• karcinom debelog creva (kolona) ili rektuma kji je metastazirao, u kombinaciji sa hemioterapijom koja uključuje fluoropirimidine;
• metastatski karcinom dojke, u kombinaciji sa paclitaxel ili capecitabine;
• uznapredovali ne-sitnoćelijski karcinom pluća kod bolesnika čine ćelije karcinoma nisu većinom skvamoznog tipa, a gde se daje hemioterapija bazirana na platini;
• uznapredovali ne-sitnoćelijski karcinom pluća kod bolesnika čije ćelije karcinom pokazuju izvesne promene (aktivirane mutacije) u genima za EGFR, gde se daje u kombinaciji sa erlotinibom;
• uznapredovali ili metastatski karcinom bubrega, u kombinaciji sa interferon alfa-2a;
• epitelijalni karcinom ovarijuma, karcinom jajovoda ili peritoneuma. Vegzelma se koristi u kombinaciji sa određenim hemioterapeuticima kod novodijagnostikovanih bolesnika kada je karcinom uznapredovao, ili kod prethodno lečenih bolesnika kod kojih se rak vratio (rekurentni);
• karcinom cerviksa koji je perzistentan, rekurentni ili metastatski. Vegzelma se daje u kombinaciji sa paclitaxel i cisplatina ili topotekan.

Vegzelma je biosimilar, što znači da je visoko sličan drugom biološko leku koji je već registrovan u EU – Avastin. Kao aktivnu supstancu sadrži bevacizumab, monoklonsko antitelo koje je dizajnirano da prepozna i da se veže za VEGF. Vezivanjem za VEGF, Vegzelma stopira njegovo dejstvo, tećelije karcinoma nemaju mogućnosti razvoja svojih krvnih sudova i za posledicu nemaju kiseonika i nutritijenata, što potpomaže tome da se uspori rast tumora.

Sigurnost i neželjeni efekti su slični kao i kod Avastina. Najčešći neželjeni efekti su hipertenzija, slabost, dijareja, bol u trbuhu, a od ozbiljnijih neželjenih efekata su gastrointestinalna perforacija, hemoragija, arterijski tromboembolizam. Kontraindikovana je primena kod trudnica i osoba preosetljivih na bevacizumab.

Vegzelma je proizvod farmaceutske kuće Celltrion Healthcare Hungary Kft.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Vegzelma appeared first on Svet Medicine.

Dr sci med Marko Jevrić je rođen 21.07.1977. godine u Leskovcu gde je završio osnovnu školu i srednju medicinsku školu. Stekao je zvanje doktor medicine na Medicinskom fakultetu u Nišu 2003.godine sa prosečnom ocenom u toku studija 9.62. Tokom studija stipendista ambasade kraljevine Norveške.

Zaposlen je na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije kao specijalista opšte hirurgije od 2005. godine.

• Oktobra 2013.god položen specijalistički ispit iz opšte hirurgije sa odličnim uspehom.
• Aprila 2019.god izabran u zvanje kliničkog asistenta na Katedri za hirurgiju Medicinskog fakulteta u Beogradu

Bavi se hirurškim lečenjem raka dojke, raka štitaste žlezde, melanoma i sarkoma u kontinuitetu od 2005.godine.

Učestvovao je na domaćim i međunarodnim simpozijumima i kongresima kao slušalac i kao usmeni izlagač.

Odbrana doktorske teze 2021.god : “Ispitivanje prediktivne vrednosti molekularnih biomarkera u proceni toka i ishoda bolesti kod pacijentkinja sa luminalnim HER2 negativnim nodus negativnim karcinomima dojke” na Medicinskom fakultetu u Beogradu. Mentor – Prof dr Darija Kisić Tepavčević.

U februaru 2018.god boravio na edukaciji iz hirurgije raka dojke u Japanu – Yokohama City University, JICA Project for Improvement of the National Program for early detection of breast cancer, Yokohama, Japan.

Učestvovao je na projektu “Farmakodinamska i farmakogenetska istraživanja novih lekova i prediktivna/ prognostička vrednost farmakoterapije u onkologiji ”, pod pokroviteljstvom Ministarstva za nauku i tehnologiju Srbije, od 2006. do 2009. godine.

Takođe učestvovao kao istraživač EORTC-a na projektu 10085: Clinical and biological characterization of Male Breast Cancer, an international EORTC, BIG, TBCRC and NABCG intergroup study.

Autor je i koautor većeg broja radova objavlјenih u celini u domaćim i internacionalnim časopisima. Član je ESSO (Evropsko udruženje onkoloških hirurga), UOHS (Udruženje onkoloških hirurga Srbije), kao i Kancerološke i Hirurške Sekcije Srpskog Lekarskog Društva.

The post Dr Marko Jevrić (Marko Jevric, MD) appeared first on Svet Medicine.

AMA ističe da iako je mamografija najpouzdaniji metod u skiningu karcinoma dojke današnjice, ona ima i svoja ograničenja.

Dr Patrice A. Harris, član odbora AMA, navodi:

“Rano otkrivanje karcinoma dojke povećava šanse za preživljavanje kod pacijentkinja, a mamografski skrininzi su važni alati u otkrivanju ovog karcinoma.Svaki pacijent je različit i nosi različit stepen rizika za pojavu karcinoma i neophodan je čest razgovor sa doktorom u cilju utvrđivanja toga da li je mamografski skrining prava opcija za njih.“

Preporuke o skriningu karcinoma dojke se razlikuju kod pojedinih autoriteta i eksperata. Britanski nacionalni zdravstveni sistem (NHS) trenutno poziva žene između 50. i 70.godine života na skrining dojke – NHS preporučuje da se skrining obavlja svake tri godine, osim ukoliko žena nije visoko-rizičnoj grupi. Žene u svojim četrdesetim godinama su dobrodošle ukolikoliko žele da se priključe I budu podvrgnute skriningu.

Studija objavljena u BMJ (British Medical Journal) ističe da je uvođenje skrininga karcinoma dojke više naštetilo nego što je donelo dobrog. (Link)

Studija objavljena u Medical Journal of Australia pronalazi da lažno-pozitivni nalazi isključuju žene iz daljeg skrininga kao i da remete efektvnost skrining programa. (Link)

Istraživanje tima sa Harvard School of Public Health (HSPH), pokazuje da između 15-25% skriniga su predijagnostifikovani. Oni navode da mamografija možda nije prikladna za upotrebu kod skrininga karcinoma dojke jer ne može da napravi razliku između progresivnog i ne-progresivnog karcinoma.” (Link)

Kako polovina svih žena između 40-49. godine života sa karcinomom dojke nema pozitivnu porodičnu istoriju na ovo oboljenje, istraživači sa Elizabeth Wende Breast Care, LLC u Ročesteru, NY, navode da i naočigled žene niskog rizika treba da se podvrgnu mamografskom skriningu. (Link).

Pojedini eksperti preporučuju korišćenje i ultrasonografije i magnetne rezonance (MR) kao dodatan godišnjim mamografskim skrininzima, navodeći da su stope otkrivanja bolje kod onih sa višim rizikom i većim denzitetom tkiva. (Link)

Holandski istraživači su pronašli da skrining karcinoma dojke spašava ne tako mali broj ljudskih života, pa čak i kada se uobzir uzmu napredne terapijske opcije. (Link)

Još druga holandska studija se bavila pozitivni i negativnim osobinama skrininga karcinoma dojke, zaključujući da benefit (koji se ogleda u sačuvanim životima) daleko prevazilazi sve negativne efekte skrininga, poput grešaka u dijagnostikovanju ili lažno-pozitivnih nalaza. (Link)

Istraživači sa Erasmus MC u Roterdamu, Holandija ističu da mamografski skrining smanjuje za polovinu rizik od smrti kod karcinoma dojke. (Link)

Naučnici sa University Hospitals (UH) Case Medical Center i Case Western Reserve University School of Medicine ističu da skrining dojke ostaje značajan za mlađe žene (u 40-tim godinama života). (Link)

Izvor:

American Medical Association, British National Health Service, Medical News Today archives
Christian Nordqvist. (2012, June 20). “Breast Cancer Screening Should Start At 40, Says American Medical Association.” Medical News Today. Retrieved from http://www.medicalnewstoday.com/articles/246855.php.

The post Skrining karcinoma dojke od navršene 40.godine appeared first on Svet Medicine.

Istraživači sa Univerziteta u Teksasu (The University of Texas MD Anderson Cancer Center), u studiji objavljenoj u onlajn izdanju The Lancet Oncology, ističu da nam je već poznata činjenica da prisustvo cirkulišućih tumorskih ćelija u krvi korelira sa lošom prognozom kada se rak dojke proširi na druge delove tela (metastatski rak dojke).

Sada, njihova poslednja studija, jedna od prvih i najvećih svoje vrste, pokazuje da CTCs mogu da imaju sličnu prediktivnu vrednost kod ranih stadijuma bolesti.

Većini bolesnika, lečenim za rane stadijume raka dojke, koji se nije proširio (metastazirao), su hirurški odstranjeni limfni nodusi i tumor a potom su podvrgnuti hemio- i radioterapiji, u cilju uklanjanja svih preostalih tragova bolesti.

Ali, nakon dve godine, kada je vremenski dostignut pik recidiviranja, kako navodi autor Anthony Lucci, profesor na odeljenju hirurške onkologije, kod oko jedne trećine ovih bolesnika će se otkriti povratak raka u nekom drugom delu tela; želeli smo da saznamo ZAŠTO.

Profesor navodi da su otkrili da se ćelije raka odvajaju od primarnog tumora veoma rano, kao i da se i u najranijim stadijumima razvoja raka mogu rasejati ove opasne ćelije. Za sada možemo sa sigurnošću detektovati cirkulišuće tumorske ćelije u 25% ne-metastaskog raka dojke bez dokaza o bolesti, i znamo da je rizik recidiviranja i umiranja oko četri puta veći nego kod onih koji u krvi nemaju ove ćelije – ističe Lucci.

Istraživanjem je obuhvaćeno oko 300 bolesnika sa rakom dojke, prosečne starosti oko 54. godine, sa I, II i III stadijumom bolesti, a niti jedan ispitanik nije primao hemioterapiju pre davanja uzoraka krvi. Iz studije su isključeni bolesnici sa rakom u drugoj dojci, ili oni kod kojih se razvio novi karcinom unutar pet godina od postavljanja dijagnoze raka dojke. 

U detekciji i izračunavanju CTCs korišćen je Veridex Cell Search sistem; rezultati su potom korelirani sa karakteristikama tumora, poput veličine i gradusa; hormonskim statusom (estrogen, progesteron, HER2); i obimom zahvaćenosti limfnih nodusa.

Srednje vreme praćenja bolesnika je bilo oko 35 meseci.

Pronašli su da:

• detekcija  jedne ili više CTCs ukazuje na smanjenje perioda bez bolesti ili pojavu ranih recidiva bolesti, kao i na smanjenje ukupne stope preživljavanja.
• kod 15% bolesnika sa makar jednom CTCs javili su se recidivi, u poređenju sa stopom recidiva od 3% kod onih bez detektovanih CTCs
• posle dvogodišnjeg praćenja, period bez progresije bolesti kod bolesnika bez detektovanih CTCs je 98%; u poređenju sa 87% bolesnika sa 1 ili više CTCs, 79% bolesnika sa 2 ili više CTCs, i 69% za one sa 3 ili više CTCs.

Lucci i kolege zaključuju:

”Prisustvo jednog ili više cirkulišućih tumorskih ćelija ukazuje na rano recidiviranje i smanjenu stopu ukupnog preživljavanja kod bolesnika sa nemetastatskim rakom dojke. Ovi rezultati sugerišu da bi procenjivanje cirkulišućih tumorskih ćelija (CTCs) moglo da pruži važne prognostičke informacije kod ovih bolesnika.”

Autori će u nastavku istraživanja pokušati da istraže koje CTCs uspostavljaju metastaze van primarnog mesta, a koje uopšte ne preživljavaju van ove regije.

Dalja istraživanja su neophodna u potvrđivanju ili opovrgavanju ovih ranih rezultata koje su pokazali naučnici sa Univerziteta u Teksasu, SAD.

Reference

• “Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study”; Anthony Lucci, Carolyn S Hall, Ashutosh K Lodhi, Anirban Bhattacharyya, Amber E Anderson, Lianchun Xiao, Isabelle Bedrosian, Henry M Kuerer, and Savitri Krishnamurthy; The Lancet Oncology, Published online first 6 June 2012 ; DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70209-7. 
• Catharine Paddock PhD. “Blood Test In Early Stage Breast Cancer May Predict Recurrence And Survival.” Medical News Today. MediLexicon, Intl., 6 Jun. 2012.
• photo > http://www.topnews.net.nz

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Analizom krvi predvideti recidive i preživljavanje kod raka dojke? appeared first on Svet Medicine.

Bez obzira na pokušaje da se pomeri gornja starosna granica žena obolelih od karcinoma dojke, ova populacija ima dominantnu ulogu u rađanju. U 2005. godini u Americi je prijavljeno skoro 5.000 slučajeva raka dojke dijagnostikovanog za vreme trudnoće, čineći ga drugim najčešće kodijagnostikovanim karcinomom (3). Uticaj trudnoće na rizik od pojave karcinoma dojke zavisi od osobina majke, uključujući godine, porodičnu istoriju, laktaciju posle porođaja i trajanje pariteta.

Pokazano je da je do 15% karcinoma dojke dijagnostikovanih kod pacijentkinja mlađih od 35 godina, povezano sa trudnoćom. Postoje dva podtipa karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC): karcinom koji se javlja za vreme trudnoće i karcinom dojke koji se javlja u visoko rizičnom periodu posle trudnoće, uglavnom unutar jedne godine od porođaja, mada post porođajni period varira u literaturi od 6 meseci do 2 godine (4,5). Terapijske mogućnosti su mnogo komplikovanije kada se karcinom dojke dijagnostikuje za vreme trudnoće. Učestalost raka dojke za vreme trudnoće varira od 0,2 do 3,8% (6). Zbog pomeranja starosne granice žena za rađanje dece ka starijem dobu proporcija pacijentkinja koje imaju karcinom dojke u trudnoći teži da poraste (5). Epidemiološka i prospektivna istraživanja pružaju sveobuhvatniji pristup ovoj grupi mladih žena obolelih od karcinoma dojke, što omogućava napredak baziran na prevenciji, terapiji i preživljavanju.

Trudnoća i karcinom dojke

U poređenju sa nuliparama, trudnoća predisponira žene na prolazno povećanje rizika od karcinoma dojke pre nego što nakon mnogo godina posle porođaja ima trajni zaštitni efekat. Ovaj prolazni rizik je najveći kod starijih trudnica koje prvi put rađaju (7). Svaka dodatna godina starosti žene u prvoj trudnoći, rezultira u 3.5–5.3% povećanju relativnog rizika za karcinom dojke (8, 9). Što se tiče rizične starosne dobi za karcinom dojke, izgleda da je 35. godina ima kritičnu ulogu, pre ovog uzrasta trudnoća daje određen stepen zaštite, ali nakon ovog uzrasta trudnoća je asocirana sa povećanim rizikom za nastanak karcinoma dojke (8, 9). Žene čija se trudnoća završava prevremenim porođajem, imaju manje prolazno povećanje rizika i manju dugotrajnu zaštitu koja se kasnije javlja (10). Pretpostavnjeni mehanizam za prolazni porast rizika za nastanak karcinoma dojke posle trudnoće, uključuje veliku ekspoziciju tkiva dojke endogenom estradiolu za vreme trudnoće (11). Endogeni estradiol i njegovi metaboliti su genotoksični, mutageni i na taj način kancerogeni (12). Multipla folikulogeneza koja proizilazi iz upotrebe klomifen citrata ili gonadotropina, razumljivo rezultuje u brzom porastu produkata estradiola. Većina slučajeva karcinoma dojke kod kojih postoje BRCA1 (Breast cancer type 1) i BRCA2 (Breast cancer type 2) mutacije su dijagnostikovani kod mladih žena tako da je povezanost trudnoće i raka dojke verovatna.

Mehanizmi nastanka karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom

Postoji nekoliko mogućih i verovatno isprepletanih hipoteza koje objašnjavaju osnovne mehanizme dualnog efekta. Prolazno povećanje rizika za nastanak trudnoće kod žena u partalnom periodu, izgleda da je povezano sa dešavanjima za vreme trudnoće. Faktori koji doprinose povećanju incidence su: hormoni povezani sa trudnoćom kao što su estrogen, progesteron i hormon rasta koji promovišu predhodno inicirane ćelije, imunosupresivne efekte trudnoće i postpartalne involutivne procese (13). Istraživanja o ulozi hormona povezanih sa trudnoćom pokazala su da je povećano izlaganje estrogenu, progesteronu i insulinu sličnom faktoru rasta 1 (IGF-1), koji raste u trudnoći kao odgovor na faktor rasta, asocirano sa promocijom ćelijske proliferacije kod karcinoma dojke (13). Dakle, moguće je da je prolazno povećanje rizika za karcinom dojke, posmatrano kod pacijenkinja sa nedavnom trudnoćom, nastaje usled značajnog porasta u koncentraciji ovih hormona za vreme trudnoće, što rezultuje u velikom nivou ekspozicije i posledičnom pokretanju i/ili promociji tumora. Alternativno, postoje izveštaji drugih istraživača o događaju koji može da doprinese rastu i razvoju ćelija karcinoma dojke. Ovaj događaj je postpartalna/postlaktaciona involucija. Involucija imitira procese zarastanja rana i imunosupresije, koji su poznati kao prokancerogeni. Oni su dokazali da tkivna mikrosredina involucije i sa njom povezan influks imunih ćelija, aktiviraju fibroblaste, taloženje ekstracelularnog matriksa, podižu nivo metaloproteinaza u matriksu i mogu biti odgovorni za povećanje incidence i/ili lošu prognozu karcinoma dojke kod nedavno trudnih pacijentkinja (13, 14).

Postoji nekoliko hipoteza koje su pokušale da objasne biološke procese odgovorne za to što žene koje ostaju trudne mlade imaju značajno više koristi od kasnijeg zaštitnog efekta trudnoće (cross-over effect) od žena koje prvi put zatrudne u kasnijim godinama. Kao prvo, puna terminska trudnoća indukuje terminalnu diferencijaciju mlečne žlezde, za koju se smatra da doprinose da žlezde budu manje podložne tumorogenezi (15, 16). Mlade majke imaju korist zbog kraćeg vremena ekspozicije između puberteta i pune terminske trudnoće, takozvani “hormonski zaštitni prozor” (HPW). (16, 17). Za vreme ovog perioda hormoni trudnoće će blokirati bilo kakvo buduće oštećenje uzrokovano karcinogenima ili endokrinim disruptorima kroz indukciju diferencijacije mlečne žlende. S druge strane, stalan rizik za žene koje kasnije ostaju trudne nastaje zbog povećanog izlaganja tkiva dojke potencijalnim mutagenima pre terminalne diferencijacije mlečne žlezde koja se dešava za vreme trudnoće. Ova tvrdnja je podržana od strane dokaza da bilo koji interval razlike veći od 16 godina između menarhe i prvog porođaja, rezultuje u povećanom riziku za karcinom dojke (17). Tako, kod starijih majki čija je to prva trudnoća, teoretski postoje veće šanse da se razviju premaligne lezije pre nego što dođe do završetka trudnoće, koje nastaju ili zbog trudnoće ili zbog događaja koji je u vezi sa trudnoćom, kao što je post-partalna involucija žlezdi. Drugo, veći paritet smanjuje ukupnu dužinu menstrualnog ciklusa što može uticati na dugotrajni rizik za razvoj karcinoma pomoću smanjenja ekspozicije hormonima povezanim sa lutealnom (progesteron i u manjoj meri estrogen) i folikularnom fazom menstrualnog ciklusa (18). Konačno, nedavni dokazi kod glodara ukazuju na smanjenje stem ćelija sa ranim paritetom (19). Ako se prihvati hipoteza o tumorskim stem ćelijama mlečne žlezde, koja predlaže da stem ćelije u mlečnoj žlezdi budu meta transformacije, onda bi se očekivalo da globalno smanjenje broja stem ćelija mlečne žlezde redukuje rizik kod žena (20, 21).

Iz dosadašnjih istraživanja može se zaključiti, da bi imala zaštitni efekat na dojku trudnoća treba da započne u specifičnom vremenu za diferencijaciju mlečne žlezde, koji predstavlja “hormonski zaštitni prozor” (HPW), jer progenitorne stem ćelije moraju biti programirane za diferencijaciju pre nego što ih kancerogeni inzult aktivira čime postaju kancerogene stem ćelije. Ukoliko kancerogeni inzult pogodi progenitorne stem ćelije dojke pre prve trudnoće, onda trudnoća, umesto da bude protektivna, može stimulisati progresiju transformisanih ćelija.

Dalja istraživanja bi trebalo da opišu mehanizme dual efekta i cross over efekta trudnoće na karcinom dojke. Trebalo bi definisati hemoterapeutike u cilju ukidanja prolaznih rizika i unapređenja zaštitnih efekata trudnoće.

Na slici broj 1 prikazana su tkiva dojke kod žena, od tkiva dojke kod nulipara, kroz trudnoću, laktaciju, involuciju do potpune regresije (deset godina posle porođaja).

Slika 1

Kao što se vidi na slici, dramatične morfološke promene nastaju u mlečnoj žlezdi u reproduktivnom periodu. Povećana proliferacija i diferencijacija u toku trudnoće kao i laktacija transformišu elementarno grananje žlezdanih struktura kod nulipara u organ koji sekretuje mleko (A-C). Tokom involucije, ovo obilje diferencijacije i proliferacije se transformiše u sredinu dezmoplastične regresije, kao remodelovanje žlezda ka osnovnoj strukturi (D). Verovatno da ovaj involucioni proces koristi predvidljive kaskade zarastanja rana/inflamacije, kao što je opisano na modelu glodara. U ljudskom tkivu, pronađena je uobičajna prezentacija laktacionih lobulusa pored involutivnih lobulusa. Prisustvo oba lobulusa, laktacionog i aktivno involutivnog lobusa u istom tkivu dozvoljava istraživanje promena mikro sredine koje su specifične za involuciju, i pruža uvid u potencijalne tumor promovišuće atribute ovog perioda. Ako je malignitet zasnovan na inflamatornom miljeu, onda tumor može biti promovisan, rezultujući u porastu metastaza u poređenju sa tumorom koji nije bio izložen involucionoj mikrosredini.

Laktacija i rizik od karcinoma dojke

Laktaciji se prepisuje širok spektar smanjenja relativnog rizika za karcinom dojke u rasponu od 4.3–64% (22). Nekoliko hipoteza bi moglo objasniti zaštitni efekat laktacije od prolaznog i ukupnog rizika za nastajanje raka dojke. Prvo, slično kao kod trudnoće, dojenje promoviše terminalnu diferencijaciju ćelija mlečne žlezde, čineći ih potencijalno manje osetljivim na kancerogene stimuluse (23, 24). Drugo, kod žena sa BRCA1 mutacijama, dugo dojenje ima veliku korist. Poznati zaštitni efekat od nastajanja karcinoma dojke, kod žena nosioca BRCA1 nastaje profilaktičkom ooforektomijom, koja rezultuje u 56–60% smanjenju rizika za razvoj karcinoma. Treće, kod nedavno razvijenog modela miša sa prevremenim laktogenim fenotipom, postoji otpornost na formiranje tumora mlečne žlezde indukovanog implantacijom tumorskih ćelija u mlečnu žlezdu. Laktacija može da obezbedi smanjenje prolaznog rizika i smanjenje šanse za razvoj premenopauzalnog karcinoma kod žena. Jedna studija je proučavala uticaj laktacije na prolazni povećani rizik za razvoj karcinoma dojke, i u petogogodišenjm intervalu nakon porođaja pokazala smanjenje povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom (25). Zaštitni efekat laktacije je najveći u prolaznom post porođajnom periodu povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke, a posle deset godina nakon porođaja zaštitni efekat se gubi (26).

Dijagnoza i procena

Prosečno kašnjenje u dijagnostici 5-7 meseci rezultat je fizioloških promena u dojci izazvanih trudnoćom (27, 28). Naime hormonske promene tokom trudnoće povećavaju protok krvi i dovode do promene tkiva dojke, te mogu dovesti do osećaja oticanja, bola i neobične osetljivosti na dodir. Takođe za vreme trudnoće i laktacije, prisutna duktalna i glandularna hiperplazija čini da grudi budu gušće sa opipljivim malim čvorovima. Kod karcinoma dojke sa udvostručenjem tumorske mase za 130 dana, šestomesečno odlaganje povećava rizik od aksilarnih metastaza za 5.1% (29). Za razliku od populacije istih godina bez trudnoće, karcinom dojke kod trudnica je otkriven u većem stepenu. Otkriven je 2.5 puta povećan rizik za razvoj bolesti (27). Oko dve trećine trudnoća povezanih sa karcinomom dojke, dijagnostikovano je u postpartalnom periodu i to uglavnom prvih šest meseci od porođaja (30). Uobičajna prezentacija je bezbolna masa u dojci, koja je prisutna u 80–95% slučajeva karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom. Kod žena koje doje odojčad može da odbije kancerogene dojke (znak odbacivanja mleka) (31). 

Ultrasonografija, jednostavna i osetljiva metoda za procenu kancerogene mase dojke u trudnoći i njene lokacije treba da zameni korišćenje mamografije u takvim slučajevima. Povećana gustina grudi u trudnoći i laktaciji obezbeđuje lakšu interpretaciju i senzitivnost (32). Ekspozicija fetusa radijaciji u standardne dve orjentacije mamografije je 0.004 Gy, što je daleko manje od praga zračenja (0.05 Gy) za teratogenost u najosetljivijoj fazi (fazi organogeneze) fetalnog razvoja (33).

Kako bi se izbegla lažno pozitivna dijagnoza, zbog hiperproliferacije tkiva dojke koja se javlja za vreme trudnoće, biopsiji trba da se da prednost i patolog treba da ima iskustva sa takvim uzorcima. U opipljivoj masi, biopsija može biti najpovoljniji početni postupak. Proceduralne komplikacije u dojci trudnih žena posebno se odnose na fistule, hematom i infekciju. Ove komplikacije se umanjuju upotrebom leda, poveza za grudi, prethodnom upotrebom bromokriptina jednu nedelju, preproceduralnim pražnjenjem grudi, adekvatnom hemostazom i upotrebom antibiotske profilakse (34). 

Rendgen grudnog koša i nisko dozno skeniranje kostiju koji izlažu fetus dozi zračenja od 0.00008 Gy odnosno 0.0008 Gy, smatraju se bezbednim u trudnoći (35). Nisko dozno skeniranje kostiju je od suštinskog značaja za procenu i trbalo bi da se radi kod dobro hidriranih pacijentkinja sa postavnjenim kateterom da bi se izbeglo zadržavanje radioaktivnosti. Ipak, ispitivanja koja uključuju upotrebu jonizujućeg zračenja treba da se koriste kod trudnih pacijentkinja samo kada pozitivni nalazi menjaju pristup lečenju i izvode se sa odgovarajućom zaštitom stomaka bez obzira na dozu zračenja. Trenutno se u Velikoj Britaniji preporučuje izbegavanje magnetne rezonance u prvom trimestru.

Kliničko-patološke karakteristike

Sa kliničko-patološke tačke gledišta, trudnoća povezana sa karcinomom dojke razlikuje se od kontrolne grupe bez trudnoće, samo u nekoliko aspekata:

1. Javlja se relativno veći tumor, veća učestalost angažovanja limfnih čvorova i limfovaskularne invazije i prezentacije (36).
2. Velika je učestalost (54%–80%) estrogen receptor negativnih tumora i prekomerne ekspresije HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) (36, 37).
3. Histološki su uglavnom slabo diferentovani (37).

Kod karcinoma dojke u trudnoći invazivni duktalni karcinom je najčešći tip (75–90%), zatim invazivni lobularni tip. Inflamatorni tipovi su relativno retki (1.5–4%) (33). Većina karcinoma dojke kod trudnica su visokog stepena a limfovaskularne invazije uobičajne (38, 39). Ove histopatološke osobine su slične osobinama karcinoma dojke kod žena koje nisu trudne a slične su starosti (39).

Nisu pronađene razlike u učestalosti inflamacije unutar tumora između PABC i kontrolne grupe (36, 40).

Lečenje

Lečenje raka dojke tokom trudnoće traži multidisciplinarni pristup koji uključuje akušera, hirurga, onkologa i radioterapeuta za pronalaženje optimalnog pristupa lečenju unutar ograničenjea koja nameće određeni trimestar trudnoće. Iako standardni protokoli nisu dostupni, hirurgija je obično prva linija lečenja sa mastektomijom i uklanjanjem aksilarnih limfnih žlezdi, i sa odloženom rekonstrukcijom dojki.

Hiruško lečenje

Operacija, definitivan tretman za rak dojke povezan sa trudnoćom, izgleda bezbedno (41). Hirurgija tokom trudnoće je praćena povećanim rizikom za spontani pobačaj (Relativni rizik [RR], 1.58–2), malom i veoma malom porođajnom težinom (RR, 2.0–2.2) i smrtnošću ploda (RR, 2.1) (42). Relativni doprinos anestezije, osnovnoj bolesti zbog koje je operacija rađena nije poznat. 

Radioterapijska komponenta konzervativne terapije je ona koja ometa upotrebu samo konzervativne hiruške terapije dojke, posebno u prvom trimestru trudnoće. Zato modifikovana radikalna mastektomija ostaje standard u menadžmentu karcinoma dojke. Međutim konzervativna hirurgija dojke može se razmotriti u trećem trimestru trudnoće kada se radioterapija primenjuje posle porođaja. Konzervativna hirurgija dojke može se takođe razmotriti krajem drugog trimestra trudnoće kod pacijentkinja kod kojih se očekuje da primaju hemoterapiju, što je praktično slučaj kod većine mladih pacijentkinja sa lošim prognostičkim faktorima, do radioterapije posle porođaja (43). 

Spektar operacija dojke koje su označene kao bezbedne kod ovih žena u ograničeno dostupnoj literaturi obuhvata konzervativnu hirurgiju dojke, mastektomiju i aksilarnu disekciju (35). Kod pacijentkinja sa palpabilnim limfnim nodusima radi se potpuna aksilarna disekcija. Uklanjanje limfnih nodusa se preferira u naprednom stadijumu prezentacije. Kod ranih stadijuma karcinoma dojke, preporučuje se santinel biopsija limfnih čvorova kao inicijalan metod dobijanja uzorka aksilarnog nodusa kod trudnih ili žena koje nisu trudne, smanjujući rizik od komplikacija (na primer limfedema i neuropatije). Gentilini i saradnici u njihovoj studiji procenjuju izlaganje fetusa radijaciji manjoj od 0.05 Gy u standardnom postupku santinel biopsije limfnog nodusa (SLNB) koristeći jednu peritumorsku injekciju 99mTc-om označenih humanih koloidnih čestica u količini od 0.2 ml sa prosečnom aktivnošću od 12.1 MBq, 16–18 pre hiruške intervencije. Takođe je u toj studiji zaključeno da se SLNB kod raka dojke može obaviti kod trudnih pacijentkinja uz uvažavanje određenih praktičnih aspekata, naime izbegavanjem kontakta sa ostalim pacijentima sa nuklearne medicine (na primer zakazivanje pregleda trudnih pacijenata kao prvih na dnevnom rasporedu i smeštaj pacijentkinja u jednokrevetne sobe), kao i smanjenje intervala između limfocintigrafije i hirurgije, sa mogućim posledičnim smanjenjem administrativnih aktivnosti (44). Upotreba izosulfan plave nije odobrena od Američke uprave za hranu i lekove (FDA) zbog rizika od pojave anafilakse.

Radioterapija

Kvantitativno izlaganje fetusa zračenju u okviru standardnih terapeutskih protokola kreće se od 0.039 Gy, u prvom trimestru do 2 Gy, u trećem trimestru (34). Iako postoji nekoliko tvrdnji protiv apsolutne kontraindikacije zračne terapije u trudnoći, koje se zalažu se za njenu upotrebu uz abdominalni štit adekvatne debljine olova (45), da bi se izbegli sudski sporovi u slučaju javljanja malformacija ploda ili maligniteta u detinjstvu (povećava rizik nastanka maligniteta na 6.57 slučajeva na 10.000 dece godišnje), terapeutska iradijacija se ne preporučuje i obično kasni posle operacije. Značajno olaganje zračne terapije, za više od 8 nedelja, problem je kod žena koje ne primaju sistemsku terapiju.

Hemioterapija

Indikacije za sistemsku hemoterapiju kod PABC su iste kao kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje nisu trudne. Svi antikancerski lekovi koji se koriste kod karcinoma dojke su pokazali teratogenost (trudnoća kategorije D). Kao i kod svih teratogenih agenasa, osim prvog trimestra, tokom kog je fetus najosetljiviji na teratogene efekte, drugi i treći trimestar su relativno bezbedni (46). U literaturi se pominje teratogeni rizik do 25% u prvom trimestru nasuprot 1.3% u kasnijoj trudnoći. Zbog ovoga se hemoterapija preporučuje od drugog trimestra trudnoće, mada je treba prekinuti nakon 35. nedelje trudnoće ili najkasnije 3 nedlje pre planiranog porođaja da bi se ozbegle hematološke komplikacije u vreme porođaja. Drugi neželjeni efekti hemoterapije su: prevremeni porođaj, mala porođajna težina, prolazna tahipnea novorođenčeta, bolest hijalinih membrana i prolazna leukopenija (47). Antimetabolički i alkilirajući agensi ukoliko se koriste u prvom trimestru, verovatno će izazvati pobačaje i malformacije (48). Obim transplacentarnog prenosa anti-neoplastičnih agenasa koji se upotrebljavaju kod karcinoma dojke veći je za metotreksat i 5-fluorouracil i manji za doksorubicin i taksane (47).

Neoadjuvantna (pre-operativna) hemoterapija je jedna od opcija kod PABC, potrebna da bi se postigla operabilnost kod pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću, i verovatno da bi se izbegla upotrba hemoterapije blizu porođaja (49). 

Najveće iskustvo primene hemoterapije u trudnoći je sa antraciklinima i alkilirajući agensima. U prospektivnoj kohortnoj studiji Berry i saradnika (50) sa 57 žena koje su primale 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid u drugom i trećem trimestru trudnoće, nije zabeleženo povećanje kongenitalnih abnormalnosti ili perinatalne smrti, iako je kod 10% novorođenčadi bila potrebna mehanička ventilacija. Slično tome, u skorašnjoj studiji Van Calsterena i saradnika, sprovedenoj na 122 trudnih pacijentkinja tretiranih hemoterapijom, od kojih je 45% bilo sa karcinomom dojke, navodi se da nema povećanja incidence kongenitalnih malformacija (51). Međutim, u ovoj studiji, hemoterapija je rezultovala u povećanju prevremenih porođaja i u smanjenju porođajne težine. Za razliku od ovih rezultata dobijenih kratkoročnim praćenjem, nedostaju rezultati dugoročnog praćenja dece izložene hemoterapiji za vreme intrauterinog razvoja.

Taksani
Osim lipofilne prirode i niske molekularne težine taksana, njihovo veliko vezivanje za proteine plazme i ekspresija prolaznog mehanizma (p-glikoprotein) kroz ljudsku posteljicu kao dodatak njihovoj velikoj aktivnosti protiv raka dojke je verovatno racionalizovao njihovu upotrebu u trudnoći. Literatura vezana za bezbednost upotrebe anti-mikrotubulskih agenasa paklitaksela, docetaksela i vinorelbina u trudnoći je ograničena na samo nekoliko slučajeva (49).

Kongenitalne malformacije novorođenčeta nisu prijavljene ni u jednom od slučajeva. Međutim, hematološka toksičnost novorđenčeta i majke je registrovana u onim slučajevima u kojima je hemoterapija nastavljena do rođenja (50). 

Sve ovo može navesti na zaključak u vezi sa njihovom upotrebom u trudnoći, da je ona relativno mala. Ukoliko su indikovani, mogu se upotrebljavati posle trudnoće. Literatura koja je danas dostupna prognozira bezbednost njihove upotrebe u drugom i trećem trimestru trudnoće, ali temelj za bezbednost će biti postavljen nakon dobro dizajnirane studije sa adekvatnom veličinom uzorka. I kao i upotreba svih ostalih hemoterapeutika, upotreba taksana treba da bude prekinuta tri nedelje pre porođaja da bi se izbegle hematološka toksičnost majke i novorođenčeta (51).

Anti HER2 monoklonalna antitela
U skladu sa zaključkom da HER2 ima ulogu u normalnom razvoju ploda upotreba HER2 antitela, trastuzumaba ili lapatiniba remeti normalan razvoj bubrega ploda što rezultuje oligo ili anhidramnionom. Ovaj poremećaj je registrovan u skoro 50% slučajeva, te njihovu upotrebu treba izbegavati u trudnoći (52). Ukoliko postoje indikacije za njihovu upotrebu, treba je odložiti za post-partalni period.

Hormonska terapija

Kraniofacijalni defekti, okulo-aurikulo-vertebralna displazija (Goldenharov sindrom) i dvosmislene genitalije javljaju se kod upotrebe tamoksifena u trudnoći (53). Dakle, njegova upotreba se odlaže za posle porođaja. Ni ooforektomija ni prekid trudnoće nisu poboljšali stopu preživljavanja kod trudnica sa karcinomom dojke (54).

Dojenje se ne preporučuje dok pacijentlinja prima hemoterapiju ili radioterapiju za karcinom dojke. Značajne količine anti-neoplastičnih agenasa, posebno ciklofosfamid i metotreksat mogu da se prenesu na bebu kroz majčino mleko. Zato se preporučuje odlaganje trudnoće za najmanje dve godine posle tretmana (55). Nema podataka o koncentraciji koju dostiže tamoksifen ili njegovi metaboliti u majčinom mleku. Međutim, s obzirom na ozbiljne potencijalne opasnosti njegove upotrebe, treba ga izbegavati u laktaciji.

Prognoza

Kada je prilagođena za fazu i starost, trudnoća kao izolovana varijabla ne utiče značajno na prognozu karcinoma dojke, što je u potpunoj suprotnosti sa ranijim izveštajima u ovom pogledu (56). Nasuprot tome, kohortne studije širom sveta dosledno dokumentuju povećanje metastaza i smrti usled karcinoma koji se razvija postepeno i javlja nakon porođaja ali u okviru blizine porođaju. U ove kohorte bili su uključeni pacijenti sa varijabilnim periodom posle trudnoće od 6 meseci do 5 godina (57). Ova pogoršana prognoza ostaje nezavisna kada su godine, tumorski stadijum, biološke osobine tumora, indeks telesne mase (BMI), obrazovanje, socio-ekonomski status i rasa uključeni. U registru zasnovanom na kohortnoj studiji za uzrok specifičnog umiranja žena sa dijagnostikovanim karcinomom dojke za vreme trudnoće i laktacije, Stensheim i saradnici izveštavaju da nema razlike između žena koje nisu trudne, trudnica i onih koje doje u specifičnom uzroku smrti sa izuzetkom raka dojke i ovarijuma dijagnostikovanim za vreme laktacije, sa opasnošću rizika 1.95 odnosno 2.23 (57). Lyons i saradnici predlažu postpartalnu involuciju dojke, proces koji biohemijski podseća na zarastanje rana uključujući b1 integrine, tkivni faktor rasta b, makrofage, matriks metaloproteinaze i ostale kao promotere tumorskog rasta kod post partalnih pacijentkinja (7).

Studije pokazuju povezanost rastućeg metastatskog potencijala sa slučajevima post-partalnog karcinoma dojke. Pretpostavlja se da je ta lošija prognoza karcinoma dojke koji se javlja u post-partalnom periodu, povezana sa događajima u vezi sa trudnoćom, ali ne i sa samom trudnoćom. Najverovatnije se radi o involuciji mlečne žlezde. Involucija je razvojno-regulisani proces regresije potpuno diferentovanih dojki koje luče mleko u stanje kao pre trudnoće. Postoje brojni dokazi da involuticija mlečne žlezde koristi neke od mehanizama koji se aktiviraju tokom zarastanja rana ili zapaljenja (83,84). Sličnosti se sastoje u prilivu makrofaga, povišenom nivou imunomodulatora TGF beta 1 i 3, i matriksne metaloproteinaze (MMP)-2, -3, i -9, taloženju fibrilarnog kolagena i prisustvu bioaktivnih proteolitičkih fragmenata proteina ekstracelularnog matriksa, fibronektina i laminina. Ovi stromalni atributi zarastanja rana/inflamacije su uzročno povezani sa tumorskom progesijom i mogu rezultovati diseminacijom tumorskih ćelija i metastazama (23,85,86). S obzirom na to da je sredina zarastanja rana pogodna za tumorsku promociju, može se predvideti da će involucija biti potpora za razvoj karcinoma. Pored toga, povećanje inflamatornih ćelija je obeležje ljudskog karcinoma (91, 90) i pretklinički modeli raka dojke pokazuju da su makrofagi potrebni za migraciju tumorskih ćelija i metastaze (92).

Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u trudnoći

Uputstva bazirana na prihvaćenim protokolima lečenja karcinoma dojke za vreme trudnoće imaju povoljan dugoročni ishod i za tretiranu majku i za njeno potomstvo (58). Ovi protokoli podržavaju tekuće napore da se očuva trudnoća pri terapiji karcinoma dojke, kada su stadijum bolesti i odluka pacijentkinje da nastavi trudnoću kompatibilni. Trudnoća, kao izolovana varijabla nema lošiji ishod kod žena u odnosu na slučajeve karcinoma dojke koji nisu u povezani sa trudnoćom (59, 60). 

Prospektivna studija 40 slučajeva karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC), gde je PABC definisan kao karcinom dojke koji nastaje za vreme trudnoće ili 1 godinu nakon porođaja, beleži ukupnu stopu preživžavanja od 72% nasuprot kontroli mečovanoj prema godinama starosti (61). Ova studija pruža odličan pregled slučajeva PABC, i to onih dijagnostikovanih za vreme trudnoće nasuprot post-partalno dijagnostikovanim u poređenju sa kontrolom. Ona zajedno sa drugim retrospektivnim studijama, pokazuje da post-partalni slučajevi karcinoma dojke doprinose pogoršanju ishoda čitave grupe PABC (61, 62). 

Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u visokorizičnom periodu posle trudnoće

Velika Norveška studija pokazuje ishod kod 516 trudnica i 531 pacijentkinja kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja u vreme postavljanja dijagnoze. Najveći procenat smrtnosti od karcinoma u ovoj studiji bio je među pacijentkinjama kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja 67%, nasuprot 44% kod trudnih pacijentkinja i 31% u kontroli (62). 

Efekat pogoršane prognoze u post-partalnom periodu pokazuje vremensku zavisnost i smanjuje se kako se povećava razmak između porođaja i dijagnoze karcinoma dojke. U dve velike studije, vremenski period do dijagnoze <2 nakon porođaja značajno povećava smrtnost usled raka dojke kada se uporedi sa karcinomom dojke koji je dijagnostikovan ≥5 nakon porođaja ili kada se uporedi sa karcinomom nulipara (63). U jednoj od ovih studija, dijagnoza unutar 12 meseci od porođaja ima najgoru stopu preživljavanja od 38%, dok slučajevi dijagnostikovani 13-48 meseci nakon porođaja i nakon više od 48 meseci imaju stopu preživljavanja 51% odnosno 60% u poređenju sa nuliparama mečovanih prema godinama starosti, kod kojih je ova stopa 65%. U studiji sprovedenoj 2008. godine među 4.560 britanskih žena sa karcinomom dojke čija je poslednja trudnoća bila pre više od 30 godina, pokazano je da one imaju za 35% smanjen rizik umiranja u poređenju sa ženama kod kojih je postavljenaa dijagnoze u okviru do 15 godina od porođaja (64). Ovo nam govori da bi period smrću komplikovanog PABC trebalo proširiti na čak 15 godina posle trudnoće.

Podaci o PABC pokzuju različitu smrtnost od karcinoma dojke zavisno od vremena postavljanja dijagnoze u odnosu na trudnoću. Isto tako podaci pokazuju da PABC nije redak događaj, koji može, u stvari biti u porastu zbog kulturoloških razlika u pogledu izbora rađanja. Kanadska studija iz 2008. godine predviđa da će dodatno 1 od 13 žena kod kojih je prošlo manje od 2 godine između porođaja i dijagnoze, umreti od svoje bolesti u poređenju sa ženama kod kojih je prošlo 5 ili više godina između porođaja i dijagnoze (65). Ako ovo primenimo na Američke stoppe nataliteta iz 2006. godine, kada je 4.3 miliona žena rodilo živu decu, kod 23.000 ovih žena bi bio dijagnostikovan invazivni karcinom dojke i 2.000 bi umrlo od ove bolesti unutar 2 godine od porođaja.

REZIME

U post-partalnom periodu žene imaju prolazni period povećanog rizika za karcinom dojke odmah nakon porođaja. Ovaj prolazni rizik je dalje povećan starijim životnim dobom pri prvom porođaju, pozitivnpm porodičnom anamnezom i kod žena sa mutacijama na karcinom osetljivim genima. Kada se tumori mečuju prema poznatim kliničkim osobinma, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC za vreme trudnoće imaju ishod sličan ishodu kod žena bez PABC, indikujući da kod njih trudnoća sama po sebi nije nezavisan rizik faktor za karcinom dojke. Nasuprot tome, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC u post-partalnom periodu imaju lošiju prognozu koja je nezavisna od poznatih rizik faktora za karcinom dojke. Veruje se da je glavna razlika između ove dve grupe u ekspoziciji tumorskih ćelija involucijionoj mikrosredini.

Spekulacije da će se u budućnosti povećati broj slučajeva istovremenog raka dojke i trudnoće izgledaju racionalno. Proaktivan pristup za indentifikaciju takvih slučajeva treba da bude odobren posebno kod nosioca mutacija BRCA gena i onih koje kasno ostaju prvi put u drugom stanju da bi se smanjilo kašnjenje u dijagnostici koje se inače dešava zbog fizioloških promena u dojci za vreme trudnoće. Kratkotrajna bezbednost različitih dijagnostičkih modaliteta koji se koriste kod karcinoma dojke čini se zadovoljavajućom, uključujući dva standardna snimka mamogramom sa abdominalnom zaštitom, ali njihova dugotrajna bezbednost tek treba da bude dokazana. Upotreba hirurgije i hemoterapije (naročito nakon prvog trimestra trudnoće) je prilično bezbedna i trenutno modifikovana radikalna mastektomija sa uklanjanjem aksilarnih limfnih čvorova praćena primenom adjuvantne hemoterapije predstavlja terapiju izbora. Radioterapija se ne preporučuje pre završetka trudnoće.

Reference:

• 1. Cancer Mondial In.
• 2. Tarone RE. Breast cancer trends among young women in the United States. Epidemiology. 2006; 17(5):588–90. 
• 3. Pereg D, Koren G, Lishner M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treat Rev. 2008; 34(4):302–12.
• 4. Bodner-Adler B, Bodner K, Zeisler H. Breast cancer diagnosed during pregnancy. Anticancer Res 2007; 27:1705–7.
• 5. Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. Arch Surg 2003; 138:91–8.
• 6. Wallack MK, Wolf JA Jr, Bedwinek J, Denes AE, Glasgow G, Kumar B, Meyer JS, et al. Gestational carcinoma of female breast. Curr Probl Cancer 1983; 7:1–58.
• 7. Lyons TR, Schedin PJ, Borges VF. Pregnancy and breast cancer: when they collide. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14:87–98
• 8. Trichopoulos D, Hsieh CC, Macmahon B, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, et al. Age at any birth and breast cancer risk. Int J Cancer 1983; 31:701–4.
• 9. Robertson C, Primic-Zakelj M, Boyle P, Hsieh CC. Effect of parity and age at delivery on breast cancer risk in Slovenian women aged 25–54 years. Int J Cancer 1997; 73:1–9.
• 10. Hsieh CC, Wuu J, Lambe M, Trichopoulus D, Adami HO, Ekborn A. Delivery of premature newborns and maternal breast cancer risk. Lancet 1999; 353:1239.
• 11. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Breast cancer. Lancet 2005; 365:1727–41.
• 12. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogensis in breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:270–82.
• 13. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91. 
• 14. Schedin P, O’Brien J, Rudolph M, Stein T, Borges V. Microenvironment of the involuting mammary gland mediates mammary cancer progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2007; 12(1):71–82. 
• 15. Ferguson DJ, Anderson TJ. A morphological study of the changes which occur during pregnancy in the human breast. VirchowsArch A Pathol Anat Histopathol. 1983; 401(2):163–73.
• 16. Russo J, Calaf G, Roi L, Russo IH. Influence of age and gland topography on cell kinetics of normal human breast tissue. J Natl Cancer Inst. 1987; 78(3):413–8.
• 17. Li CI, Malone KE, Daling JR, Potter JD, Bernstein L, Marchbanks PA, et al. Timing of menarche and first full-term birth in relation to breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2008; 167(2):230–9.
• 18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3):321–33. 
• 19. Siwko SK, Dong J, Lewis MT, Liu H, Hilsenbeck SG, Li Y. Evidence that an early pregnancy causes a persistent decrease in the number of functional mammary epithelial stem cells—implications for pregnancy-induced protection against breast cancer. Stem Cells. 2008; 26(12):3205
• 20. Chepko G, Smith GH. Mammary epithelial stem cells: our current understanding. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1999; 4(1):35–52. 
• 21. Polyak K, Hahn WC. Roots and stems: stem cells in cancer. Nat Med. 2006; 12(3):296–300. 
• 22. Yang L, Jacobsen KH. A systematic review of the association between breastfeeding and breast cancer. J Womens Health (Larchmt). 2008; 17(10):1635–45.
• 23. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Breastfeeding experience and breast cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7(5):365–9.
• 24. Shema L, Ore L, Ben-Shachar M, Haj M, Linn S. The association between breastfeeding and breast cancer occurrence among Israeli Jewish women: a case control study. J Cancer Res Clin Oncol. 2007; 133(8):539–46. 
• 25. Chie WC, Hsieh C, Newcomb PA, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER, et al. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2000; 151(7):715–22.
• 26. Peterson NB, Huang Y, Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Trentham-Dietz A, Anic G, et al. Childbearing recency and modifiers of premenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(11):3284–7.
• 27. Guinee VF, Olsson H, Moller T, Hess KR, Taylor SH, Fahey T, et al. Effect of pregnancy on prognosis for young women with breast cancer. Lancet 1994; 343(8913):1587–9.
• 28. Rugo HS. Management of breast cancer diagnosed during pregnancy. Curr Treat Options Oncol 2003; 4:165–73.
• 29. Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu Raymond, Shaeffer James, El-Mahdi Anas. Brest cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 1996; 87:414–8.
• 30. Ives AD, Saunders CM, Semmens JB. The Western Australian gestational breast cancer project: a population based study of the incidence, management and outcomes. Breast 2005; 14:272–84.
• 31. Gallenberg M, Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16:369–76.
• 32. Ahn BY, Kim HH, Moon WK, Pisano ED, Kim HS, Cha ES et al. Pregnancy and lactation associated breast cancer: mammographic and sonographic findings. J Ultrasound Med 2003; 22:491–7.
• 33. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633–45.
• 34. Petrek J. Breast cancer during pregnancy. Cancer 1994; 74:518–27.
• 35. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 2000; 27:623–32.
• 36. Middleton LP, Amin M, Gwyn K, Theriault R, Sahin A. Brest carcinoma in pregnant woman: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer 2003; 98:1055–60.
• 37. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, Kuerer H, Middleton L, Ramirez M, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcome of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107:1219–26.
• 38. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case–control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer 1997; 72:720–7.
• 39. Loibl S, von Minckwitz G, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, Schlegelberger B, et al. Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an expert meeting. Cancer 2006; 106:237–46.
• 40. Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18 year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol 2005; 23:4192–7.
• 41. Collins J, Liao S, Wile A. Surgical management of breast masses in pregnancy. J Reprod Med 1995; 40:785–8.
• 42. Mazze R, Kallen B. Reproductive out come after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5404 cases. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1178–85.
• 43. Loibl S, Von Minckwitz G, Gywn K, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, et al. Breast carcinoma during pregnancy: international recommendation from an expert meeting. Cancer 2005; 106:237–46.
• 44. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, Ferrari M, Baio SM, Caracciolo M et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:1348–51.
• 45. Fenig E, Mishaeli M, Kalish Y, Lishner M. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Rev 2001; 27:1-7.
• 46. Isaacs R, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy: case report and literature review. Gynecol Oncol 2001; 80:405–8.
• 47. Ebert U, Loffer H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol Ther 1997; 74:207–20.
• 48. Glantz JC. Reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surg 1994; 49:709–15.
• 49. Mondi MM, Cuenca RE, Ollila DW, Stewart JH 4th, Levine EA. Sentinel lymph node biopsy during pregnancy: initial clinical experience. Ann Surg Oncol. 2007; 14:218–21.
• 50. Giacalone P-L, Laffargue F, B´enos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. A French national survey. Cancer. 1999;86:2266–72.
• 51. Mir O, Berveiller P, Goffinet F, Treluyer J-M, Serrau R, Goldwasser F, et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol. 2010; 21:425–6.
• 52. Gainford MC, Clemons M. Breast cancer in pregnancy: are taxanes safe? Clin Oncol 2006; 18:159.
• 53. Sood AK, Shahin MS, Sorosky JI. Paclitaxel and platinum chemotherapy for ovarian carcinoma during pregnancy. Gynecol Oncol 2001; 83:599–600.
• 54. Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, et al. Review: Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol 2008; 19:607–13.
• 55. Bader AA, Schlembach D, Tamussino KF, Pristauz G, Petru E. Anhydramnios associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy. Lancet Oncol 2007; 8:79–81.
• 56. Saunders CM. Breast cancer in pregnancy. In: Shaugn O’Brien P, Maclean A, editors. Hormones and cancer. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Press; 1999. pp. 312–21.
• 57. Clark RM, Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol (R Col Radiol) 1989; 1:11–8.
• 58. RCOG Guidelines (revised Jan 2004) pregnancy breast cancer. Guideline no 12. www.recog.org.uk/resources.
• 59. Garcia-Manero M, Royo MP, Espinos J, Pina l, Alcazar JL, Lopez G. Pregnancy associated breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35:215–8.
• 60. Stensheim H, Moller B, Van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27:45–51.
• 61. Carlson RW, Edge SB, Theriault RL. NCCN: Breast cancer. Cancer Control. 2001; 8 Suppl 2(6):54–61.
• 62. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91.
• 63. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM, Bonichon F, Julien JP, Charpin C, et al. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case-control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer. 1997; 72(5):720–7. 
• 64. Mathelin C, Annane K, Treisser A, Chenard MP, Tomasetto C, Bellocq JP, et al. Pregnancy and post-partum breast cancer: a prospective study. Anticancer Res. 2008; 28(4C):2447–52.
• 65. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol. 2009; 27(1):45–51. 
• 66. Whiteman MK, Hillis SD, Curtis KM, McDonald JA, Wingo PA, Marchbanks PA. Reproductive history and mortality after breast cancer diagnosis. Obstet Gynecol. 2004; 104(1):146–54.
• 67. Barnett GC, Shah M, Redman K, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol. 2008; 26(20):3310–6.
• 68. Dodds L, Fell DB, Joseph KS, Dewar R, Scott H, Platt R, et al. Relationship of time since childbirth and other pregnancy factors to premenopausal breast cancer prognosis. Obstet Gynecol. 2008; 111(5):1167–73.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Karcinom dojke i trudnoća appeared first on Svet Medicine.

cDNA prvog estrogenog receptora (ER) klonirana je 1986 (2) i smatralo se da je jedini estrogen receptor gen sve dok se nije klonirao drugi ER deset godina kasnije (3). Ovi receptori su poznati kao ERα (NR3A1) i ERβ (NR3A2) i produkti su dva gena (ESR1, odnosno ESR2) lociranim kod ljudi na hromozomima broj 6q25.1 (ESR1) i 14q23.2 (ESR2). ERα i Erβ su članovi subfamilije 3 nuklearnih receptora (NR3A). Drugi članovi NR3 subfamilije su: receptori srodni estrogenim (NR3B1–3; ERRα, ERRβ, ERRγ) (4) i receptori za glukokortikoide (NR3C1, GR), mineralokortikoide (NR3C2, MR), progesteron (NR3C3, PR) i androgene (NR3C4, AR).

ERα i ERβ pokazuju visok nivo sličnosti u odnosu na aminokiseline. Indentičnost u redosledu aminokiselina između ERα i ERβ je oko 97% u domenu koji vezuje DNA i oko 56% u domenu koji vezuje ligand, dok je u N terminusu podudarnost 24%. Transkripciona aktivacija pomoću ERα je posredovana aktiviranjem dva različite faktora: konstitutivno aktivanog AF-1, lociranom na N-terminalnom domenu receptorskog proteina i ligand-zavisnog AF-2, lociranog na C-terminalnom domenu receptorskog proteina. ERβ ima slabiji odgovor AF-1 funkcije i na taj način zavisi više od ligand-zavisnog AF-2 dela za transkripcionu aktivaciju funkcija (5).

Ligand-vezujući domeni ERα i ERβ su iskristalisani i njihova trodimenzionalna struktura određena (6). Oba se sastoje od 12 heliksa sa obloženom površinom ligand vezujućih džepova amino kiselinama koji se nalaze u heliksima 3-12. Naime, ključne aminokiseline unutar ovog regiona, određuju aktivacionu funkciju 2 (AF-2), koji učestvuje kao ko-faktor.

Molekularno modeliranje je otkrilo razlike u položaju heliksa 12, kao posledicu vezivanja agonista ili antagonista, što omogućava razumevanje relativnog uticaja ovih agenasa na receptorsku aktivnost (7). Razlike u funkcionalnoj veličini ligand-vezujućeg džepa između ERα i ERβ, omogućavaju različit afinitet vezivanja zavisno od strukture liganda. Razlike između ERα i ERβ u afinitetu vezivanja i tkivno specifičnom odgovoru dovele su do razvoja receptor-selektivnih liganada (8, 9) od kojih su neki danas komercijalno dostupni. Endogeni ligandi, kao što su estradiol (E2) i estron (E1) pokazuju aktivnost agonista sa oba ERs (10). Sintetički receptor-selektivni ligandi uključujući PPT (ERα-specifičan) i DPN (ERβ-specifičan) i Wyeth jedinjenje ERb041, korišćeni su za istraživanje ER-subtipske aktivnosti kako in vitro tako i in vivo (11, 12). Ove studije pokazale su da ERβ agonisti imaju potencijal u terapiji inflamatornih bolesti creva i reumatoidnog artritisa (13), ERα agonist PPT je neuroprotektivnog dejstva (14) i oba tipa ER mogu uticati na razvoj kardiovaskularnih bolesti (15). Dostupna su i jedinjenja koja deluju kao antagonisti oba receptora, na primer ICI 182,780, ili samo na ERα, na primer MPP dihidrohlorid. Selektivni modulatori estrogenih receptora (SERMS) deluju kao agonisti ili antagonisti u zavisnosti od ćelijskog odnosno tkivnog sastava (16,17).

Izoforme estrogenih receptora

Ponglikitmongkol i saradnici navode (18) da je gen za humani ERα više od 140 kb u dužini i da je podeljen na 8 eksona. Humani ERβ gen sastoji se isto iz 8 eksona.

Estrogeni receptori α i β pokazuju homologiju niza, i oba se sastoje od pet domena (raspoređenih od N do C-terminusa) označenim od A do F. N-terminalni A/B domen je u stanju da transaktivira genetsku transkripciju u odsustvu vezivanja liganda (na primer estrogenog hormona). Iako je ovaj region u stanju da aktivira gensku transkipciju bez liganda, ova aktivacija je slaba i selektivna u odnosu na aktivaciju E domena. C domen je takođe poznat kao domen koji vezuje DNA. D domen povezuje C i E domen. E domen sadrži ligand vezujuću šupljinu kao i vezujuća mesta za koaktivatorske i korepresorske proteine. E domen u prisustvu vezanog liganda u stanju je da aktivira transkripciju gena. Funkcija C-terminalnog F domena nije u potpunosti jasna i njegova dužina je varijabilna.

Na slici broj 1 prikazana je struktura gena koji kodiraju različite izoforme estrogenih receptora. Osam eksona ESR1 (crveni) i ESR2 (ljubičasti) gena kodiraju osnovne tipove ERα i ERβ proteina, i redom su prikazani kao numerisani delovi. Proteinski domeni su označeni od A do F. Kod ERα i ERβ, ekson 1 u velikoj meri kodira A/B domen koji sadrži N terminalni transaktivacioni domen (AF-1) koji je meta fosforilacije. Eksoni 2 i 3 doprinose aminokiseline domenu C, koji vezuje DNA, dok ekson 4 kodira delove C i E i čitav D domen. E domen kodiraju eksoni 5, 6 i 7 dok ekson 8 kodira ostatak E domena i F domen. Domeni E/F sadrže LBD i AF-2 domen. Puna dužina ERα je 595 aminokiselina. ERα-46 rezultujuća forma je skraćena forma sa nedostatkom prvih 173 aminokiselina i samim tim nedostatkom AF-1 domena. ERα-36 je generisana forma kojoj nedostaje ekson 1 ali takođe nedostaje i poslednjih 138 aminokiselina koje kodiraju eksoni 7 i 8 koje su zamenjene sa 27 aminokiselina na C terminusu. ERα-36 nedostaju i AF-1 i AF-2. Puna dužina ERβ protena je 530 aminokiselina i ima kraći N terminalni domen od ERα. Nekoliko izoformi ERβ odvajaju se u zajedničkoj tački peptidne sekvence u aminokiselini 469. Kod ERβ2 ovo na primer rezultuje u alternativnom spajanju eksona 8 i u jedinstvenoj sekvenci kojoj nedostaje AF-2 domen.

Humani ESR1 i ESR2 geni su nastali alternativnim isecanjem i ponovnim spajanjem. Iako oni imaju slične organizacije eksona i funkcionalnih domena, indentifikovane izoforme ipak se razlikuju. O ovome svedoče studije koje se fokusiraju na ekspresiji varijanti mRNA u linijama kancerskih ćelija (19). Transkripciju ESR1 gena iniciraju multipli promoteri rezultujući u mRNA izoforme sa jasnim 5′-neprevedenim regionima (UTR) (20). Skraćene izoforme su takođe indentifikovane. Na primer, 46-kDa ERα generiše unutrašnji ATG start kodon te nedostaje ekson 1 i posledično N-terminalni AF-1 domen (21). ERα36 je generiše promoter lociran na prvom intronu i nedostaju oba domena, AF-1 i AF-2 (22). Brojne mRNA izoforme sa ekson-preskakanjima su takođe indentifikovane u ćelijskim linijama i nedavni rad pokazuje različitu ekspresiju ERαΔ5/6/7, ERαΔ3/4/5 u pre i postmenopauzalnom endometrijumu (23).

ESR2 gen je izgleda posebno sklon alternativnom isecanju i ponovnom spajanju sa više varijanti formiranja upotrebom alternativnih promotora, uključivanja ili isknjučivanja različitih eksona. Poola i saradnici (19) su indentifikovali 10 mRNA izoformi humanog ESR2 gena sa delecijama u različitim kombinacijama eksona od kojih je nekoliko bilo prisutno u ekstraktima pripremljenim od humanih ćelijskih linija i tkiva, uključujući ovarijum. Humani ERβ (hERβ) protein može biti eksprimiran i kao duga (59.2 kDa) i kao kratka (53.3 i 54.2 kDa) izoforma (24). 1998. Ogawa i saradnici (25) su pronašli novu ERβ izoformu koju su nazvali ERβcx, koja je bila kraća od dotadašnjeg tipa i imala jedinstveni niz od 26 aminokiselina na svom C-terminusu. Iste godine Moore i saradnici (26) otkrili su tri izoforme pune dužine i dve izoforme skraćene dužine humananog ESR2 gena i odgovarajuće receptore označili hERβ 1–5. Svih pet indentifikovano je na cDNA humanog testisa. ERβ3 izgleda da je testis specifičan a ostali su indentifikovani u mnogim tkivima čoveka kao i u različitim ćelijskim linijama (24).

Trodimenzionalna struktura ligand vezujućih domena hERβ2–5 je rešena i ukazuje na nedostatak potpune funkcionalnosti AF-2 domena (27). Na primer, ERβ2 ima skraćeni C-terminus što rezultuje dezorjentisanim heliksom 12 (ovo može da oteža pristup vezujućem mestu). ERβ4 i ERβ5 u eksonu 8 imaju skraćene helikse 11 i nedostatak heliksa 12. Naime, opstanak različitih peptidnih sekvenci na C-terminusu ERβ1, 2, 4 i 5 omogućavaju izoforme specifičnih monoklonskih i poliklonskih antitela (24, 28).

Signalna transdukcija

Kako je estrogen steroidni hormon, on može da prođe kroz fosfolipidnu membranu ćelije, i zahvaljujući tome receptori ne moraju da budu pričvršćeni za membranu kako bi se vezali sa estrogenom. Različiti ligandi mogu da se razlikuju u svom afinitetu za alfa i beta izoforme estrogenih receptora:

• 17β-estradiol se vezuje podjednako dobro za oba tipa receptora
• Estron i raloksifen se vezuju prvenstveno za ERα
• Estriol i genistein za ERβ

A) Genomska
Kada nema hormona, estrogeni receptori se u velikoj meri nalaze u citozolu. Hormon vezivanjem za receptore pokreće niz događaja počevši od migracije receptora iz citozola u jedro, dimerizaciju receptora i kasnije vezivanje receptora dimera za specifične sekvence DNA poznate kao elementi hormonskog odgovora. Receptor/ DNA kompleks zatim regrutuje druge proteine koji su odgovorni za transkripciju DNA u mRNA i na kraju nastaje protein koji dovodi do promena u ćelijskoj funkciji. Estrogeni receptori se takođe delom javljaju unutar ćelijskog nukleusa (29) i oba subtipa estrogenih receptora imaju domen koji vezuje DNA i mogu da funkcionišu kao transkripcioni faktori za regulaciju produkcije proteina.

Receptor je takođe u interakciji sa aktivator proteinom 1 i Sp-1 kako bi pokrenuo transkripciju, preko nekoliko koaktivatora kao što je PELP-1 (30).

B) Negenomska
Neki estrogeni receptori spojeni su sa površinom ćelijske membrane i mogu se brzo aktivirati izlaganjem ćelija estrogenu (31, 32)

Pored toga, neki ER mogu se spojiti sa ćelijskom membranom vezivanjem za kaveolin-1 i formirati kompleks sa G proteinima, receptorskim tirozin kinazama (EGFR i IGF-1) i ne-receptorskim tirozin kinazama (30, 31). Preko receptorskih tirozin kinaza, signali se šalju do jedra preko mitogen-aktiviranih protein kinaznih puteva (MAPK/ERK) i fosfoinozitid 3-kinaznih puteva (Pl3K/AKT) (30). Glikogen sintazna kinaza-3 (GSK)-3β inhibira transkripciju nuklearnog ER inhibicijom fosforilacije serina 118 nuklearnog ERα. 

Pokazano je da 17β-estradiol aktivira G protein receptor (GPR30) (33). Međutim subcelularna lokalizacija i uloga ovog receptora još uvek su kontraverzne (34).

Ekspresija estrogenih receptora

ERα i ERβ mogu se pronaći u velikom broju tkiva. U nekim organima izražena su oba subtipa u sličnim nivoima, dok u drugima jedan ili drugi subtip preovlađuje. Pored toga, oba receptora mogu biti prisutna u istom tkivu ali na različitim tipovima ćelija. ERα su uglavnom izraženi u materici, prostati (stroma), ovarijumu (teka ćelije), testisima (Lajdigove ćelije), epididimisu, kostima, dojci, različitim regionima mozga, jetri i masnom tkivu. ERβ su izraženi, na primer, u kolonu, prostati (epitel), testisu, ovarijumu (granuloza ćelije), koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, vaskularnom endotelu i određenim regionima mozga.

1. Ekspresija u normalnom reproduktivnom tkivu i karcinomima reproduktivnih organa

Jajnik – Jajnik je najvažnije mesto biosinteze estrogenih hormona kod žena u reproduktivnom dobu, koje nisu trudne. Ekspresija aromataza enzimskog kompleksa, odgovornog za konverziju teka androgena, je dobro regulisana u zrelim muralnim granuloza ćelijama, antralnim folikulima i takođe je izražena u ćelijama unutar korpus luteuma (35). Imunohistohemijske studije su dokumentovale ekspresiju ERβ kod granuloza ćelija nezrelih i zrelih (antralnih) folikula, gde dolazi do intenzivnog bojenja, kao i kod teka ćelija, korpus luteuma i površinskog epitela ovarijuma (36). U ovarijumu žena imunoekspresija ERα je ograničena na površinski epitel, teka ćelije i granuloza ćelije zrelih folikula (36).

Ogromna većina (~90%) ovarijalnih karcinoma nastaju od površinskog epitela ovarijuma, dok ostali potiču od granuloza ćelija (~5%) ili germinativnih ćelija (1-2%) (37). Lokalna biosinteza estrogena može se pojaviti kod pacijenata sa ovarijalnim karcinomom u više od 80% slučajeva. Li i saradnici (38) su kod pacijenata sa ponovljenim karcinomom ovarijuma, kod kojih su ograničene terapeutske opcije, pokazali da tretman aromataza inhibitorima izaziva rast kliničke stope odgovora i do 35.7% . U skorašnjim radovima Halon i saradnici (39) tvrde da gubitak ERβ ekspresije u ovarijalnim tumorima može biti karakteristika maligne transformacije i pacijenti sa nižom imunoreaktivnošću ERα ekspresije imali su znatno kraće vreme preživljavanja.

Materica – Materica ima spošašnji mišićni sloj, miometrijum, on okružuje endometrijum koji se sastoji iz bazalnog i funkcionalnog sloja. Funkcionalni sloj endometrijuma podleže cikličnom rastu, diferencijaciji i regeneraciji pod uticajem hormona ovarijuma u normalnom menstrualnom ciklusu. Ekspresija ERs i ERRs je prostorno i vremenski regulisana. 

U miometrijumu su i ERα i ERβ eksprimirani ali je ekspresija ERα mRNA veća nego ERβ (40). U miometrijumu postmenopauzalnih žena postoji razlika u relativnoj ekspresiji mRNA sa porastom ekspresije ERβ i padom ekspresije ERα u poređenju sa premenopauzalnim miometrijumom. Za vreme trudnoće postoji predominacija ERβ nad ERα u terminskom miometrijumu (41).

U normalnom pre-menopauzalnom endometrijumu, odnos ERα prema ERβ se menja zavisno od faze menstrualnog ciklusa. U estrogen dominantnoj proliferativnoj fazi, ekspresija ERα je velika u žlezdama i stromi (42) ali ekspresija ERα opada u sekretornoj fazi prateći postovulatorni rast progesterona. ERβ1 mRNA i protein su eksprimovani tokom čitavog ciklusa. Ekspresija ERβ2 je veća u proliferativnoj fazi i selektivno je regulisana u glandularnom epitelu za vreme sekretorne faze. U materici ERα i ERβ proteini su eksprimirani na mnogim ćelijskim tipovima, uključujući stromalne i epitelijalne ćelije. ERβ ali ne i ERα mogu se detektovati na endotelnim ćelijama koje oblažu zidove krvnih sudova (42) i na imunim ćelijama kao što su natural killer ćelije specifične za matericu (uNK) (43). U decidui rane trudnoće ekspresija ERα je minimalna i ograničena na jedra stromalnih i epitelnih ćelija ali nuklearna ekspresija ERβ je prisutna u svim delovima trudnoće (44). 

Karcinom endometrijuma je najčešći ginekološki malignitet. Najveći rizik za njegov razvoj je povezan sa viškom izlaganja estrogenu i proinflamatornoj sredini koja pogoduje razvoju karcinoma (45). U skorašnjoj studiji Collins sa saradnicima (46) izvestio je da je ekspresija ERα smanjena u slabo diferentovanom karcinomu stadijuma I u poređenju sa onima koji su gradirani kao dobro ili umereno diferentovani adenokarcinomi. U istom tkivu mRNAs kodirani ERβ1, ERβ2 i ERβ5 ne variraju značajno u odnosu na gradus. U odvojenoj studiji Fujimoto i Sato (47) pokazuju da je pad u ekspresiji ERα i ERβ mRNAs u korelaciji sa naprednijim kliničkim stadijumom, invazijom miometrijuma i de-diferencijacijom.

Cerviks – Ekspresija ERα i ERβ je opisana u stromalnim i epitelijalnim ćelijama i u glandularnom epitelu cerviksa (48). Cervikalni vaskularni endotel i cervikalni leukociti eksprimuju samo ERβ (49). Za vreme trudnoće materica podleže tkivnom remodeliranju u pripremi za porođaj što je povezano sa porastom ERβ kod terminskog cerviksa u odnosu na cerviks kod žena koje nisu trudne (50). Karcinom cerviksa je često ERα pozitivan i ERα je potreban za kancerogene aktivnosti estrogena u cerviksu (51). Međutim, karcinomi in situ cerviksa ne pokazuju ekspresiju estrogenih receptora (52).

Testisi – Imunoekspresija ERα nije detektovana u odraslom humanom testisu (53). Informaciona RNA u više izoformi ERβ (ERβ 1-5) izolovana je iz cDNA dobijene iz ljudskog testisa. Imunoekspresija ERβ1 i ERβ2 je dokumentovana u različitim ćelijskim populacijama (53). Mala i varijabilna ekspresija ERβ1 i ERβ2 zabeležena je u peritubularnim mioidnim i Lajdigovim ćelijama (53). U izolovanim humanim germinativnim ćelijama ERα46 protein je detektovan u spermatozoidima (54).

Eferentni duktuli, epididimis, vas deferens i seminalni vezikuli – U muškom urogenitalnom sistemu detektovana je najveća ekspresija ERα u eferentnim duktulima (55). Ekspresija ERα u epididimisu je promenljiva i specifična za vrstu. Kod čoveka je ekspresija ERα slaba u epitelnim, bazalnim i stromalnim ćelijama ali je najveća u stromalnom ćelijama seminalnih vezikula. Za razliku od njega ERβ je eksprimovan na jedrima epitelnih i stromalnih ćelija kroz ceo muški reproduktivni sistem uključujući eferentne duktule, epididimis, vas deferens i seminalne vezikule (55).

Prostata – Estrogeni imaju značajan uticaj na razvoj i homeostazu prostate i mogu imati važan uticaj na razvoj bolesti prostate (56). ERα su pretežno izraženi u stromi. U studiji Cheunga i saradnika ERα je bio slabo izražen u normalnim epitelnim ćelijama prostate, snažno izražen u besmrtnoj ćelijskoj liniji RWPE-1, umereno izražen u ćelijskoj liniji karcinoma prostate, ali ne i u LNCaP ili DU145 ćelijskim linijama (57).

ERβ je dominantna izoforma u epitelu prostate i smatra se da sprečava proliferaciju i promoviše diferencijaciju (58). Leung i saradnici izveštavaju o citoplazmatskom bojenju ERβ2 receptora u bazalnim i lumenskim epitelnim ćelijama i nuklearno bojenje u nekim stromalnim ćelijama. ERβ5 je izrazito lokalizovan na bazalnim epitelnim ćelijama i slabo na nekim stromalnim ćelijama (59). 

Potvrđeno je da razvoj raka prostate povezan sa padom ekspresije ERβ ali da ekspresija može biti obnovljena u metastaziranju. U karcinomu prostate ekspresija ERβ2 i ERβ5 imaju prognostički značaj. U uzorku bolesnika, nuklearna ekspresija ERβ2 i citoplazmatska ekspresija ERβ5 su obe u vezi sa povećanim rizikom za smanjenje preživljavanja. U istoj studiji autori izveštavaju da prekomerna ekspresija ERβ2 i ERβ5 u PC-3 ćelijama rezultuje mnogo invazivnijim ćelijskim fenotipom (59). U drugoj studiji Fujimura i saradnici pokazuju veću ekspresiju ERβ2 i manju ekspresiju ERβ1 u malignom tkivu prostate u poređenju sa benignim tkivom (60).

2. Dojka

ERβ se nalazi i u duktalnom i u lobularnom epitelu i stromalnim ćelijama dojke pacova (61). ERα se sa druge strane, nalazi u duktalnim i lobularnim ćelijama ali ne i u stromalnim (61). Generalno se veruje da tumori dojke zavise, barem inicijalno, od stimulativnog efekta estrogena. Na kraju ipak mnogi tumori napreduju u estrogen nezavisni fenotip. Tamoksifen i slični antiestrogeni su trenutno prva terapijska linija kod hormon zavisnih karcinoma dojke (1).

Normalno i kancersko tkivo pokazuju varijabilnost u vezi sa ERα i ERβ (62). Ova heterogenost izoformi ER je rezultirala u varijacijama u estrogenom signaliziranju i može da utiče na rizik za pojavu karcinoma dojke, hormonski odgovor i preživljavanje. Od kada je promocija metilacije intenzivno ispitivana u karcinomu (63), podaci pokazuju da je ERβ mogući tumor supresorni gen. In vitro studije pokazuju da je ERβ važan modulator proliferacije i invazije ćelija karcinoma dojke, što podržava hipotezu da gubitak ERβ ekspresije može biti jedan od događaja koji dovode do karcinoma dojke (64). Trenutno je jedino ERα klinička mera za dalje odluke i tretman. U vreme prezentacije, u više od 70% slučajeva karcinoma dojke može se detektovati ERα, imunohistohemijskim bojenjem ili biohemijskim ELISA testom (65).

3. Kardiovaskularni sistem

Epidemiološke i retrospektivne studije pokazuju da estrogen ima kardioprotektivnu ulogu. Shodno tome, u nekim studijama zabeležen je smanjeni kardiovaskularni rizik u slučajevima hormonske terapije. Međutim, postoji hipoteza koja ukazuje na efekat terapije u odnosu na uzrast i pokazuje da je korist lečenja bila 30% kada je hormonska terapija davana u perimenopauzi (66). 

Estrogeni imaju povoljne efekte na lipidni profil, tonus glatkih vaskularnih mišićnih ćelija i nivo fibrinogena (67). Rezultati ispitivanja na miševima pokazuju da je ERα važan u patofiziologiji zida krvnog suda (68).

4. Kosti

ERs su prisutni u većini ćelijskih tipova u kostima (69). Estrogeni i njihovi receptori su važni u regulaciji koštanog metabolizma. Nedostatak estrogena početkom menopauze je glavni patogeni faktor u razvoju osteoporoze postmenopauzalnih žena. Raloksifen, estrogeni agonist u kostima, je odobren kao prevencija postmenopauzalne osteoporoze.
Kod muškaraca sa nefunkcinalnim genom ERα pokazana je abnormalna postpubertetska elongacija kostiju (70).

5. Estrogeni receptori i bolesti centralnog nervnog sistema

ERα i ERβ su prisutni u centralnom nervnom sistemu (71), i njihova raspodela ukazuje na različite funkcije dva receptora. Kod pacova, ERα je uglavnom distribuiran u oblastima centralnog nervnog sistema uključenim u kontrolne ili reproduktivne funkcije kao što su hipotalamus ili preoptička regija. ERβ je mnogo šire rasprostranjen, izrazito u regijama korteksa i hipokampusa.

Estrogeni i njihovi receptori su uključeni u različita oboljenja mozga, i studije sprovedene na eksperimentalnim životinjama pokazuju da estrogen ima protektivnu ulogu protiv toksičnih stimulusa i ishemičnih inzulta. Neke studije pokazuju protektivni efekat estrogena kod multiple skleroze (72), najverovatnije zbog imunomodulatornih i anti-inflamatornih efekata estrogena.

6. Metaboličke bolesti

ERα su prisutni u adipocitima. Ispitivanja na miševima su pokazala da je efekat niskog nivoa estrogena na povećanje gojaznosti bio povezan sa ERα (73).

Estrogen smanjuje ćelijski unos hrane i takođe je poznato da smanjuje količinu masnog tkiva povećanjem lipolize, ali su molekularni mehanizmi za ovaj fenomen još uvek nedovoljno razjašnjeni.

Hormonska terapija

Modulatori estrogenih receptora, agonisti i antagonisti imaju široku primenu u današnjoj kliničkoj praksi. Termin “selektivni modulatori estrogenih receptora” (SERM) predstavlja više generički opis koji objašnjava da aktivnost ER liganada proističe iz modulacije oblika ER.

SERMs

Tamoksifen, uveden za lečenje raka dojke, predstavlja prvu generaciju SERM koji pokazuje antagonistički efekat na dojku dok deluje kao agonist na matericu (povećava rizik za nastanak raka materice) i koštano tkivo, čuvajući mineralnu gustinu kostiju (čime se sprečava osteoporoza) (74) i ima pozitivne efekte na nivo serumskih lipida i holesterol, kao 17β-estradiol. Raloksifen, tada poznat kao keoksifen takođe je na ispitivanju kod pacova pokazao da čuva koštanu gustinu (74). Mehanizam koji doprinosi tkivnoj selektivnosti tamoksifena je razlika u ekspresiji kofaktora u različitim tkivima (75). Steroidni receptor koaktivator 1 nije koeksprimovan sa ERα u epitelu mlečne žlezde, ali su dva proteina koeksprimovana u endometrijumu.

Druga generacija SERMs, sa poboljšanom tkivnom selektivnošću, uključuje raloksifen odobren za prevenciju postmenopauzalne osteoporoze. Međutim, postoji potreba za dalji razvoj u ovoj oblasti, jer svi željeni efekti hormonske terapije uključujući i ublažavanje menopauzalnih simptoma kao što su osećaj toplote, suvoća vagine i emocionalni sinptomi, nisu još uvek efikasno korigovani trenutnim lekovima.

Biohemijske i strukturne studije su potpomogle razumevanje prirode SERM, tamoksifena i raloksifena. Agonisti indukuju prilagođavanje heliksa 12 što omogućava vezivanje koaktivatora. Nasuprot tome, tamoksifen i raloksifen kompleksi, masivnom stranom lanaca sprečavaju heliks 12 od stavljanja u agonističku poziciju. Umesto toga, heliks 12 usvaja poziciju indukovanu antagonistima, preklapajući koaktivator vezujuće mesto i sprečava vezivanje koaktivatora. Kako SERMs blokiraju AF-2, oni deluju kao antagonisti u ćelijama čija aktivnost zavise uglavnom od AF-2 ali mogu pokazati agonistička svojstva u ćelijama u kojima je AF-1 aktivan.

Tamoksifen je prvobitni SERM koji je testiran isključivo za lečenje karcinoma dojke i koji je pozitivno ocenjen u Sjedinjenim Američkim Državama u redukciji rizika kod pre i postmenopauzalnih žena sa povećanim rizikom za javljanje bolesti. Raloksifen, prvobitno opisan kao nesteroidni antiestrogen sa smanjenim uticajem na matericu životinja, u poređenju sa tamoksifenom, uspešno se pokazao u terapiji i prevenciji osteoporoze i primećeno je da se njegovom upotrebom smanjuje učestalost raka dojke.

Toremifen i fulvestrant imaju sličan mehanizam dejstva kao tamoksifen. Za razliku od tamoksifena, toremifen nije uzrokovao tumore jetre pacova. Klinička istraživanja pokazuju da je toremifen ekvivalentna adjuvantna terapija za karcinom dojke, ali je bilo dva puta više karcinoma endometrijuma u grupi koja je primala toremifen u odnosu na onu koja je primala tamoksifen (76).

Karcinom dojke može da postane rezistentan na standardnu hormonsku terapiju, jer estrogeni receptori postaju reprogramirani za vezivanje za različite tačke u genomu, o čemu govori nedavno objavljena studija u časopisu Nature. Nalazi ove studije bi mogli da obezbede prevazilaženje terapijskih otpora ili dijagnostiku koja može da predvidi za koje pacijente je više verovatno da će biti otporni na hormonsku terapiju (77).

____________________________________________________________________________

Estrogeni receptori igraju važnu ulogu u razvoju i normalnom fiziološkom funkcionisanju reproduktivnog i drugih tkiva. Relativna ekspresija pune dužine i izoformi ERs varira između ćelija različitih tkiva i ovo, zajedno sa razlikama u dostupnosti liganada, doprinosi složenosti odgovora na prirodne i sintetičke ligande. Karcinomi reproduktivnih organa su često hormon zavisni što je doprinelo razvoju terapije bazirane na SERMs i agonistima specifičnim za podtipove estrogenih receptora. Novi uvid relativnog doprinosa ERs prijemčivosti na bolesti može doći iz sve većeg broja studijskih ispitivanja nukleotidnog polimorfizma njihovih gena (78). Postoji sve veći broj dokaza da ERRs (receptori srodni estrogenim receptorima) imaju ulogu u regulaciji ćelijskog metabolizma (79), ali uticaj ove vrste nuklearnih receptora na steroidni odgovor zahteva dalje proučavanje.

Reference

• 1. Jensen EV, Jordan VC. The estrogen receptor: a model for molecular medicine. Clin Cancer Res 2003; 9:1980–89.
• 2. Green S, Walter P, Kumar V, Krust A, Bornert JM, Argos P. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A. Nature 2003; 320: 134–9.
• 3. Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5925–5930.
• 4. Tremblay AM, Giguere V. The NR3B subgroup: an overview. Nucl Recept Signal 2007; 5: e009.
• 5. Delaunay F, Pettersson K, Tujague M, Gustafsson JA. Functional differences between the amino-terminal domains of estrogen receptors alpha and beta. Mol Pharmacol 2000; 58:584–590.
• 6. Pike AC, Brzozowski AM, Hubbard RE, Bonn T, Thorsell AG, Engstrom O, et al. Structure of the ligand-binding domain of oestrogen receptor beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist. EMBO J 1999; 18: 4608–18.
• 7. Nilsson S, Makela S, Treuter E, Tujague M, Thomsen J, Andersson G, et al. Mechanisms of estrogen action. Physiol Rev 2001; 81: 1535–65.
• 8. Sun J, Meyers MJ, Fink BE, Rajendran R, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS. Novel ligands that function as selective estrogens or antiestrogens for estrogen receptor-alpha or estrogen receptor-beta. Endocrinology 1999; 140: 800–4.
• 9. Paruthiyil S, Cvoro A, Zhao X, Wu Z, Sui Y, Staub RE. Drug and cell type-specific regulation of geneswith different classes of estrogen receptor beta-selective agonists. PLoS One 2009. 4: e6271.
• 10. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002; 346: 340–52.
• 11. Harris HA, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS. Characterization of the biological roles of the estrogen receptors, ERalpha and ERbeta, in estrogen target tissues in vivo through the use of an ERalpha-selective ligand. Endocrinology 2002; 143: 4172–7.
• 12. Meyers MJ, Sun J, Carlson KE, Marriner GA, Katzenellenbogen BS, Katzenellenbogen JA. Estrogen receptor-beta potency-selective ligands: structure–activity relationship studies of diarylpropionitriles and their acetylene and polar analogues. J Med Chem 2001; 44: 4230–51.
• 13. Harris HA. Estrogen receptor-beta: recent lessons from in vivo studies. Mol Endocrinol 2007; 21: 1–13.
• 14. Morissette M, Al Sweidi S, Callier S, Di Paolo T. Estrogen and SERM neuroprotection in animal models of Parkinson’s disease. Mol Cell Endocrinol 2008; 290: 60–69.
• 15. Deschamps AM, Murphy E, Sun J. Estrogen receptor activation and cardioprotection in ischemia reperfusion injury. Trends Cardiovasc Med 2010; 20: 73–8.
• 16. Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiestrogen with clinical potential. Cancer Res 1991; 51: 3867–73.
• 17. Bryant HU. Mechanism of action and preclinical profile of raloxifene, a selective estrogen receptor modulation. Rev Endocr Metab Disord 2001; 2: 129–38.
• 18. Ponglikitmongkol M, Green S, Chambon P. Genomic organization of the human oestrogen receptor gene. Embo J 1988; 7: 3385–8.
• 19. Poola I, Abraham J, Baldwin K. Identification of ten exon deleted ERbeta mRNAs in human ovary, breast, uterus and bone tissues: alternate splicing pattern of estrogen receptor beta mRNA is distinct from that of estrogen receptor alpha. FEBS Lett 2002; 516: 133–8.
• 20. Kos M, Denger S, Reid G, Gannon F. Upstream open reading frames regulate the translation of the multiple mRNA variants of the estrogen receptor alpha. J Biol Chem 2002. 277: 37131–8.
• 21. Flouriot G, Brand H, Denger S, Metivier R, Kos M, Reid G, et al. Identification of a new isoform of the human estrogen receptor-alpha (hER-alpha) that is encoded by distinct transcripts and that is able to repress hER-alpha activation function 1. EMBO J 2000; 19: 4688–4700.
• 22. Wang Z, Zhang X, Shen P, Loggie BW, Chang Y, Deuel TF. Identification, cloning, and expression of human estrogen receptor-alpha36, a novel variant of human estrogen receptor-alpha66. Biochem. Biophys Res Commun 2005; 336: 1023–7.
• 23. Springwald A, Lattrich C, Skrzypczak M, Goerse R, Ortmann O, Treeck O. Identification of novel transcript variants of estrogen receptor alpha, beta and progesterone receptor gene in human endometrium. Endocrine 2010; 37: 415–24.
• 24. Scobie GA, Macpherson S, Millar MR, Groome NP, Romana PG, Saunders PT, Human oestrogen receptors: differential expression of ER alpha and beta and the identification of ER beta variants. Steroids 2002; 67: 985–92.
• 25. Ogawa S, Inoue S, Watanabe T, Orimo A, Hosoi T, Ouchi Y. Molecular cloning and characterization of human estrogen receptor betacx: a potential inhibitor of estrogen action in human. Nucleic Acids Res 1998; 26: 3505–12.
• 26. Moore JT, McKee DD, Slentz-Kesler K, Moore LB, Jones SA, Horne EL,. Cloning and characterization of human estrogen receptor beta isoforms. Biochem Biophys Res Commun 1998; 247: 75–8.
• 27. Leung YK, Mak P, Hassan S, Ho SM. Estrogen receptor (ER)-beta isoforms: a key to understanding ER-beta signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:13162–7.
• 28. Wong NA, Malcomson RD, Jodrell DI, Groome NP, Harrison DJ, Saunders PT. ERbeta isoform expression in colorectal carcinoma: an in vivo and in vitro study of clinicopathological and molecular correlates. J Pathol 2005; 207: 53–60.
• 29. Htun H, Holth LT, Walker D, Davie JR, Hager GL. Direct visualization of the human estrogen receptor alpha reveals a role for ligand in the nuclear distribution of the receptor. Mol Biol Cell 1999; 10 (2): 471–86.
• 30. Levin ER. Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen. Mol Endocrinol 2005; 19 (8): 1951–9. 
• 31. Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS. Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses. Breast Cancer Res 2005; 7 (1): R101–12. 
• 32. Björnström L, Sjöberg M. Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling,. Nucl Recept 2004; 2 (1): 3. 
• 33. Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA. GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen. Mol Cell Endocrinol 2007; 265-266: 138–42. 
• 34. Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, et al. G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol. Endocrinology 2008. 149 (10): 4846–56. 
• 35. Turner KJ, Macpherson S, Millar MR, McNeilly AS, Williams K, Cranfield M, et al. Development and validation of a new monoclonal antibody to mammalian aromatase. J Endocrinol 2002; 172: 21–30. 
• 36. Saunders PT, Millar MR, Williams K, Macpherson S, Harkiss D, Anderson RA, et al. Differential expression of estrogen receptor-alpha and -beta and androgen receptor in the ovaries of marmosets and humans. Biol Reprod 2000; 63: 1098–1105. 
• 37. http://www.cancerhelp.org.uk/type/ovarian-cancer/about/types-of-ovarian-cancer 
• 38. Li YF, Hu W, Fu SQ, Li JD, Liu JH, Kavanagh JJ. Aromatase inhibitors in ovarian cancer: is there a role? Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 600–14. 
• 39. Halon A, Materna V, Drag-Zalesinska M, Nowak-Markwitz E, Gansukh T, Donizy P, et al. Estrogen receptor alpha expression in ovarian cancer predicts longer overall survival. Pathol Oncol Res 2011. 17: 511-8
• 40. Jakimiuk AJ, Bogusiewicz M, Tarkowski R, Dziduch P, Adamiak A, Wrobel A, et al. Estrogen receptor alpha and beta expression in uterine leiomyomas from premenopausal women. Fertil Steril 2004. 82(3): 1244–9.
• 41. Sakaguchi H, Fujimoto J, Aoki I, Tamaya T. Expression of estrogen receptor alpha and beta in myometrium of premenopausal and postmenopausal women.Steroids 2003; 68: 11–19.
• 42. Critchley HO, Brenner RM, Henderson TA, Williams K, Nayak NR, Slayden OD, et al. Estrogen receptor beta, but not estrogen receptor alpha, is present in the vascular endothelium of the human and nonhuman primate endometrium. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1370–8.
• 43. Henderson TA, Saunders PT, Moffett-King A, Groome NP, Critchley HO. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 440–9.
• 44. Milne SA, Henderson TA, Kelly RW, Saunders PT, Baird, DT, Critchley HO. Leukocyte populations and steroid receptor expression in human first-trimester decidua; regulation by antiprogestin and prostaglandin E analog. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4315–21.
• 45. Wallace AE, Gibson DA, Saunders PT, Jabbour HN. Inflammatory events in endometrial adenocarcinoma. J Endocrinol 2010. 206: 141–57.
• 46. Collins F, MacPherson S, Brown P, Bombail V, Williams AR, Anderson RA, et al. Expression of oestrogen receptors, ERalpha, ERbeta, and ERbeta variants, in endometrial cancers and evidence that prostaglandin F may play a role in regulating expression of ERalpha. BMC Cancer 2009; 9: 330.
• 47. Fujimoto J, Sato E. Clinical implication of estrogen-related receptor (ERR) expression in uterine endometrial cancers. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 116: 71–5.
• 48. Taylor AH, Al-Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues. J Mol Endocrinol 2000; 24: 145–55.
• 49. Stygar D, Wang H, Vladic YS, Ekman G, Eriksson H, Sahlin L. Co-localization of oestrogen receptor beta and leukocyte markers in the human cervix. Mol Hum Reprod 2001; 7: 881–6.
• 50. Wang H, Stjernholm Y, Ekman G, Eriksson H, Sahlin L. Different regulation of oestrogen receptors alpha and beta in the human cervix at term pregnancy. Mol Hum Reprod 2001; 7: 293–300.
• 51. Chung SH, Franceschi S, Lambert PF. Estrogen and ERalpha: culprits in cervical cancer? Trends Endocrinol Metab 2010; 21: 504–11.
• 52. Chaudhuri B, Crist KA, Mucci SJ, Thomford NR, Chaudhuri PK. Estrogen receptor in carcinoma in situ of the cervix. J Surg Oncol 1992; 49: 103–6.
• 53. Saunders PT, Millar MR, Macpherson S, Irvine DS, Groome NP, Evans LR, et al. ERbeta1 and the ERbeta2 splice variant (ERbetacx/beta2) are expressed in distinct cell populations in the adult human testis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2706–15.
• 54. Carreau S, Delalande C, Silandre D, Bourguiba S, Lambard S. Aromatase and estrogen receptors in male reproduction. Mol Cell Endocrinol 2006; 246: 65–8.
• 55. Saunders PT, Sharpe RM, Williams K, Macpherson S, Urquart H, Irvine DS. Differential expression of oestrogen receptor alpha and beta proteins in the testes and male reproductive system of human and non-human primates. Mol Hum Reprod 2001; 7: 227–36.
• 56. Ellem SJ, Risbridger GP. Aromatase and regulating the estrogen:androgen ratio in the prostate gland. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 118: 246–51.
• 57. Cheung CP, Yu S, Wong KB, Chan LW, Lai FM, Wang X, et al. Expression and functional study of estrogen receptor-related receptors in human prostatic cells and tissues. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1830–44.
• 58. Prins GS, Korach KS. The role of estrogens and estrogen receptors in normal prostate growth and disease. Steroids 2008; 73: 233–44.
• 59. Leung YK, Lam HM, Wu S, Song D, Levin L, Cheng L, et al. Estrogen receptor beta2 and beta5 are associated with poor prognosis in prostate cancer, and promote cancer cell migration and invasion. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 675–89.
• 60. Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Ogawa S, Ouchi Y, Kitamura T, et al. Differential expression of estrogen receptor beta (ERbeta) and its C-terminal truncated splice variant ERbetacx as prognostic predictors in human prostatic cancer. Biochem Biophys Res Commun 2001; 289: 692–9.
• 61. Gotteland M, Desauty G, Delarue JC, Liu L, May E. Human estrogen receptor messenger RNA variants in both normal and tumor breast tissues. Mol Cell Endocrinol 1995; 112: 1–13.
• 62. Poola I, Speirs V. Expression of alternatively spliced estrogen receptor alpha mRNAs is increased in breast cancer tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 78: 459–69.
• 63. Garinis GA, Patrinos GP, Spanakis NE, Menounos PG. DNA hypermethylation: when tumour suppressor genes go silent. Hum Genet 2002; 111: 115–27.
• 64. Lazennec G, Bresson D, Lucas A, Chauveau C, Vignon F. ER beta inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells. Endocrinology 2001; 142: 4120–30.
• 65. Schulz WA. Molecular Biology of Human Cancers: An Advanced Student’s Textbook 2005; Heinrich Heine University, Dusseldorf: Springer.
• 66. Harman SM, Naftolin F, Brinton EA, Judelson DR. Is the estrogen controversy over? Deconstructing the Women’s Health Initiative study: a critical evaluation of the evidence. Ann NY Acad Sci 2005; 1052: 43–56.
• 67. Khan NS, Malhotra S. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular disease: current opinion. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 667–674.
• 68. Pare G, Krust A, Karas RH, Dupont S, Aronovitz M, Chambon P. Estrogen receptor-alpha mediates the protective effects of estrogen against vascular injury. Circ Res 2002; 90:1087–92.
• 69. Sims NA, Dupont S, Krust A, Clement-Lacroix P, Minet D, Resche-Rigon M. Deletion of estrogen receptors reveals a regulatory role for estrogen receptors-beta in bone remodeling in females but not in males. Bone 2002; 30: 18–25.
• 70. Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331: 1056-61.
• 71. Weihua Z, Andersson S, Cheng G, Simpson ER, Warner M, Gustafsson JA. Update on estrogen signaling. FEBS Lett 2003; 546: 17–24.
• 72. Alonso A, Jick SS, Olek MJ, Ascherio A, Jick H, Hernan MA (2005) Recent use of oral contraceptives and the risk of multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:1362–5.
• 73. Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, Vidal O, Bohlooly-Y M, Bohlooly M. Obesity and disturbed lipoprotein profile in estrogen receptor-alpha-deficient male mice. Biochem Biophys Res Commun 2000; 278 (3): 640–5. 
• 74. Jordan VC, Phelps E, Lindgren JU. Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987; 10: 31–5.
• 75. Shang Y, Brown M. Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs. Science (Wash DC) 2002; 295: 2465–8.
• 76. Pagani O, Gelber S, Price K, Zahrieh D, Gelber R, Simoncini E. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer
• Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann Oncol 2004; 15:1749–59.
• 77. Ross-Innes CS, Stark R, Teschendorff AE, Holmes KA, Ali HR, Dunning MJ. Differential oestrogen receptor binding is associated with clinical outcome in breast cancer. Nature 2012.
• 78. Chen YC, Kraft P, Bretsky P, Ketkar S, Hunter DJ, Albanes D, et al. Sequence variants of estrogen receptor beta and risk of prostate cancer in the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1973–81.
• 79. Eichner LJ, Giguere V. Estrogen related receptors (ERRs): a new dawn intranscriptional control of mitochondrial gene networks. Mitochondrion 2011; 11: 544–52.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Estrogeni receptori appeared first on Svet Medicine.