima i gornjom trećinom vagine. Ušiju se zidovi vagine uz predhodno fiksiranje uglova vagine za sakrouterine ligamente, proveri se hemostaza, plasiraju drenovi u obturatorne jame i na kraju se zatvara trbušni zid.

Modifikovana radikalna histerektomija (tip 2), može se koristiti za IA2 i ograničene lezije (manje od 2 cm u dijametru) stadijuma IB. Ovom procedurom, parametrijalna i paracervikalna tkiva se uklanjaju medijalno do uretera, uterosakralni ligamenti se delimično uklanjaju, i samo 1 do 2 cm gornjeg dela vagine se uklanja. Odluka da li treba ukloniti ovarijume ili ne je individualna i zavisi od godina pacijentkinje, menopauzalnog statusa i drugih faktora. Ovarijalne metastaze su retke u odsustvu metastaza u limfnim čvorovima ili na drugim mestima.

Intraoperativne i komplikacije neposredno nakon radikalne abdominalane histerektomije su:

• gubitak krvi, ureterovagina fistula (1% do 2%),
• vezikovaginalna fistula (<1%),
• plućna embolija (1% do 2%),
• opstrukcija tankog creva (1% do 2%),
• zajedno sa dubokom venskom trombozom,
• plućnom infekcijom, urinarnom infekcijom, ili infekcijom rane (25% do 50%).

Rizik za pojavu komplikacija, posebno opstrukcije tankog creva, može se povećati kod pacijenkinja koje su imale preoperativno ili postoperativno zračenje.

Mnoge pacijentkinje imaju smanjenu osetljivost mokraćne bešike nakon radikalne histerektomije. Ozbiljne dugotrajne mokraćne komplikacije su retke i povezane su sa obimnom parametrijalnom i paravaginalnom disekcijom ali ne i sa tipom hiruškog zahvata (abdominalni ili laparoskopski). Radikalna histerektomija može se komplikovati stres inkontinencijom, ali njena incidenca široko varira i može biti uzrokovana postoperativnom radioterapijom. Pacijentkinje mogu takođe imati kao komplikaciju konstipaciju i retko hroničnu opstipaciju nakon radikalne histerektomije.

Radikalna trahelektomija

Od 1994. godine radikalna trahelektomija i laparoskopska pelvična limfadenektomija koriste se u cinju očuvanja fertiliteta kod mladih žena sa ranim karcinomom grlića materice. Kako bi ostatak genitalnog trakta ostao intaktan, neresorptivni cervikalni serklaž se postavlja oko istmusa u vreme izvođenja trahelektomije. Ali, pacijentkinje kod kojih je rađena radikalna trahelektomija imale su više problema sa dismenorejom, iregularnom menstruacijom, i vaginalnim ispiranjem, oko 14% imaju probleme sa cervikalnom suturom, 10% imaju stenozu istmusa i 7% imaju produženu mensruaciju. 

Upotreba radikalne vaginalne ili abdominalne trahelektomije i laparoskopske limfadenektomije može se primeniti kod žena sa malim IB1 (≤2 cm) lezijama koje žele da sačuvaju fertilnost. Pacijentkinje sa velikim endocervikalnim lezijama nisu kandidati za očuvanje fertiliteta ovom operacijom. Preoperativna magnetna rezonanca je senzitivna i specifična metoda za procenu proširenosti tumora.

Radioterapija posle radikalne histerektomije

Veliki broj prospektivnih i retrospektivnih studija pokazuje da zračenje smanjuje rizik od ponovnog javljanja bolesti nakon radikalne histerektomije kod pacijenata sa visoko-rizičnom bolešću (postojanje metastaza u limfnim čvorovima, duboka invazija strome, zahvatanje parametrija). 

Iako pelvična iradijacija smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti kod pacijentkinja sa metastazama u pelvičnim limfnim čvorovima ili zahvatanjem parametrija, ukupan rizik za pelvično ili javljanje bolesti na udaljenim mestima je kod njih i dalje visok nakon radioterapije. Nesumljivo je da adjuvantna radioterapija povećava rizik za pojavu postterapijskih komplikacija na tankom crevu i genitourinarnih komplikacija.

Radikalna radioterapija

Sprovedena sama kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma, radioterapija ima odličan stepen preživljavanja. Iako je stopa preživljavanja manja kod pacijentkinja sa većim stadijumom tumora, i oni su čak izlečivi kombinacijom spoljašnjeg zračenja i brahiterapijom. Međutim, pacijentkinje sa stadijumom IB2 ili bulky IIA koje su tretirane paralelno sa hemioradijacijom baziranoj na cisplatinu, imaju bolju prognozu od onih koje su tretirane samo radioterapijom.

Cilj radikalne radioterapije, kao i radikalne hirurgije je da ukloni bolest sa cerviksa, paracervikalnih tkiva i regionalnih karličnih limfnih nodusa. Pacijentkinje se obično tretiraju kombinacijom spoljašnjeg zračenja karlice i brahiterapije. Čak i relativno mali tumori koji zahvataju više kvandranata cerviksa obično se tretiraju ukupnom dozom zračenja od 80 do 85 Gy. Doza se može smanjiti za 5% do 10% kod malih površinskih tumora. Radijaciona tehnika je ista kao i kod većih stadijuma karcinoma.

Iradijacija praćena histerektomijom

Studije M.D. Anderson centra za karcinom pokazuju da dolazi do smanjenja lokoregionalnih recidiva kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma kada je radioterapija praćena adjuvantnom histerektomijom. Studija GOG iz 2003.godine ispitivala je primenu radijacije kod pacijentkinja sa stadijumom IB karcinoma koje su imale tumor 4 cm ili veći. Ova studija je pokazala da nema značajnog napredka u preživljavanju među pacijentkinjama kod kojih je sprovedena adjuvantna histerektomija.

Rezultati ovog istraživanja, u kombinaciji sa rezultatima drugih istraživanja, pokazuju malu korist od rutinske adjuvantne histerektomije nakon istovremene hemioterapije i radijacije. Ali, adjuvantna histerektomija može se primeniti u određenim slučajevima u kojima genitalna fibroza ili druge anatomske varijacije ograničavaju dozu radijacije koja će se primeniti brahiterapijom i kod pacijentkinja kod kojih karcinom zahvata uterine funkcije. U ovim slučajevima obično se primenjuje, ekstrafacijalna (tip 1) histerektomija. Njom se uklanjaju uterus, cerviks, susedna tkiva i mali deo gornje trećine vagine. Radikalna histerektomija se izbegava nakon visokih doza zračenja zbog povećanog rizika za pojavu fistula i drugih komplikacija.

Hemioterapija praćena radikalnom hirurgijom

Veliki broj istaživanja bavio se ispitivanjem upotrebe neoadjuvantne hemoterapije praćene radikalnom histerektomijom u tretmanu pacijenata sa bulky stadijumom IB ili stadijumom II cervikalnog karcinoma. Režim neoadjuvantne terapije uključivao je cisplatin i bleomicin sa još jednim ili dva leka. Opravdanost cene ovog tretmana i morbiditeta nakon ovog tretmana dokazuje se ako je on efikasniji od standardnog tretmana istovremenom hemio i radioteraopijom. Studije koje ovo ispituju su u fazi izvođenja.

Stadijum bolesti IIB, III i IVA

Radioterapija je prva terapijska procedura kod mnogih pacijentkinja sa uznapredovalim stadijumom cervikalnog karcinoma. Uspeh radioterapije zavisi od usklađenosti između spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, prilagođavanja doze vrsti tumora i trajanja terapije. Kod pacijentkinja tretiranih samo radioterapijom u stadijumu IIB, IIIB i IV, petogodišnje preživljavanje je redom 65% do 75%, 35% do 50% i 15% do 20%. Rezultati velikih kliničkih trajala objavljenih krajem 90-ih pokazuju da, izuzev kod postojanja medicinskih kontraindikacija, mnoge pacijentkinje sa lokalno uznapredovalom bolešću trebaju biti tretirane istovremeno hemioterapijom i radioterapijom. Primenom odgovarajuće hemioradioterapije, čak i pacijentkinje sa masivnom lokoregionalnom bolešću imaju veliku šansu za izlečenje. 

Spoljašnje zračenje se koristi za dobijanje homogene doze zračenja koja se usmerava na cevrikalni tumor i na potencijalna mesta regionalne proširenosti tumora i njime se može poboljšati efikasnost kasnije sprovedene brahiterapije smanjivanjem bulky tumora. Kako bi se olakšala brahiterapija, pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću obično počinju tretman istovremenim spoljašnjim zračenjem i hemioterapijom.

Radioterapijska tehnika spoljašnjim zračenjem

Visoko energetski protoni (15 do 18 MV) se obično koriste za karlični tretman jer oni štede površinska tkiva koja verovatno nisu zahvaćena tumorom. Ovom energijom, palvis se može tretirati sa četiri strane (prednje, zadnje i lateralna polja) ili samo sa prednje i zadnje strane. Kada nisu dostupni visoko energetski izvori, obično se koriste četiri polja zračenja jer manje penetrantni fotoni od 4-6 mV često izlažu površinska tkiva velikoj dozi zračenja kada su samo dva polja uključena. 

CT se preporučuje kako bi se adekvatno procenilo zahvatanje ilijačnih limfnih čvorova. Informacije dobijene radiološkim tehnikama kao što su MRI, CT, pozitronska emisiona tomografija, mogu poslužiti za procenu proširenosti bolesti i pomoći u pronalaženju regionalnih limfnih nodusa i paracervikalnih tkiva koja mogu da sadrže mikrometastatske promene. Kaudalna proširenost bolesti može se proceniti ubacivanjem radioterapijskih markera u cerviks ili najmanji obim vaginalne bolesti.

Tumorski odgovor trebalo bi da se procenjuje periodičnim pregledom pelvisa. Neki lekari preferiraju maksimalnu dozu brahiterapije i njen početak čim tumor bude odgovarajući za plasman brahiterapijskih aplikatora. Ova tehnika može smanjiti volumen normalnog tkiva tretiranog visokom dozom zračenja, ali može rezultovati u predoziranju medijalnih struktura kao što je uterus ili smanjiti dozu koja se usmerava na uterosakralni predeo. Iz ovih razloga, mnogi lekari primenjuju inicijalnu dozu od 40 do 45 Gy na čitav pelvis. Doza spoljašnjeg zračenja veća od 40 do 45 Gy usmerena na centralni pelvis, ima tendenciju da smanji dozu koju prime paracentralna tkiva i smanji rizik kasnijih komplikacija.

Doza (spoljašnjeg zračenja i intrakavitarna) od 40 do 45 Gy, izgleda da je dovoljna da uništi mikroskopsku bolest u karličnim nodusima kod većine pacijentkinja. Uobičajno je da se limfni nodusi za koje se zna da sadrže velike metastaze i u velikoj meri zahvaćena parametrija tretiraju do totalne doze od 60 do 65 Gy (uključujući dozu koju prime brahiterapijom).

Upotreba paraaortne radijacije. Dve randomizirane profilaktičke studije sprovedene 80-tuh godina, uvele su pravilo profilaktičke paraaortne radijacije kod pacijentkinja kod kojih nije poznato da li postoji zahvaćenost limfnih nodusa. U studiji 367 pacijentkinja radioterapijske onkološke grupe, Rotman sa saradnicinma pokazao je znatno veću stopu preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem zračenja u odnosu na one tretirane standardnom pelvičnom radioterapijom. Druga studija koju je sprovela Evropska organizacija za istraživanje i tretman karcinoma, obuhvatala je pacijentkinje sa nešto više uznapredovalom bolešću. U ovoj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih pelvičnom radioterapijom i onih koje su tretirane proširenim poljem zračenja, nije pokazala značajnu razliku, mada je stopa rekurence u paraaortnim nodusima bila značajno veća u grupi tretiranoj samo pelvičnom radioterapijom. Obe studije su pokazale povećanu stopu intestinalnih komplikacija kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem radijacije.

Iako je izlečenje pacijentkinja moguće ako se steriliše njihova lokoregionalna bolest, neželjeni efekti proširenog polja radioterapije, pogotovo kada je kombinovana sa istovremenom primenom hemioterapije, su znatni. Zato je jasno da dodatak istovremene hemioterapije proširenoj radioterapiji kod mnogih pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću povećava značaj pažljivog odabira pacijentkinja za prošireno zračenje. Mada se ispitivanja kao što su pozitronska emisiona tomografija i minimalno invazivna hirurgija, koje povećavaju troškove lečenja, retko koriste u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, ove metode mogu bolje indentifikovati pacijentkinje sa postojanjem regionalnih metastaza koje mogu imati koristi od proširene regionalne radijacije.

Brahiterapija

Brahiterapija je prvi put korišćena u terapiji cervikalnog karcinoma početkom 20. veka i od tada je imala glavnu ulogu u lečenju ovog karcinoma. Cilj brahiterapije je da usmeri visoku dozu na tumor cerviksa i paracervikalna tkiva čuvajući funkciju susednih struktura. 

Uterina šupljina obezbeđuje idealno mesto za primenu radioaktivnih izvora. Većina sistema za aplikaciju sastoji se od ugaonog ili zaobljenog intrauterinog dela sa nekoliko oblika intravaginalnog aplikatora. Vaginalno pakovanje se koristi da drži aplikator u mestu i da napravi maksimalnu distancu između izvora i bešike, kao i rektuma. Radiografiju bi trebalo uraditi za vreme insercije kako bi se odredila tačna pozicija, a sistem bi trebalo ispravno pozicionirati ukoliko na to ukazuje radiografija.

Terapija se može sprovoditi nekoliko dana, stalnim niskodoznim zračenjem (LDR) ili frekventnom pulsirajućom terapijom (pulsed dose rate, PDR). Alternativno, tretman se može izvesti kroz nekoliko frakcija radijacije visoko doznim zračenjem (HDR). Za LDR tretman, cezijum-137 se nakon pravilnog postavljanja aplikatora, obično ručno usmerava. Za razliku od njega, za PDR i HDR se obično koristi iridijum-192. Aktivnost izvora koji se koristi za HDR je oko 10 Ci, dok je aktivnost izvora koji se koristi za PDR oko 0,5 do 1 Ci. Međutim, kako se u ove dve metode kompjuterski kontroliše postavljanje izvora, izlaganje zaposlenih zračenju je minimalno. Mada se pojedinačna doza zračenja treba prilagoditi različitim doznim tretmanima, sistemi za aplikaciju i pravila za optimalno izvođenje brahiterapije su slična za LDR, PDR i HDR tretman.

Doza brahiterapije. Paracentralna doza intrakavitarne brahiterapije je najčešće eksprimirana u jednoj tački, obično označenoj sa A. Najčešće prihvaćena definicija je da se tačka A nalazi 2 cm lateralno od vrata cerviksa i 2 cm iznad vrha kolposkopa. Tačka A obično leži na ukrštanju uretera i a.uterinae, ali nije povezana sa tumorom. Koji god dozni sistem da se izabere, naglasak treba uvek da bude na optimalnom odnosu između intrakavitarnog aplikatora, cervikalnog tumora i drugih pelvičnih organa. Ukratko, doza koju treba dopremiti u tačku A je najmanje 85 Gy (LDR brahiterapijom), ili biološki ekvivalentna (HDR brahiterapijom) kod pacijenata sa bulky stadijumom bolesti. Ukoliko je intrakavitarna aplikacija dobra, terapija se obično sprovodi bez prekoračenja doze od 75 Gy u referentnoj tački mokraćne bešike ili od 70 Gy u rektalnoj referentnoj tački. Ovo doze stvaraju prihvatljiv nizak rizik za pojavu komplikacija. Doze na površini lateralnog zida apikalne vagine ne bi trebalo da prelaze 120 do 140 Gy. 

Brahiterapijska doza zračenja. Tradicionalno, cervikalna brahiterapija se izvodila sa izvorom zračenja kojim se postiže doza zračenja u tački A oko 0,4 do 0,5 Gy/hr. Ova niska doza zračenja dozvoljava oporavak ćelija, čuvajući tako normalno tkivo. 

U predhodne dve decenije, kompjuterska tehnologija je omogućila primenu veoma velikih doza brahiterapije (više od 1 Gy/min) upotrebom 192Ir i daljinskim praćenjem. Lekari smatraju HDR brahiterapiju atraktivnom zato što obično ne zahteva da pacijent bude hospitalizovan i mnogo je pogodnija za pacijenta i lekara. Prednosti, uključujući porast nedovoljne dostupnosti cezijuma za LDR brahiterapiju, doprinele su povećanom tretmanu pacijenata HDR brahiterapijom. HDR je verovatno slična LDR brahiterapiji u smislu terapeutske efikasnosti i neželjenih efekata, kada stanje pacijenta dozvoljava pomeranje bešike, rektosigmoidnog dela i drugih kritičnih struktura od intrauterinih i intravaginalnih izvora radijacije, kako bi se sprečilo izlaganje ovih tkiva visokim dozama zračenja. Kao kod LDR tretmana, uspeh HDR brahiterapije zavisi od optimalne pozicije aplikatora, balansirane upotrebe spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, ukupne dužine tretmana, i dopremanja odgovarajuće doze do tumora uz poštovanje ograničenja doze zračenja koje može da primi normalno tkivo. Prednosti image-guided planiranja tretmana mogu doprineti kasnijem unapređenju bezbednosti visoko dozne intrakavitarne brahiterapije, boljom procenom doze koja se usmerava ka kritičnim strukturama. 

Intersticijalna brahiterapija. Neki kliničari preporučuju upotrebu intersticijalne brahiterapije kod pacijentkinja čija priroda tumora onemogućava primenu idealne intrakavitarne terapije. Preporuke za ovu proceduru su relativno homogena doza distribucije, lakoća postavljanja implanta pacijentkinjama kod kojih je teško postaviti sondu u uterus i mogućnost plasiranja izvora direktno u parametrija. 

Autori prvobitnih izveštaja imali su ohrabrujuće rezultate preživljavanja. Međutim, rezultati kasnijih istraživanja bili su razočaravajući. Jedna velika studija pokazala je da je trogodišnje preživljavanje kod pacijenata stadijuma bolesti IIB i IIIB bilo samo 36% odnosno 18%. Takođe je bila visoka stopa komplikacija koje zahtevaju hirušku intervenciju. Istraživanje Univerziteta Kalifornija, opisuje petogodišnju stopu preživljavanja samo 29% odnosno 21 %, kod stadijuma bolesti IIB i IIIB, ponovo sa visokom stopom komplikacija. Ovo pokazuje da bi primenu intersticijalnog tretmana primarno cervikalnog karcinoma trebalo ograničiti na pacijentkinje kojima ne odgovara intrauterina brahiterapija i na pacijentkinje sa distalnom vaginalnom bolešću koja zahteva pomoćnu intersticijalnu brahiterapiju.

Istovremena hemioradijacija. Krajem 90-tih, objavljene su serije prospektivnih studija koje ubedljivo pokazuju da istovremeni dodatak hemioterapije cisplatinom standardnoj radioterapiji smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti za više od 50%. 

Neke od ranijih studija koje su ispitivale istovremenu primenu hemioradijacije, ispitivale su istovremenu primenu hidroksiureje i radijacije. U ovim studijama, randomizirane grupe pacijenata sa stadijumom bolesti IIA-IVB primale su hidroksiureju ili cisplatin za vreme spoljašnjeg zračenja. Sva tri režima koja su sadržala cisplatin imala su veću stopu preživljavanja u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala hidroksiureju i radijaciju. U drugoj studiji pacijentkinje sa IB stadijumom tumora koji je iznosio najmanje 4 cm u dijametru, randomizirane su da primaju samo radijaciju ili radijaciju zajedno sa nedeljnom dozom cisplatina pre histerektomije. Pacijentkinje koje su primile cisplatin imale su veću verovatnoću za kompletni histološki odgovor i veću verovatnoću da budu bez bolesti u vreme preliminarnih analiza. Treća studija, uključivala je pacijentkinje koje su tretirane radikalnom histerektomijom i kod kojih su pronađene metastaze u limfnim čvorovima ili zahvaćenost parametrija. U ovoj studiji, pacijentkinje koje su postoperativno zračene kombinovano sa istovremenom ili postradijacijskom primenom cisplatina i 5-fluorouracila imale su bolju prognozu od onih koje su tretirane samo postoperativnom radioterapijom. Sprovedeno je još jedno istraživanje u kome je radioterapija sama (uključujući profilaktičku para-aortnu iradijaciju) poređena sa sprovedenom pelvičnom iradijacijom istovremeno sa cisplatinom i 5-fluorouracilom. Rezultati ovog istraživanja takođe su pokazali značajnu razliku u postojanju udaljenih metastaza, ukupnom preživljavanju, i ponovnom javljanju bolesti, ukazujući na značaj tretmana koji je uključivao hemioterapiju. Iako je akutna toksičnost tretmana koji uključuje hemioterapiju bila veća, doza radijacije i trajanje radioterapijskog tretmana bila je slična u ove dve grupe. Nije se javila značajna razlika u pojavi kasnih komplikacija ovih tretmana. Mada je korist veća kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti, pacijentkinje sa stadijumom karcinoma III i IVA, takođe su imale veću stopu preživljavanja kada su istovremeno tretirane hemioterapijom.

Posmatrane zajedno, ove studije obezbeđuju jake dokaze da je istovremena upotreba hemioterapije i pelvične radioterapije korisna kod pacijentkinja sa lokoregionalno uznapredovalim cervikalnim karcinomom. Međutim, većina studija je izričito isključila pacijentkinje sa evidentiranim metastazama u para-aortalnim limfnim čvorovima, lošim prognostičkim statusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom. U budućnosti, sprovešće se istraživanja kako bi se procenilo da li se pozitivni rezultati mogu generalizovati na pacijentkinje sa cervikalnim karcinomom koje se razlikuju od pacijentkinja uključenih u ranije prospektivne trajale.

Neoadjuvantna hemioterapija sa radioterapijom. Iako su istraživači inicijalno dobili ohrabrujuće rezultate sa visokom stopom odgovora netretiranog cervikalnog karcinoma na veliki broj režima koji sadrže cisplatin, ovi rezultati ne pokazuju korist kada se neoadjuvantna hemioterapija daje pre radioterapije. Većina studija pokazala je da ne postoji značajna korist od primene neoadjuvantne terapije. Kombinacija neoadjuvantne terapije i istovremene hemioradijacije još uvek nije testirana kroz velike studije.

Stadijum bolesti IVB

Pacijentkinje koje imaju metastaze u udaljenim orgnima su gotovo uvek neizlečive. Nega ovih pacijentkinja zahteva palijaciju simptoma sa upotrebom adekvatnih lekova za bol i lokalizovanu radioterapiju. Tumori mogu odgovoriti na hemioterapiju, ali odgovor često kratako traje.

Hemioterapija jednim agensom. Cisplatin je ispitivan u različitim dozama i šemama u lečenju rekurentnog cervikalnog karcinoma i prihvaćen je kao najaktivniji agens u lečenju ovog maligniteta. Mnogi drugi agensi (kao ifosfamid, karboplatin, irinotekan i paklitaksel) imaju skromni nivo aktivnosti kod cervikalnog karcinoma. Klinička upotreba ovih lekova kod pacijentkinja koje nemaju odgovor na cisplatin ili koje imaju povratak bolesti ili progresiju nakon hemioradijacije, je neizvesna. Dalje, dobro je poznato da je nivo odgovora na hemioterapiju manji u predhodno ozračenim oblastima (na primer karlici) nego u neozračenim oblastima (na primer plućima).

Kombinovana hemioterapija. Istraživanja iz 2004. i 2005. godine, obezbedila su prve čvrste dokaze da kombinacija hemioterapije može unaprediti i progresiju bolesti-bez preživljavanja (cisplatin plus paklitaksel nasuprot terapiji samo cisplatinom) i ukupno preživljavanje (cisplatin plus topotekan nasuprot terapiji samo cisplatinom) kada se primenjuje kod ponovnog javljanja ili metastaza karcinoma cerviksa. Skorašnja istraživanja koja porede kombinaciju cisplatina sa drugim agensima kao što su topotekan, paklitaksel, gemcitabin ili vinorelbin, ne pokazuju značajnu razliku u ishodu lečenja pacijentkinja tretiranih sa ova četri različita režima.

Palijativna radioterapija. Lokalizovana radioterapija može olakšati bolove uzrokovane metastazama u kostima, mozgu, limfnim nodusima ili drugim mestima.

Praćenje (follow-up)

Cilj praćenja pacijentkinja sa karcinomom grlića materice nakon terapije je otkrivanje drugog primarnog tumora, lokoregionalnog recidiva i udaljenih metastaza. 

Drugi primarni tumor nakon lečenja raka grlića materice je predmet mnogih kontroverzi. Ipak, primećena je učestalija pojava drugih malignih tumora u grupi pacijentkinja lečenih radikalnom radioterapijom i to sarkoma mekih tkiva, drugih delova genitalnog trakta, mokraćne bešike i debelog creva, dok je s druge strane primećena smanjena incidenca pojave raka dojke, verovatno vezana za ranu ablaciju jajnika radioterapijom. Lokalni recidiv se javlja u 3-15% slučajeva nakon hiruškog lečenja ranih stadijuma bolesti i u 25-30% slučajeva nakon sprovedene radio i hemioterapije, kod uznapredovale bolesti. U preko 70% slučajeva relaps se javlja u prve dve godine nakon lečenja. Udaljene metastaze nisu česte kod raka grlića materice i javljaju se u oko 5-7% slučajeva, zavisno od prognostičkih faktora. 

Praćenje pacijentkinja podrazumeva kontrole svaka 3-4 meseca u prve dve godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole PAPA brisa i lokoregionalni pregled spekulumom, bimanuelni i rektalni pregled, ultrazvuk abdomena, hemodinamske parametre, biohemijske parametre, bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki i jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuterizovanu tomografiju abdomena i karlice.

Nakon operacije po Wertheim-Meigsu:

• Prvi ginekološki pregled za (nakon) 2 meseca:
• Ultrazvuk abdomena ili renografija (kontrola moguće opstruktivne uropatije)
• Krvna slika
• Biohemijska kontrola bubrežne funkcije
• Pregled urina
• Slede kontrole na 4 meseca, prve dve godine. Citološki bris i bubrežnu funkciju kontrolišemo na 8 meseci. Kasnije isto kao i kod terapije zračenjem.

Posle radikalnog zračenja:

• Datum kontrole zavisi od regresije tumora u toku zračenja:
  –  prvi kontrolni pregled za 2 do 3 nedelje ukoliko predviđamo nastavak lečenja
  – u slučaju potpune remisije posle zračenja sledi prvi kontrolni pregled nakon dva meseca, koji obuhvata ginekološki pregled, kontrolu krvne slike i biohemijsku kontrolu bubrežne funkcije
• Slede kontrole na 4 meseca prve dve godine, zatim na 6 meseci. Pored ginekološkog pregleda (svaki put uraditi PAPA test) kontrolišemo krvnu sliku i biohemijske bubrežne funkcije i tako beležimo kasne posledice zračenja.

Posle radikalne operacije i zračenja:

• Kontrola kao kod terapije zračenjem, samo što ovde kontrolišemo bubrežnu funkciju uz pomoć ultrazvuka ili renografije svaka 3 meseca prve godine, a nakon toga svakih pola godine.
• Posebnu pažnju treba obratiti na simptome uroinfekcije, radiocistita i radioproktitisa.

Reference:

• 1. Alvarez RD, Helm CW, Edwards R, Naumann RW, Partridge EE, Shingleton HM, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52(2):175-9.
• 2. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989; 33:265-272.
• 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR. A phase III randomised trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):169-76.
• 4. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol 2001;80:3.
• 5. Dargent D, Braun JL, Roy M, Remy I. Pregnancies following radical trachelechtomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1994;52:105.
• 6. Eifel PJ, Winter K, Morris M. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG). J Clin Oncol 2004;22:872.
• 7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Okagaki T, Gallup DG, Burnett AF, et al. Radiation therapy with and without extrafacial hysterectomy for bulky stage IB for cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-353.
• 8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
• 9. Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 235-41.
• 10. Small W, Mell LK, Anderson P. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:428-34.
• 11. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988;11:101-112.
• 12. Eifel PJ, Moughan J, Erickson B, Iarocci T, Grant D, Owen J. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1144-53. 
• 13. Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the tretment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:359-66.
• 14. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, Nagakura H, Shido M, Someya M. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial. Cancer 2002;94:117-24.
• 15. Rose PG, Bundy BN, Watkins J, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
• 16. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
• 17. Thomas G, Dembo A, Ackerman I, Franssen E, Balogh J, Fyles A, et al. A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation with or without concurrent S-fluorouracil in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1998;69:137-45.
• 18. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci III JA, Moore DH, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation inn advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005;23:8289-95.
• 19. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi s, Lertsanguansinchai P. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1226-32.
• 20. Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Alcedo JC, Pattarunataporn P, Beslija S, Patel F, et al. A phase III study comparing gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent Cis and radiation in patients with stage IIIB or IVA crcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2009;27:18s.
• 21. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12.
• 22. Thomas GM. Inpruved treatment for cervical cancer-concuurent chemotherapy and radiotherapy. N Engl Med 1999; 340(15):2298-200.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Terapija raka grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.

Trofoblastne bolesti

Trofoblastne bolesti su oboljenja koja ne potiču od tkiva žene, već nastaju i razvijaju se na delu tkiva ovuluma – trofoblastu. Kasnije u toku svog razvoja ove bolesti izazivaju teške i ozbiljne promene u organizmu žene.

Trofoblastne bolesti predstavljaju degenerativne promene horionskih čupica, odnosno trofoblasta. One obuhvataju četiri grupe patoloških promena: grozdastu molu, invazivnu molu, horiokarcinom i trofoblastni tumor placentnog ležišta. Kod grozdaste mole, invazivne mole i horiokarcinoma, patološke promene se odigravaju u sincicio i cito trofoblastu, zato su ove bolesti praćene visokim vrednostima horionskog gonadotropina u krvi bolesnice. Kod trofoblastnog tumora posteljičinog ležišta, promene su u intermedijarnom trofoblastu, te ne dolazi do rasta vrednosti horionskog gonadotropina u krvi, već je povišen samo humani placentni laktogen (HPL). Hidatiformna (grozdasta) mola je najčešći oblik ove bolesti. Dok su invazivna mola i horiokarcinom isključivo maligne forme, hidatiformna mola može biti benigna i maligna.

Horiokarcinom

Gestacioni horiokarcinom je najagresivniji oblik trofoblastnih bolesti. Tumor ima veliku skolonost ka hematogenom širenju i jedan je od najmalignijih tumora u telu čoveka. Početak primene hemioterapije kasnih pedesetih, doprineo je padu mortaliteta pacijentkinja sa gestacionim horiokarcinomom. Ovaj fatalni malignitet, tretiran metotreksat-baziranom hemioterapijom, imao je stopu izlečenja 90%.

Horiokarcinom je maligna neoplazma posteljičnog tkiva. To je jedini tumor parazit koji ne potiče od tkiva organizma u kome se stvara i razvija. Javlja se kao posledica maligne degeneracije u materičnom zidu zaostalih posteljičnih čupica, najčešće posle izbacivanja grozdaste mole, posle pobačaja ili porođaja. Zaostale čupice ne uginu, nego maligno alterišu pretvarajući se u veoma agresivnu malignu neoplazmu, koja zadržava izvesne osobine i makroskopski izgled posteljičnog tkiva. Smatra se da se od svih slučajeva 50% javlja posle grozdaste mole, a u ostalih 50% viđa se posle pobačaja, normalnog porođaja i ektopične trudnoće. Zbog toga žene koje su imale grozdastu molu treba dugo kontrolisati u određenim vremenskim razmacima. Opisani su i slučajevi horiokarcinoma nastalih od teratoma jajnika ili teratoma druge lokalizacije i kod žena koje nisu uopšte bile gravidne. Prema nekim autorima, ovo oboljenje javlja se otprilike jednom na 25 000 do 40 000 trudnoća. Učestalost bolesti je različita u raznim delovima sveta i u razvijenim zemljama se procenjuje da se horiokarcinom javlja jednom na 160 000 normalnih trudnoća, na 5000 ektopičnih trudnoća i jednom na 40 molarnih trudnoća.

Patogeneza

Kod većine gestacionih horiokarcinoma, pronađen je XX genom, pri čemu je rast obezbeđen od strane očinskog X hromozoma, prema placentarnoj teoriji. Kao dodatak, citogenetske studije su otkrile visok stepen kariotipskih promena nezavisno od preterminske trudnoće, grozdaste mole ili spontanog abortusa. Hromozomalna 7p amplifikacija i 8p delecija ispitivane su kod horiokarcinoma, ukazujući na uzročnu povezanost uključujući moguće onkogene i tumor supresorne gene u ovim hromozomalnim regijama.

Retki slučajevi intraepitelnog horiokarcinoma prikazani su sa koegzistentnom intrauterinom trudnoćom, sa ukazivanjem da poreklo horiokarcinoma nastaje nakon terminske trudnoće. Kod ovih slučajeva, pol fetusa nije igrao nikakvu ulogu. Nije pronađena značajna razlika u riziku između trudnoća nakon grozdaste mole i onih nakon terminsog porođaja ili ne-molarnog abortusa.

Patologija

Horiokarcinom ima karakterističnu prezentaciju kao velika, destruktivna masa koja je tamno crvene boje, intenzivno krvari sa varijabilnom količinom nekroze. Uterini horiokarcinom može biti polipoidan, prominirajući u kavum uterusa, ili samo intramiometrijalni, ili može difuzno prožeti čitav korpus uterusa i cerviks. Može imati jedan ili više čvorova koji zahvataju endometrijum. Tumor može izvršiti duboku invaziju miometrijuma, dovodeći do uterine perforacije. Primarni gestacioni horiokarcinom može nastati od cerviksa, falopijeve tube u asocijaciji sa tubarnom trudnoćom, ili mesta ektopične trudnoće (npr. ovarijum, ili druge ekstrauterine lokacije).

U nekim slučajevima, tumor se može sastojati uglavnom od krvi ili krvnih ugrušaka sa ostacima tumorskog tkiva na periferiji. Slični nalazi mogu se naći kod metastatskih lezija. Ponekad, kiretažni uzorak može sadržati samo krv, i tumorske ćelije se mogu pronaći nakon histološkog pregleda ostatka uzorka.

Histologija

Na tabeli 1. prikazane su histološke osobine gestacionog horiokarcinoma.

Mikroskopski, gestacioni horiokarcinom se prezentuje ili kao difuzna infiltrativna ili kao solidna masa, sa zahvatanjem endometrijuma. Iako su tradicionalno smatrane za neoplastične citotrofoblastne ćelije, sada se smatra da priroda mononuklearnih ćelija podseća na intermedijarni trofoblast. Ove ćelije su velike sa obilnom citoplazmom. Relativno manje mononuklearne ćelije mogu biti citotrofoblastne prirode, i one čine mali deo horiokarcinoma.

Ćelije horiokarcinoma pokazuju značajnu citološku atipiju. Citološki polimorfizam i nuklearna atipija mogu biti ekstremne, i često bizarnog oblika (slika 1), i mitoze su brojne sa čestim atipičnim formama (slika 2). Ćelije mononuklearnog trofoblasta obično pokazuju veći stepen atipije nego sinciciotrofoblast.

Za razliku od drugih epitelnih maligniteta, horiokarcinom nema unutrašnje stromalne i vaskularne elemente. Ekstenzivna tumorska nekroza i hemoragija su karakteristične za ovaj karcinom (slika 3).

Često su centralna zona hemoragije i nekroze, ograničene očuvanim tumorskim ćelijama na periferiji. Limfovaskularna invazija tumorom je zastupljena u velikoj meri. Takođe može biti prisutna limfocitna infiltracija tumora u različitom stepenu.

Klinička prezentacija tumora

Tumor se može razviti iz većine gestacionih događaja: normalne trudnoće, spontanog abortusa, ali najčešće iz kompletne hidatiformne mole, bez obzira da li je ona intrauterine ili ektopične lokalizacije. Starosno doba njegovog javljanja je različito, ali se najčešće javlja u reproduktivnom dobu, u proseku od 29 do 31 godine. Gestacioni horiokarcinom može se razviti i posle menopauze. Najstarija je bila 73-godišnja pacijentkinja kod koje se razvio horiokarcinom 38 godina nakon poslednje trudnoće i 23 godine nakon poslednje menstruacije. Tumor nastaje nakon kompletne grozdaste mole u proseku u 50% slučajeva, a nakon abortusa, normalne trudnoće ili ektopične trudnoće u 25, 22.5 odnosno 2.5% slučajeva. Rizik za razvoj horiokarcinoma nakon kompletne grozdaste mole je u proseku 2-3%. Postoji i veoma mali rizik za razvoj ovog horiokarcinoma iz parcijalne grozdaste mole, i iznosi manje od 0.5%.

Latentni period između predhodne trudnoće i karcinoma može biti od nekoliko meseci do 14 godina u retkim slučajevima. Kod većine pacijentkinja horiokarcinom nakon terminske trudnoće, dijagnostikovan je ispitivanjem uzorka dobijenog kiretažom, 1-3 meseca nakon porođaja. Postmolarni karcinom je dijagnostikovan, u proseku, nakon 13 meseci (1-48 meseci) od uklanjanja hidatiformne mole.

Simptomatologija

Glavni simptom horiokarcinoma (horionepitelioma) je oskudno ali produženo krvarenje posle izbacivanja grozdaste mole, posle porođaja ili pobačaja. Krv je najčešće neprijatnog mirisa zbog prateće inflamacije i nekroze tumorskog tkiva. Zbog toga svako produženo i oskudno krvarenje posle pomenutih stanja, a naročito ono koje ne reaguje na uobičajenu terapiju, iako ne ukazuje uvek na horiokarcinom, treba ozbiljno shvatiti i nastojati da se sumnja odgovarajućim dijagnostičkim postupcima i merama isključi ili potvrdi. Kod horiokarcinoma pri ginekološkom pregledu obično se pored meteroragije nađu lako povećana materica i cistično promenjeni jajnici. Tkivo horiokarcinoma u ogromnim količinama luči horionske gonadotropine, što dovodi do preterane stimulacije jajnika. Zbog toga su kod ovog malignog oboljenja jajnici vrlo često uvećani, odnosno pretvoreni u luteinske ciste, što se pri pregledu može lako ustanoviti. Horiokarcinom rano daje metastaze, obično hematogene, i to najčešće u pluća, mozak, donju trećinu vagine, a ređe na grlić materice i na stidnicu. Osim širenja krvnim putem, maligni proces kod horiokarcinoma širi se i per continuitatem. On najpre infiltriše mišić materice prelazeći postepeno na serozu i dovodeći do spontanih perforacija materičnog zida, a zatim prelazi na susedne organe, prvenstveno na sigmu i rektum. Širenje na organe male karlice obično ne dostiže značajnije razmere, jer bolesnica pre toga ima mnogobrojne udaljene metastaze, koje izazivaju smrtni ishod.

Prema FIGO klasifikaciji bolest se deli u četri stadijuma zavisno od stepena rasprostranjenosti patoloških promena.

1. U prvom stadijumu bolest je lokalizovana na sam uterus.
2. U drugom stadijumu bolesti postoje metastaze na vagini ili u karlici.
3. U trećem stadijumu prisutne su metastaze u plućima.
4. U četvrtom stadijumu metastaze postoje i u drugim organima, izvan karlice.

Dijagnoza

Kada se posumnja na horiokarcinom, dijagnozu treba potvrditi histološkim pregledom materijala dobijenog eksplorativnom kiretažom materice. Kriterijum za postavljanje dijagnoze horiokarcinoma je potpuni nestanak vilozne strukture i stome, kao i krvnih sudova u njima. Znači tkivo je potpuno razoreno. Ne treba izgubiti iz vida da i histološki pregled endometrijuma ne mora uvek da bude pouzdan. Zbog toga u sumnjivim slučajevima treba uvek potražiti i eventualne metastaze kako na vulvi, vagini, i grliću materice, tako i na plućima i mozgu. U tom cilju treba obavezno izvršiti rendgenografiju pluća. Osim toga, u dijagnostičke svrhe koriste se imunološke reakcije trudnoće – nivo beta HCG-a u krvi. Kod horiokarcinoma vrednosti beta humanog horionskog gonadotropina (HCG-a) u krvi dostižu nivo i do 500 000 IJ/L. Kao i normalni trofoblasni sloj placente, ćelije horiokarcinoma izlučuju humani horionski gonadotropin čije su vrednosti veće od 200 000 IJ/L . U normalnoj trudnoći takođe je povišen nivo HCG-a pa njegov povišen nivo nije isključivo znak trofoblastne bolesti. Međutim, u normalnoj trudnoći najviša vrednost HCG-a gotovo nikad ne prelazi 200 000 IJ/L.

Od ostalih laboratorijskih analiza primećuje se povišenje nivoa progesterona i androgena koje luče luteinske ciste. Metastaze u vagini se vide pod spekulumom pri ginekološkom pregledu. To su trošne, tamnoljubičaste, neoplazmatične tvorevine, oblika i veličine šljive požegače, čije tkivo po izgledu veoma mnogo podseća na posteljično. Kako je njihovo tkivo trošno i vulnerabilno, bolesnica može, iz vaginalnih metastaza da veoma obilno krvari i da dospe u stanje krajnje iskrvavljenosti.

Prognoza

Kao što je već rečeno, horiokarcinom spada u najmalignije tumore kod čoveka. Zbog nekarakterističnih simptoma koji ga prate na početku razvoja bolesti, zbog metastatskog širenja i najčešće kasno postavljene dijagnoze, prognoza horiokarcinoma do pre nekoliko decenija, zapravo, do uvođenja citostatika bila je izuzetno loša. Sa operativnim lečenjem, koje se u to vreme jedino primenjivalo, preživljavalo je pet godina operacije jedva 30% bolesnica. Poslednjih godina, međutim, sa uvođenjem hemioterapijskih sredstava u lečenju bolesnica koje boluju od ove bolesti, situacija se bitno poboljšala, jer se ovom terapijom postižu veoma povoljni rezultati.

Pri ranom otkrivanju i dobro sprovedenoj terapiji izlečenje je moguće u gotovo 100% slučajeva. Ako postoje metastaze procenat izlečenja iznosi 70-85%, a kod metastaza na mozgu i jetri procenat preživljavanja je svega 25%.

Terapija

Donedavno terapija horiokarcinoma u početnom stadijumu bolesti bila je isključivo operativna. Obično se radila totalna histerektomija sa obostranom adneksektomijom. Ipak, mora se podvući da su operativni rezultati u lečenju horiokarcinoma bili loši. Bilo je autora koji su operaciju preporučivali čak i u slučaju početnih metastaza sa nadom da će po odstranjenju osnovnog ognjišta iščeznuti i metastaze.

Poslednjih godina došlo je do bitnih promena u lečenju ove bolesti. Danas način lečenja zavisi od stadijuma u kojem se bolest nalazi. U svim slučajevima horiokarcinoma bez obzira na stadijum bolesti, osnovna terapija zasniva se na primeni citostatika. U početnim stadijumima obično se primenjuje samo Metotreksat, a u odmaklim stadijumima daje se kombinacija više citostatika (MAC). Terapiju određuje konzilijum, koristeći postojeće međunarodne protokole lečenja. Pored toga konzilijum odlučuje o upotrebi operativne i zračne terapije.

Lečenje nemetastatskih trofoblastnih tumora

Histerektomija se može savetovati kao inicijalni tretman ukoliko nije potrebno sačuvati fertilitet. Histerektomija je radi lečenja neophodna u manje od 5% slučajeva, što rezultuje očuvanjem reproduktivne funkcije u oko 95% bolesnica.

Singl-agens hemioterapija je tretman izbora za bolesnice koje žele da očuvaju reproduktivnu sposobnost. Koristi se nekoliko hemioterapijskih protokola i svima se postižu odlične i komparabilne stope remisije. Uporedo sa uništavanjem malignog posteljičnog tkiva citostatskim lečenjem nestaju i posteljični gonadotropini, te imunološke reakcije postaju negativne.

Metotreksat 0,4mg/kg (maksimalno 30 mg) i.v. ili i.m. dnevno tokom 5 dana u jednom terapijskom ciklusu predstavlja tretman izbora. Takođe se primenjuje alternativni režim, kojim se daje nešto viša doza metotreksata, 1,0-1,5mg/kg i.m.svakog drugog dana četiri puta, sa folinskom kiselinom 0,1-0,15 mg/kg i.m. datom 24 sata posle svake doze metotreksata. Metotreksat se metaboliše u jetri, pa je stoga njegova primena kod postojećeg oboljenja jetre ili poremećene bubrežne funkcije kontraindikovana. Prilikom primene metotreksata ne dolazi do pojave alopecije, a ulceracije na ustima se javljaju retko i to obično kod bolesnica koje unose manje od 2-3 l tečnosti dnevno. Kod nekih bolesnica se javlja pleuralni bol, vaginalne i retko pleuralne ulceracije. Alergijske manifestacije su veoma retke. Metotreksat izaziva fotosenzitivnost, pa se bolesnicama koje ga primaju savetuje izbegavanje sunčanja.

Aktinomicin-D 10-12 mikog/g i.v. dnevno tokom pet dana u jednom ciklusu svake druge nedelje, alternativno se primenjuje i predstavlja odgovarajući terapijski režim za bolesnice sa bolestima jetre ili bubrega, kod kojih je kontraindikovana primena metotreksata. Takođe, aktinomicin-D može biti dat kao singl doza, čime se postižu zadovoljavajući rezultati. Sistemski nus-efekti su slični onima kod primene metotreksata. Aktinomicin-D treba davati polako, tokom 5-10 minuta kroz dobro prolaznu vensku liniju, jer ekstravazacija dovodi do nekroze i demarkacije tkiva.

Lečenje se nastavlja dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a, a još dva ciklusa se daju posle postizanja prvog normalnog nivoa hCG-a. Bilo koji lek da se primenjuje, sledeći terapijski ciklus treba primeniti u zavisnosti od laboratorijskih analiza koje treba vršiti svakih 7-14 dana. Tokom terapije treba određivati nivo hCG-a, krvnu sliku, broj leukocita, broj trombocita i SGOT. Novi ciklus hemioterapije ne treba započinjati ukoliko je broj leukocita manji od 3000/ml, broj granulocita manji od 1500/ml, broj trombocita ispod 1 000 000/ml ili su vrednosti SGOT veće od 50 jedinica.

Promena hemioterapeutika se vrši ukoliko se nivo hCG-a održava ili toksičnost ne dopušta adekvatne doze leka. Ako postoji znatno povećanje nivoa hCG-a ili se pojave metastaze, obično se prelazi na kombinovanu (multiagensnu) terapiju.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora niskog rizika

Terapija jednim agensom (singl-agens terapija) sa metotreksatom ili aktinomicinom-D sprovodi se na isti način kao što je navedeno za nemetastatsku bolest. Prednosti terapijije jednim agensom su njena manja toksičnost i smanjena mogućnost nastanka ireverzibilnih posledica, u odnosu na terapiju sa više agenasa. Histerektomija može biti neophodna da bi se eradicirala perzistentna, na hemioterapiju rezistentna bolest uterusa, ili se može uraditi kao adjuvantni tretman istovremeno sa uvođenjem hemioterapije, kako bi se smanjilo trajanje lečenja. Primećeno je da je bolesnicama sa metastatskom bolešću i dobrom prognozom, kojima je urađena histerektomija, uz kombinovani tretman hemioterapijom, bilo potrebno kraće vreme i manje ciklusa hemioterapije da dođu u stanje remisije, u odnosu na bolesnice lečene hemioterapijom uz dodatnu sekundarnu hemioterapiju ili one lečene samo hemioterapijom.

Ukoliko je primenjen pravilan tretman, stopa izlečenja u ovoj grupi bolesnica treba da dostigne 100%. Kod 40-50% ovih bolesnica javlja se rezistencija na prvi hemioterapijski agens i tada je potreban alternativni tretman. Zbog toga je važno pažljivo pratiti bolesnice koje su pod hemioterapijom, da bi se uočila rezistentnost na lek. Oko 10-20% bolesnica lečenih zbog metastatske bolesti niskog rizika sekvencijalnom singl-agens hemioterapijom, da bi se postigla remisija, zahteva kombinovanu hemioterapiju, sa ili bez operativnog zahvata.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora visokog rizika

Lečenje metastatskih gestacijskih trofoblastnih tumora visokog rizika sprovodi se multiagensnom terapijom. Postoji više protokola za njenu primenu:

• 1. MAC. Multiagensni režim koji je sastavljen od 15mg metotreksata i.v. ili i.m., 0,5mg aktinomicina–D i ciklofosfamida 3mg/kg i.v. ili hlorambucila 10mg (MAC). Uz metotreksat se uvodi zaštitni faktor-folinska kiselina. Interval između ciklusa je 9-14 dana. Korišćenjem inicijalnog MAC protokola za lečenje visoko rizičnih bolesnica, zabeležene su stope izlečenja od 63-80%.
• 2. CHAMOCA. Sredinom sedamdesetih godina, Bagshawe je za lečenje tumora visokog rizika uveo protokol koji se sastoji od sedam lekova: hidroksiuree, aktinomicina- D, metotreksata sa folinskom kiselinom, ciklofosfamida, vinkristina (onkovina), i doksorubicina (adriamicina) (CHAMOCA). Korišćenjem ovog protokola, neki autori su postigli stopu izlečenja od 82% kod bolesnica primarno lečenih zbog bolesti visokog rizika. Kliničkom poređenjem MAC i CHAMOCA protokola pokazano je da je stopa izlečenja veća kod bolesnica koje su inicijalno lečene MAC (95%) u odnosu na bolesnice lečene CHAMOCA (70%) protokolom, kao i da je toksičnost mnogo manja prilikom primene MAC protokola.
• 3. EMA-CO. Posle otkrića da je etopozid (VP 16-213) veoma efikasan način za lečenje gestacijskih trofoblastnih bolesti, Bagshawe je formulisao EMA-CO protokol, koji je sastavljen od: etopozida, infuzije visokih doza metotreksata sa folinskom kiselinom, aktinomicina- D, ciklofosfamida i vinkristina. Kada se utvrdi postojanje metastaza na mozgu, doza metotreksata u ovom režimu se povećava na 1 g/m² zajedno sa folinskom kiselinom (30 mg) svakih 12 sati, tokom tri dana od početka infuzije metotreksatom. Ovaj protokol se pokazao izuzetno efikasnim i relativno netoksičnim. Njegovom primenom se postiže preživljavanje visoko rizičnih bolesnica primarno lečenih ovom kombinacijom u 83% slučajeva. Danas je EMACO protokol tretman izbora za bolesnice visokog rizika. Hemioterapija se nastavlja sve dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a i obično se daje posle prvog normalnog titra u još najmanje dva do tri ciklusa.

  Toksičnost je prilikom kombinovane hemioterapije značajno veća u odnosu na singl-agens hemioterapiju. Leukopenija i trombocitopenija su nekada veoma izražene. Vinkristin ima neurotoksično delovanje, takođe, može dovesti i do nastanka oštećenja tkiva ukoliko dođe do ekstravaskularne aplikacije ovog leka. Mogu se javiti nauzeja i povraćanje umerene težine.

• 4. ICE. Novi hemioterapijski protokoli koji sadrže etopozid, karboplatinum i ifosfamid uz resekcije žarišta rezistentnih na hemioterapiju u najvećem broju slučajeva dovode do izlečenja.

Nove tehnologije, kao što je primena faktora koji stimuliše rast kolonija, skraćuje odlaganje hemioterapijskog tretmana i redukciju doze lekova i uz autologu transplantaciju koštane srži, imaju važnu ulogu u budućem lečenju bolesnica kod kojih se ispoljava rezistencija na lekove. Pronalaženje novih hemioterapijskih protokola cilj je kome se danas teži u lečenju trofoblastnih bolesti refraktarnih na konvencionalnu hemioterapiju.

Radijaciona terapija

Kod bolesnica sa metastatskom bolešću loše prognoze, u toku 10-14 dana, uz hemioterapiju treba sprovesti i radijacionu terapiju celog mozga, do ukupne doze od 3 000 rad-a i/ili radijaciju cele jetre do ukupne doze od 2 000 rad-a.

Praćenje

Zbog potencijalne opasnosti od pojave recidiva horiokarcinoma posle nekoliko godina, neophodno je nastaviti kontinuirano praćenje bolesnica lečenih zbog gestacijskih trofoblastnih tumora do kraja života, s tim što se frekvencija praćenja postepeno smanjuje. 
Kvantitativno određivanje nivoa hCG-a u serumu treba raditi mesečno tokom prvih šest meseci, zatim svakog drugog meseca do isteka prve godine, svaka tri meseca tokom druge dve godine i na šest meseci od isteka druge godine posle tretmana.

Recidiv bolesti u toku prva tri meseca je obično pre posledica perzistencije bolesti nego recidiva, dok se pravi recidiv javlja tokom prve godine od tretmana. Izlečenje se smatra potpunim ukoliko se bolest ne pojavi ponovo u periodu od pet godina od tretmana.

Kontracepciju treba održavati tokom jedne godine posle završetka hemioterapije. Barijerni vid kontracepcije i oralni kontraceptivi su prihvatljivi, ali se prednost daje oralnim kontraceptivima jer vrše supresiju pituitarnog luteinizirajućeg hormona koji može interferirati sa preciznim merenjem hCG-a.

Kod kasnijih trudnoća potrebno je ultrazvučnim pregledima tokom prvog trimestra utvrditi razvoj normalne gestacije, jer su ove bolesnice sa povećanim rizikom za pojavu gestacijske trofoblastne bolesti u sledećem graviditetu. Takođe, produkti koncepcije ili placenta iz budućih trudnoća, treba da budu pregledani histološki, a nivo hCG-a praćen šest nedelja i tri meseca posle završetka trudnoće.

Reference

• 1. Mladenović D., Mladenović-Bogdanović Z., Mladenović-Mihailović A. Ginekologija i Akušerstvo, 8.izdanje. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, 2008.
• 2. Yap KL, Hafez MJ, Mao TL, Kurman RJ, Murphy KM, Shih Ie M. Lack of a y-chromosomal complement in the majority of gestational trophoblastic neoplasms. J Oncol. 2010; 364:508.
• 3. Wake N, Tanaka K, Chapman V, Matsui S, Sandberg AA. Chromosome and cellular origin of choriocarcinoma. Cancer Res. 1981; 41(8): 3137-43.
• 4. Rodriguez E, Melamed J, Reuter V, Chaganti RS. Chromosomal abnormalities in choriocarcinomas of the female. Cancer Genet Cytogenet. 1995; 80(1):9-12
• 5. Ahmed MN, Kim K, Haddad B, Berchuck A, Qumsiyeh MB. Comparative genomic hybridization studies in hydatidiform moles and choriocarcinoma: amplification of 7q21-q31 and loss of 8p12-p21 in choriocarcinoma. Cancer Genet Cytogenet. 2000; 116(1).10-5.
• 6. Brewer JI, Mazur MT. Gestational choriocarcinoma. Its origin in the placenta during seemingly normal pregnancy. Am J Surg Pathol.1981;5(3):267-77.
• 7. Chung C, Kao MS, Gersell D. Incidental placental choriocarcinoma in a term pregnancy: a case report. J Med Case Reports. 2008;2:330.
• 8. Bentley RC. Pathology of gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol. 2003;46(3).513-22.
• 9. Kairi-Vassilatou E, Papakonstantinou K, Grapsa D, Kondi-Paphiti A, Hasiakos D. Primary gestational choriocarcinoma of the uterine cervix. Report of a case and review of the literature. Int J Gynecol Cancer.2007; 17(4):921-5.
• 10. Butler R, Chadha Y, Davies J, Singh M. A case of primary tubal gestational choriocarcinoma. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2010;50(2):200-1.
• 11. Ober WB, Maier RC. Gestational choriocarcinoma of the fallopian tube. Diagn Gynecol Obstet. 1981;3(3).213-31.
• 12. Verdiano NP, Gal D, Delke I, Rosen Y, Tancer ML. Gestational choriocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol. 1980;10(2).235-40.
• 13. Mao TL, Kurman RJ, Huang CC, Lin MC, Shih Ie M. Immunohistochemistry of choriocarcinoma: an aid in differential diagnosis and in elucidating pathogenesis. Am J Surg Pathol. 2007;31(11):1726-32.
• 14. Marcu M, Chefani A, Sajin M. Postmenopausal choriocarcinoma: a case report. Rom J Morphol Embryol.2005;46(2):145-8.
• 15. Desai NR, Gupta S, Said R, Desai P, Dai Q. Choriocarcinoma in a 73-year-old woman: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2010;4(1):379.
• 16. Mitsui H, Iizuka Y, Sekiya S. Incidence of invasive mole and choriocarcinoma following partial hydatidiform mole. Int J Gynaecol Obstet. 1996;53(1).63-4.
• 17. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 618-23.
• 18. Hossain N, Muzzafar N, Soomro N. Partial hydatidiform mole. J Coll Physicians Surg Pak 2005; 15(1):50-1. 
• 19. El-Helw LM, Hancock BW. Treatment of metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Lancet Oncol 2007; 8(8): 715-24. 
• 20. Jeremić K, Gojnic M, Bosković V, Argirović R, Milenković V, Jeremić J. Treatment of choriocarcinoma metastases by surgery and polychemotherapy – case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(2): 162-4.
• 21. McNeish IA, Strickland S, Holden L, Rustin GJ, Foskett M, Seckl MJ, et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002; 20(7): 1838-44. 
• 22. Lu WG, Ye F, Shen YM, Fu YF, Chen HZ, Wan XY, et al. EMA-CO chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: a clinical analysis of 54 patients. Int J Gynecol Cancer 2008; 18(2): 357-62.
• 23. Kendall A, Gillmore R, Newlands E. Chemotherapy for trophoblastic disease: current standards. Expert Rev Anticancer Ther 2003; 3(1):48-54. 
• 24. Jeremic K, Gojnic M, Milenkovic V, Boskovic V, Berisavac M, Zecević N. Placental site trophoblastic tumor: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(1): 98-100.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Horiokarcinom appeared first on Svet Medicine.

1. Najčešći maligni tumor kod žena i vodeći uzrok smrti među malignim tumorima. Svake godine u Srbiji se registruje oko 3700 novoobolelih, što predstavlja više od četvrtine svih malignih bolesti kod žena. Od raka dojke godišnje umre 1300 žena, što čini oko 18% smrtnosti od kancera.
2. Stope incidence i mortaliteta su u neprekidnom porastu.
3. Jedan je od vodećih uzroka prevremene smrti kod žena. Meren godinama izgubljenog života, rak dojke je na trećem mestu kao uzrok smrti kod žena starosti 45-64 godine, posle cerebrovaskularnih bolesti i ishemijske bolesti srca.
4. Otkriva se najčešće u odmakloj fazi.

U našoj zemlji, kod samo 20% žena tumor dojke se otkrije dok je još manjih dimenzija, ispod 2 cm; udeo nepalpabilnih tumora je zanemarljiv. U trenutku postavljanja dijagnoze, gotovo dve trećine žena već ima regionalno proširenu bolest ili udaljene metastaze, što značajno smanjuje njihove šanse za izlečenje. Naime, petogodišnje preživljavanje lečenog raka dojke otkrivenog u lokalizovanoj fazi (kada je ograničen samo na tkivo dojke) iznosi 97%, regionalno proširene bolesti 79%, a bolesti otkrivene u metastatskoj fazi svega 24%.

Najznačajniji faktori rizika

Godine starosti
Rizik za rak dojke povećava se sa godinama starosti. U centralnoj Srbiji, uzrasno-specifična stopa incidence na 100.000 žena se povećava od 20,6 (kod žena 30-34 godine) do 223,2 (kod žena 60-64 godina starosti).

Pozitivna porodična anamneza (genetski faktori)
Genetski faktori su odgovorni za 5 do 10% slučajeva raka dojke. U slučaju pozitivne porodične anamneze, rizik će zavisiti od stepena srodstva, tipa maligne bolesti, broja i pola obolelih srodnika i njihove starosti prilikom otkrivanja bolesti. Karakteristike koje nose rizik su: veći broj bliskih srodnika, bolest u mlađem uzrastu, obostrana bolest, rak dojke kod srodnika muškog pola i dr. Npr., ako osoba navodi da su njena majka ili sestra obolele ili bolovale od raka dojke, rizik je 2,1 put veći nego kod osoba sa negativnom porodičnom anamnezom. Ako navodi jednu rođaku drugog stepena sa rakom dojke, relativni rizik je 1,5. Ako su i majka i sestra obolele od raka dojke, relativni rizik (RR) je 3,6.

Prethodni rak dojke
žene koje su bolovale i bile lečene od raka dojke, imaju povećan rizik za primarni rak dojke u drugoj dojci (RR 3-4).

Benigne proliferativne bolesti dojke
Biopsijom potvrđena atipična hiperplazija povezuje se sa povećanim rizikom za rak dojke (RR 4,2, 95%CI 3,3-5,4).

Ostali faktori rizika:

 Reproduktivni faktori

• rana menarha (pre 12. godine)
• kasna menopauza (posle 50. godine)
• nerađanje
• kasni prvi porođaj (posle 30. godine)
• nedojenje

Upotreba hormonskih preparata
Višegodišnja upotreba hormonske supstitucione terapije u menopauzi povećava rizik za rak dojke (RR 1,24, 95%CI 1,02-1,5).

Gustina tkiva dojke na mamografskom snimku
Gustina tkiva dojke ≥75% povezuje se sa povećanim rizikom u odnosu na mamografski nalaz bez povećane gustine (RR 5,0, 95%CI 3,6-7,1).

Rano otkrivanje raka dojke

Prilikom kontakta sa pacijentom potrebno je na osnovu godina starosti, kao i lične i porodične anamneze, proceniti koji se režim skrining pregleda preporučuje i objasniti njihov značaj.

Osnovne preporuke za rano otkrivanje karcinoma dojke

Procena rizika za rak dojke

Rizik za nastanak raka dojke postoji kod svake žene, uključujući i one žene kod kojih ne postoji ni jedan poznati faktor rizika. Rizik se povećava sa godinama starosti. Skrining preglede treba preporučiti svim ženama prema njihovim godinama starosti. U slučaju da se identifikuju faktori rizika i povećan rizik, može biti indikovana primena drugačijeg (individualnog) režima pregleda.

1. Rak dojke u ličnoj anamnezi 
   Kod pacijenata kod kojih je završeno lečenje raka dojke, kontrolni pregledi sprovode se prema preporukama onkološke ustanove u kojoj je sprovedeno lečenje (minimum: mamografija kontralateralne dojke i lečene dojke, ukoliko nije odstranjena, jednom godišnje od 40. godine; osobi kod koje je rak dojke otkriven pre 40. godine predložiti konsultaciju u centru koji se bavi naslednom predispozicijom tumora dojke).
2. Biopsijom potvrđeno postojanje atipične hiperplazije u dojci
   Započeti skrining od 40. godine na 18 meseci, od 50. godine na 2 godine.
3. Pozitivna porodična anamneza
   Na osnovu porodične anamneze odrediti stepen rizika.

   a) Pacijentkinje sa visokim rizikom:
    – Predložiti konsultaciju u centru koji se bavi naslednom predispozicijom raka dojke.
    – Započeti skrining od 40. godine na 18 meseci, od 50. godine na 2 godine ili prema preporukama centra koji se bavi naslednom predispozicijom.

   b) Pacijentkinje sa umerenijim rizikom:
   –  Započeti skrining od 40. godine na 18 meseci, od 50. godine na 2 godine.
   –  Kod žena starosti 30- 40 godina, redovni godišnji klinički pregled dojki i dodatni pregledi na osnovu indikacija; od 40. godine početi sa mamografskim pregledima. 

   c) Pacijentkinje sa pozitivnom porodičnom anamnezom koja ne spada u visok ili umeren rizik:
   –  Redovan režim skrininga

4. Planirana/uvedena hormonska supstituciona terapija u menopauzi (HST)
   –  Kod žena kod kojih se planira uvođenje višegodišnje HST, uraditi bazični mamografski pregled pre otpočinjanja terapije
   –  Skrining preglede sprovoditi na 18 meseci kod žena starosti 40-49 godina, a na 2 godine od 50. godine starosti 
   –  Kod žena mlađih od 40 godina, uraditi klinički pregled dojki i dodatne preglede na osnovu indikacija a sa mamografskim pregledima početi od 40. godine.
5. Ostali faktori rizika (hormonalno-reproduktivni i dr.) 
   –  Uključivanje u rutinski režim skrininga.
6. Bez poznatih faktora rizika 
   –  Uključivanje u rutinski režim skrininga.

Metode, značaj i ograničenja ranog otkrivanja raka dojke 

Izbor skrining testa

Mamografija – Mamografija je jedina metoda koja se, na osnovu postojećih dokaza, smatra efikasnom u otkrivanju ranih stadijuma raka dojke. Rezultati randomizovanih studija pokazuju da se uvođenjem redovnih mamografskih pregleda kod žena starosti od 50 do 70 godina može postići smanjenje smrtnosti od raka dojke od 25 do 30%. Mamografske preglede treba sprovoditi na 2 godine; Snimanje treba vršiti u dve standardne projekcije čime se povećava senzitivnost mamografije i smanjuje broj lažno pozitivnih nalaza.

Klinički pregled – Ne postoje dokazi da klinički pregled dojki kao skrining test može da
dovede do smanjenja smrtnosti od raka dojke u obuhvaćenoj populaciji; zbog toga se ne može primenjivati kao jedini test, odnosno zamena za mamografiju. Međutim, klinički pregled može povećati efektivnost mamografskog skrininga, pa se preporučuje njegovo sprovođenje na godinu dana kod svih žena počevši od 40. godine starosti. Klinički pregled podrazumeva inspekciju i palpaciju dojki i regionalnih limfnih žlezdi sprovedenu od strane onkologa ili lekara opšte prakse / ginekologa / drugog lekara obučenog za izvođenje ovog pregleda.

Samopregled dojki –  Rezultati do sada sprovedenih studija nisu potvrdili da redovno
sprovođenje samopregleda dojki može dovesti do smanjenja smrtnosti od raka dojke, pa se ne može preporučivati kao skrining test odnosno zamena za mamografiju. Međutim, periodično sprovođenje samopregleda povećava svest žene o značaju pregleda dojki, smanjuje strah od skrining pregleda i povećava motivisanost za učešće u skrining programima. Samopregled podrazumeva inspekciju i palpaciju dojki i regionalnih limfnih žlezdi koje žena sama sprovodi svakog meseca ili periodično, u nekom drugom intervalu, počevši od 30. godine života. Uputstvo za izvođenje samopregleda dojki žena može dobiti od svog lekara opšte prakse, ginekologa, onkologa ili u lokalnom društvu za borbu protiv raka (npr. Društvo Srbije za borbu protiv raka, Beograd, Pasterova 14).

Ultrazvučni pregled dojki –  Ultrazvuk predstavlja dodatnu dijagnostičku metodu koja se koristi za evaluaciju palpabilnih ili mamografijom otkrivenih lezija u dojci. Ultrazvuk se ne može koristiti kao skrining test i ne može zameniti mamografiju.

Ostale starosne grupe
Dokazi o efikasnosti skrininga kod mlađih žena, starosti 40-49 godina, još uvek su ograničeni i ne postoji konsenzus po tom pitanju. U slučaju uključivanja ove grupe u skrining programe, mamografske preglede treba sprovoditi u kraćim intervalima, na 12 do 18 meseci, kako bi se smanjio broj intervalnih kancera. Za žene preko 70 godina starosti, ne postoji dovoljno dokaza na osnovu kojih bi se mogle formirati preporuke o njihovom uključivanju u programe skrininga.

Značaj mamografskog skrininga

Mamografskim pregledom mogu se otkriti ne samo tumori manjih dimenzija, već i nepalapabilne lezije. Značaj ranog otkrivanja je sledeći:

• Ishod lečenja raka dojke direktno zavisi od stadijuma bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze i otpočinjanja lečenja.
• Rano otkriven rak dojke omogućava primenu poštednih hirurških intervencija sa bržim oporavkom, pozitivnim psihološkim efektom i boljim kvalitetom života.

Ograničenja mamografskog skrining pregleda

Lažno negativni nalaz: mamografski nalaz je normalan ili je promena okarakterisana kao benigna uprkos postojanju invazivnog karcinoma. Češći u starosnoj grupi 40-49 g. (do 25%) nego kod žena 50-70 godina (oko 10%).

Intervalni rak dojke: primarni rak dojke otkriven u periodu između dva skrining pregleda, kao posledica lažno negativnog nalaza ili kao novonastala promena, najčešće tumor brzog rasta. Broj intervalnih karcinoma dojke ne bi smeo da bude veći od 30% u roku od 12 meseci od prethodne skrining mamografije koja je ocenjena kao normalna.

Lažno pozitivni nalaz: zbog nejasnog nalaza skrining mamografije traže se dopunske dijagnostičke procedure, a promena se na kraju potvrdi kao benigna. Najčešći su kod mlađih žena sa mamografski gušćom strukturom dojki, kod žena sa pozitivnom porodičnom anamnezom, žena pod hormonskom supstitucionom terapijom i kod onih sa velikim razmakom između dve mamografske kontrole.

Postupak u slučaju pozitivnog nalaza

Klinički pregled – Kliničkim pregledom može se ustanoviti:

• palpabilna masa u dojci
• novonastala retrakcija bradavice ili kože dojke
• promena kože dojke
• iscedak iz bradavice
• novonastala asimetrija dojki
• uvećane limfne žlezde u aksilama.

Preporučuje se sledeći postupak: Ako se radi o pacijentkinji starosti 40. i više godina koja nije imala mamografski pregled u poslednjih godinu dana, treba je uputiti na mamografski pregled a zatim postupiti u skladu sa nalazom.
Pacijentkinje mlađe od 40 godina treba uputiti u onkološku ustanovu radi pregleda i odgovarajućih dijagnostičkih procedura.

Mamografski pregled – U slučaju nalaza suspektne promene ili promene sa malignim karakteristikama, pacijentkinju treba uputiti u onkološku ustanovu radi dalje dijagnostike.

U slučaju nalaza promene koja je verovatno benigna, pacijentkinju uputiti na kontrolni radiološki pregled u kratkom vremenskom intervalu (npr. 6 meseci) prema preporuci radiologa; ukoliko preporuka radiologa ne postoji, uputiti pacijentkinju u onkološku ustanovu.

Ukoliko je mamografijom utvrđena benigna promena ili je nalaz negativan, pacijent ostaje u programu redovnih skrining pregleda prema godinama starosti.

Napomena: Ukoliko se radi o palpabilnoj promeni, čak iako je mamografski opisana kao verovatno benigna / benigna / nalaz negativan, pacijentkinju treba uputiti u onkološku ustanovu radi postavljanja konačne dijagnoze (biopsija tankom iglom, FNAB, i citološki pregled; indikacije za operaciju benignih lezija postavlja hirurg onkolog u zavisnosti od palpatornog i mamografskog i/ili ultrazvučnog nalaza).

BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System, razvijen od strane American College of Radiology) previđa 6 kategorija mamografskih nalaza.

______________________________________________________________________

Primarni karcinom dojke

Incidenca

Standardizovana stopa incidence karcinoma dojke u Srbiji iznosi 51.7/100.000 godišnje, dok u Evropskoj uniji iznosi 94/10⁵, a mortalitet 30 /10⁵. Nakon sprovedenog primarnog lečenja, sa kurativnom namerom, relaps nastaje kod 10-30% pacijenata u stadijumu I, tokom 10 godina praćenja i u 40-50% u stadijumu II, tokom petogodišnjeg praćenja. Do 85% relapsa bolesti nastaje unutar 5 godina od postavljanja dijagnoze. Nakon sprovedene post-operativne radioterapije, lokoregionalni recidiv javlja se u manje od 10% pacijenata.

Dijagnoza

Patološka dijagnoza treba da se postavi prema klasifikaciji SZO (TNM), analizom svih odstranjenih tkiva. Neophodno je da se opišu: veličina tumora, histološki tip, gradus, nuklearni gradus, vaskularna invazija, margine resekcije, broj i pozitivnost odstranjenih limfnih nodusa. Neophodno je i da se odredi sadržaj receptora u tkivu, biohemijskom ili imunohistohemijskom metodom. Ostali markeri, uključujući HER2, rutinski se ne određuju.

Utvrđivanje stadijuma bolesti i procena rizika

Rutinski je potrebno da se uradi: kompletna krvna slika, standardne biohemijske analize, uključujući enzime jetre, alkalnu fosfatazu; bilateralna mamografija (kod pojedinih pacijenata i ultrazvuk dojki); utvrđivanje menstrualnog statusa.

Kod pacijenata sa povišenim rizikom (N2, T3, T4 tumora ili kod kliničke sumnje na postojanje metastaza), potrebno je uraditi: RTG pluća, ultrazvučni pregled abdomena; scintigrafiju skeleta i/ili RTG koštanog sistema ukoliko je klinički indikovano.

Postoperativno, kod pacijenata sa ≥4 pozitivna aksilarna limfna nodusa, ukoliko nije načinjeno pre operacije, potrebno je dijagnostiku dopuniti sa: radiografijom pluća, ultrazvučnim pregledom abdomena, scintigrafijom skeleta i/ili radiografijom koštanog sistema.
Za “nodus negativne” pacijente, u cilju određivanja adjuvantne terapije, preporučuje se
razvrstavanje prema kategorijama rizika.
Pacijenti sa tumorom manjim čak i od 1 cm mogu imati koristi od adjuvantnog lečenja hemioterapijom i/ili tamoksifenom.

tabela 1 Kategorije rizika “nodus negativnih” pacijenata

Terapijski plan – Multidisciplinarni, konzilijarni pristup neophodan je u planiranju lokalne i sistemske terapije, kao i u određivanju redosleda terapijskih postupaka. Za sve pacijente treba da se razmotri mogućnost uključivanja u kliničke studije.

Lokalna terapija

Generalno, operabilni karcinom dojke inicijalno se leči hirurški, bilo poštednom intervencijom ili mastektomijom, obe u kombinaciji sa disekcijom aksile. Postoperativna radioterapija apsolutno se preporučuje posle sprovedene poštedne hirurške intervencije. Broj pregledanih limfnih nodusa je minimum 10. Radioterapija posle mastektomije indikovana je kod pacijenata sa 4 ili više pozitivna limfna nodusa, za T3 tumore sa pozitivnim aksilarnim nodusima, postojanja vaskularne invazije i širenja izvan limfnih nodusa aksile. U odabranoj grupi pacijenata potrebno je da se razmotri postoperativna radioterapija regije unutrašnje mamarne arterije i odgovarajuće natključne jame. Sve podgrupe pacijenata, lečene poštednom hirurškom intervencijom zbog duktalnog karcinoma in situ (DCIS) imaju koristi od adjuvantne radioterapije i adjuvantne hormonoterapije tamoksifenom. Kod velikih DCIS >4cm, kao i multicentričnih DCIS, potrebno je da se razmotri mastektomija.

Primarno sistemsko lečenje (neoadjuvantno)

Primarna neoadjuvantna terapija indikovana je za inoperabilni lokalno uznapredovali karcinom dojke (stadijum IIIB, T4 (uključujući i T4d), N2-3, regionalne M 1). Kada je to moguće primarno sistemsko lečenje treba da bude praćeno hirurškom intervencijom i radioterapijom. Da bi se omogućila poštedna hirurška intervencija velikih operabilnih karcinoma dojke, treba da se razmotri primarna sistemska terapija. U primarnom hemioterapijskom pristupu obe kategorije karcinoma preporučuju se prvenstveno antraciklinski režimi.

Adjuvantno lečenje

Pre odluke za primenu adjuvantne terapije neophodno je da se proceni prognoza u slučaju da se ne primenjuje adjuvantno lečenje. Pri izboru adjuvantne terapije, za svakog pojedinačnog pacijenta mora da se proceni potencijalna korist i mogući neželjeni efekti. 

 Tamoksifen: Svi pacijenti sa ER i/ili PR prisutnim tumorima treba da dobiju tamoksifen 20 mg/dan, tokom 5 godina. Nema dovoljno dokaza o opravdanosti primene tamoksifena u slučaju odsustva pozitivnih receptora. Nema dovoljno dokaza da li treba primeniti istovremeno ili sekvencijalno tamoksifen sa hemioterapijom ili radioterapijom.

Ablacija ovarijuma: Ablacija ovarijuma predstavlja efikasnu adjuvantnu terapiju za premenopauzne pacijente sa hormono senzitivnim tumorima. Bilateralna ovariektomija i zračna terapija ovarijuma dovode do ireverzibilne ablacije ovarijuma. Nema dovoljno dokaza, kada je potrebno da se uradi ablacija ovarijuma. Primena LHRH-analoga dovodi do reverzibilne ovarijalne supresije, te je potrebno da se primenjuju najmanje 2 godine.

Hemioterapija: U adjuvantnom hemioterapijskom lečenju potrebno je da se primene kombinovani režimi. Optimalno vreme za početak adjuvantne hemioterapije je unutar 3 nedelje od operacije. U kategoriji nodus pozitivnih pacijenata, davanje 6 ciklusa antraciklinske hemioterapije predstavlja umereno efikasniji, ali i toksičniji režim od 6 ciklusa CMF. To je takođe pokazano u jednoj kliničkoj studiji za grupu nodus negativnih pacijenata, visokog rizika. Izgleda da postoji granična vrednost doze antraciklina u adjuvantnom pristupu, ispod koje je efikasnost manja. Četiri ciklusa AC hemioterapije je komparabilno u efikasnosti sa 6 ciklusa CMF. U jednoj kliničkoj studiji pokazano je da podgrupa nodus negativnih pacijenata sa malim, ER pozitivnim tumorima, ima koristi od primene adjuvantne hemioterapije.

Hemioterapijski režimi:

NODUS NEGATIVNI (N0) PACIJENTI

NODUS POZITIVNI (N+) PACIJENTI

Praćenje  

Anamneza i fizikalni pregled svakih 3-6 meseci prve 3 godine, zatim svakih 6-12 meseci naredne tri godine, a zatim jednom godišnje, uz poseban osvrt na kasne neželjene efekte, kao što je osteoporoza. Ipsilateralna (u slučaju poštedne operacije) i kontralateralna mamografija svakih 1-2 godine. Sledeći testovi se ne preporučuju rutinski kod asimptomatskih pacijenata: krvna slika, biohemijske analize, RTG pluća, scintigrafija skeleta, ultrazvuk jetre, CT pregled toraksa i abdomena i tumorski markeri, kao što su CA 15-3 ili CEA.

Recidivirajući / Metastatski karcinom dojke

Incidenca

Standardizovana stopa incidence karcinoma dojke u Srbiji iznosi 51.7/100.000 godišnje, dok u Evropskoj uniji iznosi 94/10⁵, a mortalitet 30 /10⁵. Nakon sprovedenog primarnog lečenja, sa kurativnom namerom, relaps nastaje kod 10-30% pacijenata u stadijumu I, tokom 10 godina praćenja i u 40-50% u stadijumu II, tokom petogodišnjeg praćenja. Do 85% relapsa bolesti nastaje unutar 5 godina od postavljanja dijagnoze. Nakon sprovedene postoperativne radioterapije, lokoregionalni recidiv javlja se u manje od 10% slučajeva.

Dijagnoza

Kliničku sumnju potrebno je potvrditi radiografskim pregledima ili drugim odgovarajućim dijagnostičkim metodama. Histo- ili citopatološka potvrda treba da se načini kada je to moguće.

Utvrđivanje stadijuma bolesti i procena rizika

• Kompletna istorija bolesti, posebno vezana za lečenje primarnog tumora i menstrualni status. 
• Fizikalni pregled, performans status. 
• Krvne analize: kompletna krvna slika, analize fiunkcije jetre i bubrega, alkalna fosfataza, kalcijum, CA 15-3. 
• RTG pluća i/ili CT toraksa, ultrazvuk ili CT abdomena; scintigrafija skeleta i/ili RTG koštanog sistema ukoliko je klinički indikovano; CT ili M R mozga ukoliko je neurološki indikovano.
• Korisno je da se uradi ekstirpacija ili biopsija dostupnih metastatskih promena radi određivanja steroidnih receptora, ukoliko nisu određeni u primarnom tumoru.

  Faktori koji utiču na prognozu metastatskog karcinoma dojke

Terapijski plan

Izolovani recidiv leči se kao novo primarno oboljenje, sa kurativnim ciljem, uključujući i adjuvantnu terapiju. Terapija sistemske bolesti je palijativnog karaktera, sa ciljem poboljšanja kvaliteta života i produženja preživljavanja. Palijativna radioterapija može da se primeni kod: metastaza u kostima, metastaza u centralnom nervnom sistemu, postojećeg i/ili pretećeg krvavljenja, razvoja sindroma gornje šuplje vene i dr.

Pacijenti sa dobrom prognozom
– Lečenje se, po pravilu započinje hormonskom terapijom:

(i) Premenopauzni pacijenti

• Bez prethodne adjuvantne terapije tamoksifenom: tamoksifen sa ablacijom ovarijuma.
• Prethodno primenjena adjuvantna terapija tamoksifenom (pod uslovom ostvarene menopauze, u suprotnom ovarijalna ablacija): inhibitori aromataze treće generacije.

(ii) Postmenopauzni pacijenti

• Tamoksifen ili inhibitori aromataze

Progestini mogu da se primene kao sekundarna hormonoterapija uz uslov da bolest ostaje u grupi sa dobrom prognozom. Bisfosfonati su efikasni lečenju hiperkalcemije i palijaciji simptoma osteolitičkih metastaza. Kod hormono-rezistentnih oblika potrebno je da se primeni hemioterapija. Konkomitantna hemio-hormono terapija se ne preporučuje, osim u selektovanih pacijenata.

Pacijenti sa lošom prognozom

Lečenje treba da se započne hemioterapijom

(i) pacijenti kod kojih nije sprovedena adjuvantna hemioterapija ili nije primenjena adjuvantna hemioterapija sa antraciklinskim režimima

• Prva linija: antraciklinski kombinovani režimi (CMF u selektovanoj grupi)
• Druga linija: taksanski kombinovani režimi
• Treća linija(moguće): vinorelbin, gemcitabin, kapecitabin

(ii) pacijenti kod kojih je prethodno sprovedena adjuvantna antraciklinska hemioterapija*

• Prva linija: taksani (CM F u selektovanoj grupi)
• Druga linija: vinorelbin, gemcitabin, kapecitabin

* u odabranoj grupi može da se razmotri retretman.

Kod HER-2 pozitivnih (IHC +++) tumora terapija monoklonskim antitelima može da se kombinuje sa hemioterapijom. Primena hemioterapije posle treće i daljih linija, retko je opravdana i to isključivo ukoliko je performans status 0 ili 1.

Evaluacija terapijskog odgovora – Posle 3 meseca sprovodjenja hormonske terapije, odnosno 2-3 ciklusa hemioterapije ili prema kliničkim indikacijama: anamneza, fizikalni pregled, ponavljanje početnih radiografskih i ultrazvučnih pregleda, krvne analize i eventualno CA 15-3.

Praćenje – Praćenje po završenom lečenju izolovanog recidiva sprovodi se kao za primarni karcinom dojke. Ostali pacijenti treba da se prate dovoljno često da bi se obezbedila odgovarajuća palijativna simptomatska terapija i kvalitet života.

Izvor: Vodiči dobre kliničke prakse – za maligne bolesti

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Karcinom dojke (rak dojke) appeared first on Svet Medicine.

To je bilo moguće koristeći kulturno nasleđe istočnih i antičkih naroda, te srednjovekovnih evropskih naroda, sopstveno iskustvo, kao i otkrića nastala u periodu renesanse i posle nje. No, ubrzani razvoj medicine nije nastao samo kao posledica napretka prirodnih nauka i tehnike, već i zbog društvenog i ekonomskog preobražaja koji je nastao posle francuske buržoaske revolucije 1789. godine, kojom je započelo novo razdoblje u istoriji čovečanstva:

• došlo je do likvidacije feudalizma, a na vlast je došlo građansko društvo;
• deklaracija o pravu čoveka, jednakost ljudi, sloboda mišljenja, reči i delovanja,
• slabljenje uticaja i moći crkve, borba protiv dogmatizma, čime je uklonjen društveni i lekarski konzervalivizam, što je sve doprinelo konačnom utemeljenju moderne naučne medicine.

Od francuske revolucije započeta je reforma i medicinske nastave. Ukinuti su svi zatečeni univerziteti i akademije, kao i manastirske bolnice. Od samo probranog nastavnog osoblja ukinutih ustanova osnovana su tri medicinska fakulteta (Pariz, Monpelje i Strazbur) na kojim su u nastavi uvedeni noviteti koji su se sastojali u osnivanju prvih katedri za izvođenje internističke i hirurške kliničke nastave. Zatim su osnovane i prve katedre za akušerstvo, sudsku medicinu i istoriju medicine. Studenti su počeli učiti medicinu na bolesnicima u bolnicama, a ne samo iz knjiga u bibliotekama, što je uslovilo osnivanje velikih bolnicai klinika. S druge strane to je dovelo da i lekari postepeno menjaju svoj dotadašnji metod rada: od posmatranja bolesnika (što je bila dotadašnja vekovna praksa) usmereni su na ispitivanje bolesnika, što je opet vodilo ka razvoju fizičkih metoda pregleda i ispitivanja bolesnika, a u kasnijem periodu i laboratorijskog ispitivanja, te ispitivanja u oblasti histologije, fiziologije, farmakologije i terapije.

Sve ovo je povećalo mogućnosti medicine, ali se povećava i cena medicinskih usluga. Ranije je lekar vršio preglede i postavljao dijagnozu bilo gde, a sada je već potrebna tehnika, laboratorije, klinike, instituti. Lekovi (antibiotici, hormoni i dr.) su daleko skuplji nego biljne droge koje su ranije korišćene. Savremeni dijagnostički aparati, nove hirurške metode i tehnike, novi lekovi itd. nesumnjivo su veliki naučni napredak, ali izuzetno mnogo poskupljuju rad na zdravstvanoj zaštiti. Taj proces, koji je započeo oko polovine XIX veke, traje i danas.

Grandiozni napredak medicina u poslednjih nekoliko vekova ne daje mogućnosti ni da se dotaknemo svih važnih otkrića. Ali pošto se radi o savremenoj medicini, dotaći ćemo samo neke, koji su najznačajnije uticali na razvoj medicinske nauke i prakse.

Jean Nicolas Corvisart (1755-1821.), Napolleonov lični lekar je osnivač interne klinike i katedre za internu medicinu u Parizu, kao i fizičkog metoda kliničkog ispitivanja perkusijom. Posle dvadesetogodišnjeg proučavanja Auenbrugerove metode perkusije objavio je prevod Auenbrugerove knjižice (1808) uz dodatak svojih iskustava primeni te metode i uskoro su tu metodu prihvatili svi lekari. Metoda je prihvaćena, dakle, tek kad je lekar svemoćnog Napoleona prihvatio nju, a svojevremeno kad je sam Auenbruger objavio tu metodu ceo svet se smejao tom bečkom lekaru.

Rene Theophile Hyacinthe Laennec (1781-1826) izumeo je stetoskop i pomoću njega razradio diferencijalnu dijagnostiku plućnih i srčanih bolesti. Inače je bio istaknuti kliničar – fiziolog. Prvi je dao klinički opis ciroze jetre (laenekova ciroza).

Theodor Schwan (1810-1882) je 1838. g. otkrio životinjsku, a Mathias Schleiden (1804-1881.) biljnu ćeliju, da bi zajedno 1839. godine postavili teoriju o ćeliji kao osnovnom delu biljnog i životinjskog organizma – celularna teorija.

Claude Bernard (1813 -1878) je zaslužan za razvoj eksperimentalne metode u fiziologiji. Među prvima je shvatio značaj unutrašnje sekrecije. Izvršio je brojna otkrića u fiziologiji – otkrio je funkciju vazomotornih živaca (1859), dokazao prisustvo glikogena u mišićima (1859) i jetri (1875) itd.

Ignatz Phillip Semmelweis (1818-1865) rastumačio je uzrok nastanka babinje groznice (puerperalne sepse) 1847. godine.

Joseph Lister (1827–1912) je pronašao narkozu i antisepsu 1867. godine.

Johan Lukas Schenlein (1793-1846) otkrio je parazit, plesan favusa, poznate kožne bolesti (Achorion Schonleini). Može se reći da je to epohalno otkriće, jer je otkriven jedan od prvih organizama koji uzrokuje bolest. Pored toga Schenlein je prvi uveo termine: typhus abdominalis, typhus exanthematicus, hemofilija. Takođe, prvi je 1840. godine počeo držati predavanja na nemačkom a ne na latinskom jeziku.

Ivan Petrovič Pavlov (1849-1923), nemački fizičar, otkrio je 1895. godine X-zrake.

Rudolf Virchow (1821-1902), je osnivač mikroskopske patološke anatomije. On je postavio individualističku teoriju o ćeliji, smatrajući ja glavnom u svim patološkim procesima (bolest je bolesna ćelija). Ovom svojom pogrešnom teorijom, a uživajući ogroman autoritet kroz svoj dug život, kočio je razvoj istinske nauke. On je dao značajan doprinos razvoju higijene i socijalne medicine, jer je zastupao gledište da samo blagostanje, prosvećivanje i političke slobode mogu doneti poboljšanje zdravstvenih prilika.

Paul Erlich (1855-1919) je još kao student stvorio nauku o značenju belih krvnih zrnaca i opisao je različite forme leukocita. Otkrio je metod bojenja krvnih ćelija, zatim bacila tuberkuloze i gonokoka (1882), a 1881. godine naročitu reakciju pregleda urina. Postavio je i učenje o antitoksinima.

Polazeći od ideje da je uzročnik sifilisa sličan uzročniku bolesti spavanja, na koju deluje jedan arsenov preparat, on je pokušao da dobije novi preparat za lečenje sifilisa. Posle dugog rada sa svojim asistentom Japancem Sahačivo Hata (1873-1939) proizveo je 1910. godine salvarzan koji je delovao na uzročnike sifilisa, ali kako je bio dosta škodljiv i za čoveka, već 1912. godine zamenio ga je neosalvarzanom. Erlih se smatra osnivačem hemioterapije (1907). a dobio je i Nobelovu nagradu 1908. godine zajedno sa Mečnikovim.

Florence Nightingale (1823-1910) studirala je negu bolesnika i 1853. godine osnovala je kurs za spremanje bolničarki, a već godinu dana kasnije, za vreme Krimskog rata, formirala je odred bolničarki i sa njima otišla na bojište da organizuje negu ranjenika i bolesnika u engleskoj vojsci. Postigla je neverovatno veliki uspeh smanjivši smrtnost od 42 % na samo 2 %. Posle Krimskog rata osnovala je u Londonu školu za profesionalne bolničarke. Pored toga što je osnivač sestrinstva, ona je tvorac prve etičke zakletve sestara.

 Louis Pasteur (1822-1895), francuski hemičar koji je izvršio više otkrića u oblasti bakteriologije, tako da je od njega nastalo potpuno novo razdoblje u medicini. Godine 1857. dokazao je da je uzrok kiseljenju vina jedan mikroorganizam. Kuvanjem je izvršio uništavanje mikroorganizma (kuvanje na 55°C = pasterizacija) i sprečio kiseljenje vina čime je spasao industriju vina u Francuskoj. Radovi o bolestima vina doneli su mu priznanja i uskoro ga je vlada poslala da reši problem bolesti svilene bube, koja je ugrozila proizvodnju svile. Za dve godine rešio je i taj zadatak, utvrdivši da se radi o dve prenosne bolesti od kojih su svilene bube patile. Glavna mu je zasluga otkriće vakcine protiv besnila, a prvi vakcinisani bio je dečak iz Elzasa Jospi Meister, jula 1885. godine. Paster se bavio i istraživanjem antraksa i 1877. godine publikovao je rezultate istraživanja. On je dokazao da je uzročnik antraksa živo biće. Dalje mu je značajno otkriće streptokoka i stafilokoka (1880), uzročnika gnojenja, infekcija rana, puerperalne sepse i šarlaha.

 Robert Koch (1843-1910), sreski lekar u Nemačkoj, koji je od supruge ze jedan rođendan dobio mikroskop na poklon i to mu je omogućilo da počne proučavati čudesni živi svet nevidljiv golim okom. Koh je usavršio metodu kultivisanja bakterija na veštačkoj podlozi. Izmislio je metodu razmaza tečnosti na staklu i bojenju tih preparata. Najveća mu je zasluga što je otkrio bacil tuberkuloze 1882. godine. Pored toga,1876. godine je otkrio spore antraksa, a 1883. godine vibrio kolere. Otkrićima mikrobioloških metoda i fenomena infekcije, olakšao je otkrivanje drugih bakterija, uzročnika raznih oboljenja, što je ubrzo usledilo. Dobitnik je Nobelove nagrade za medicinu 1905.godine.

 Alexander Fleming (1881-1955), engleski bakteriolog, gajio je u laboratoriji bolnice ”Sveta Marija” u Londonu kolonije nekih bakterija. Jednog dana 1928. godine na svoje iznenađenje, na jednoj ploči usred kulture bakterija pojavila se zelena mrlja gljivica buđi, a oko nje se stvorio prsten bez bakterija. On je pravilno protumačio ovaj fenomen i svoje otkriće objavio 1929. godine, ali je ono palo u zaborav. Tek deceniju kasnije (1940) izvukli su to otkriće iz zaborava profesori sa Oksforda, Howard Waller Florey i Ernest Chain, koji su izolovali čist penicilin iz buđi Penicillium notatum. Zato su, zajedno sa Flemingom dobili Nobelovu nagradu za medicinu 1945.godine.

Gerhard Domagh (1895-1963) je 1935. godine otkrio prvi sulfonamid – prontosil, moćan hemioterapeutik i za to dobio Nobelovu nagradu 1939. godine.

Karl Landsteiner (1868-1943) je otkrio krvne grupe, a 1908. godine, zajedno sa Erwin Popper-om otkrio uzročnika poliomijelitisa.

The post Moderna medicina appeared first on Svet Medicine.