1. Retki funkcionalni PNET: Klinički sindromi

Ovi tumori su retki, ali njihova klinička slika je patognomonična i zahteva brzu reakciju.

Glukagonom (Sindrom dijabetes-dermatitis)

Karakteriše ga nekrolitički migratorni eritem (NME) – specifičan osip koji zahvata trup i ekstremitete, praćen blagim dijabetesom, anemijom i gubitkom težine.

• Dijagnoza: Nivo glukagona u plazmi >500pg/ml.
• Terapija: Analozi somatostatina (Oktreotid) efikasno kontrolišu osip, dok je hirurška resekcija jedini kurativni put.

VIPom (Pankreasna kolera / WDHA sindrom)

Vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) izaziva masivne vodenaste prolive, hipokalijemiju i ahlorhidriju (Watery Diarrhea, Hypokalemia, Achlorhydria).

• Hirurška napomena: Oko 90% VIPoma leži u pankreasu, ali u 10% slučajeva moramo tražiti ekstrapankreatično neuralno tkivo (nadbubrežna žlezda).

Somatostatinom

Izuzetno redak tumor koji izaziva “inhibitorni sindrom”: dijabetes, holelitijazu (zbog inhibicije kontrakcije žučne kese) i steatoreju.

2. “Afunkcioni” PNET: Mit o nefunkcionalnosti

Termin “afunkcioni” je u 2026. godini donekle prevaziđen. Ovi tumori često sekretuju peptide poput pankreasnog polipeptida (PP) ili hromogranina A, ali ne izazivaju specifičan hormonalni sindrom.

• Klinička slika: Otkrivaju se kasno, najčešće zbog efekta tumorske mase (bol, ikterus, gubitak težine).
• Maligni potencijal: Smatramo ih malignim po definiciji dok se ne dokaže suprotno, jer su u momentu dijagnoze obično veliki i infiltrativni.

3. Hirurške tehnike: Pristup HPB hirurga

Kao hirurg na Klinici za digestivnu hirurgiju, naglašavam da je intraoperativna ultrasonografija (IOUS) postala neizostavan deo svake eksploracije, omogućavajući nam da detektujemo lezije koje su izmakle CT ili MR skeneru.

Operativni modaliteti:

• Enukleacija: Rezervisana za male, benigne lezije (<2cm) sa jasnom kapsulom, uz striktno očuvanje Wirsungovog kanala.
• Distalna pankreatektomija: Standard za lezije u telu i repu. U 2026. godini, gde god je onkološki opravdano, težimo očuvanju slezine (Spleen-preserving distal pancreatectomy).
• Whipple-ova operacija (Cefalična duodenopankreatektomija): Neophodna za velike tumore glave pankreasa ili procesusa uncinatusa koji se ne mogu bezbedno enukleirati.

4. Transplantacija pankreasa i ostrvaca: Gde smo u 2026?

Transplantacija celog organa ostaje rezervisana prvenstveno za pacijente sa dijabetesom tipa 1 koji su već podvrgnuti transplantaciji bubrega.

• Transplantacija ostrvaca: Manje invazivna metoda (infuzija ostrvaca u venu porte), ali sa varijabilnim dugoročnim uspehom. Fokus istraživanja je na imunoprotekciji ostrvaca kako bi se izbegla doživotna imunosupresija.

Hirurški osvrt i interna personalizacija

U našoj praksi, tretman malignih PNET-a sa metastazama u jetri zahteva agresivan pristup. Čak i ako ne možemo postići R0 resekciju, citoreduktivna hirurgija značajno poboljšava kvalitet života i senzitivnost na somatostatinske analoge.

Takođe, kod pacijenata kod kojih resekcija vodi u postoperativni dijabetes, savremene opcije poput Tirzepatida mogu biti razmatrane za optimizaciju glikemije, dok molekularni inhibitori poput Elraglusiba ostaju naša velika nada u borbi protiv uznapredovalih stadijuma bolesti. Sve ovo se temelji na dubokom razumevanju genetike pankreasa, što nam omogućava da hirurgiju personalizujemo prema svakom pacijentu.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Retki PNET i hirurški principi lečenja: Od funkcionalnih sindroma do radikalnih resekcija appeared first on Svet Medicine.

Zajedničke osobine neuroendokrinih tumora pankreasa i duodenuma

Neuroendokrini tumori pankreasa i duodenuma imaju niz zajedničkih osobina:

• to su relativno retki tumori čija se prevalenca procenjuje na oko 5 slučajeva na milion stanovnika godišnje.
• Izuzev insulinoma, svi ostali tumori otkriveni su posle drugog svetskog rata; do sada je poznato petnaestak neuroendokrinih tumora pankreasa
• kliničkom slikom ovih tumora dominiraju simptomi i klinički znaci izazvani dejstvom hormona koje tumor produkuje i oslobađa u cirkulaciju u višku. Većina tumora endokrinog pankreasa sintetiše više od jednog hormona (multihormonska sekrecija), ali su kliničke manifestacije, skoro po pravilu, rezultat dejstva jednog hormona u višku. Može se vremenom dogoditi da se klinička slika promeni ukoliko sekrecija drugog hormona iz tumora prevlada. Smatra se da približno jedna četvrtina tumora endokrinog pankreasa nije hormonski aktivna, tj. da tumor ne luči hormonski aktivne polipeptide.
• Histološki pregled samog tumora obično ne omogućava da se pouzdano utvrdi da li je tumor benigni ili maligni, što je uostalom slučaj sa većinom neoplazmi endokrinih organa (izuzetak su agresivni, nediferentovani karinomi). Jedini sigurni dokaz maligniteta kod neuroendokrinih tumora pankreasa i duodenuma je prisustvo metastaza tumora u regionalnim limfnim nodusima ili u jetri. Na maligni karakter upućuje i infiltrativno urastanje tumora u susedne organe. Odsustvo znakova maligniteta nije garancija da je tumor benigni, pa je dugotrajna kontrola bolesnika opravdana.
• Izuzev insulinoma, svi ostali tumori endokrinog pankreasa su češće maligni nego benigni. Njihova evolucija je obično relativno spora, a prognoza povoljnija nego karcinoma egzokrinog pankreasa. Hormonski aktivni tumori ugrožavaju bolesnika dvostruko – hipersekrecijom odgovarajućih hormona i komplikacijama koje nastupaju zbog njihovog dejstva u višku i malignim rastom i širenjem tumora.
• Tumori endokrinog pankreasa često su malih dimenzija (naročito gastrinomi i insulinomi) i mogu da budu multicentrični.
• Hormonska aktivnost ne mora da bude proporcionalna veličini tumora.
• Tumori endokrinog pankreasa mogu da imaju naslednih karakter i tada čine sastavni deo sindroma multiple endokrine neoplazije (MEN I) ili Verner-ov sindrom. Kod ovog sindroma, koji se nasleđuje autozomno dominantno javljaju se tumori adenohipofize, hiperplazija paratiroidnih žlezda i tumori endokrinog pankreasa. Kod bolesnika sa MEN I, u pankreasu se najčešće javlja gastrinom, a potom insulinom, dok su ostali tumori endokrinog pankreasa znatno ređe udruženi.

Osnovni principi dijagnostike

Kada se, na osnovu kliničkih masnifestaija bolesti, posumnja na tumor endokrinog pankreasa treba preduzeti dijagnostička ispitivanja koja obuhvataju funkcionalnu dijagnostiku, lokalizacionu dijagnostiku i, po mogućnosti, citološki ili histološki pregled primarnog tumora ili sekundarnog depozita.

Funkcionalna dijagnostika

Funkcionalna dijagnostika, koja se sastoji u merenju hormona koje tumor oslobađa u krvotok u baznim ulovima ili za vreme dinamskih testova, predstavlja suštinu dijagnostike. Za merenje hormona koriste se radioimunološka tehnika (RIA), a u novije vreme i imunoradiometrijska (IRMA) i imunometrijska (IMA) merenja koja su znatno preciznija. Visok nivo hormona u krvi obično potvrđuje dijagnozu hormonski aktivnog neuroendokrinog tumora. Podrazumeva se da se uzorak krvi uzima ujutru na prazan želudac, ili za vreme odgovarajućeg testa.

Treba naglasiti da se dijagnoza endokrinog tumora pankreasa bazira na merenju odgovarajućih hormona. Pogrešno je, na primer, staviti dijagnozu insulinoma osobi koja ima hipoglikemijske smetnje i tumor u pankreasu, dok se eventualno ne potvrdi nalazom povećanih vrednosti insulina i niskih vrednosti glikemije u istom uzorku krvi za vreme testa gladi ili spontanog hipoglikemijskog napada.

Lokalizacija tumora

Vizuelizacija neuroendokrinih tumora pankreasa i duodenuma pre operacije je često vrlo otežana i neuspešna zato što je većina tumora malih dimenzija tako da ih je teško otkriti standardnim metodama lokalizacione dijagnostike – ultrasonografijom, kompjuterizovanom tomografijom i nuklearnom magnetnom rezonancom. To se prvenstveno odnosi na dva najčešća tumora endokrinog pankreasa – insullinom i gastrinom, tako da je manje od 40% ovih tumora moguće otkriti pomenutim procedurama. Problem je još teži ako se ima u vidu da se na UZ, KT i NMR ne vide najmanji tumori koje je i inače najteže naći na operaciji. To je dovelo do uvođenja niza novih metoda lokalizacione dijagnostike, a većina njih su prilično komplikovane i invazivne.

Endoskopska ultrasonografija – bazira se na pregledu tela i glave pankreasa iz lumena želuca i duodenuma preko balona ispunjenog tečnošću, primenom odgovarajuće sonde. Na ovaj način može se dijagnostifikovati do 80% tumora. Rep pankreasa manje je dostupan ovoj tehnici.

Selektivna angiografija – dugo je važila za najuspešniji metod za lokalizaciju endokrinih tumora pankreasa. Bazira se na hipervaskularizaciji tumora što omogućava intenzivno prebojavanje kontrastom. U novije vreme primenjuje se i tzv. provokativna angiografija pri kojoj se tokom selektivne kateterizacije arterija koje vaskularizuju pankreas ubrizgava intraarterijalno supstanca koja stimuliše oslobađanje hormona iz tumora (za gastrinom to je sekretin, a za insulinom kalcijum), a hormon se meri u uzorku krvi iz portne vene. Skok hormona pri ubrizgavanju stimulansa u arteriju znači da se tumor nalazi u regiji pankreasa, koju vaskularizuje data arterija. Ova tehnika, kao i selektivna kateterizacija peripankreasnih vena, ne omogućava identifikaciju tumora, već ukazuje na regiju pankreasa u kojoj bi trebalo da se tumor nalazi.

Selektivna kateterizacija vena – i sempling se zasniva na perkutanom transhepatičnom uvođenju katetera u portnu venu i dalje u peripankreasne venske sudove. Uzorci krvi za određivanje hormona uzimaju se sa određenih mesta koja se označavaju na mapi pankreasa. Tumor se nalaziu blizini mesta gde je vrednost hormona najveća.

Scintigrafija J-131-oktreotidom – Oktreotid je sintetski analog somatostatina i kada se markira radioaktivnim jodom može da se primeni za scintigrafiju endokrinog pankreasa. Obeleživač se vezuje za tumor zahvaljujući tome što tumorske ćelije poseduju receptore za somatostatin.

Biopsija – Transkutana biopsija, laparoskopska ili otvorena biopsija primarnog tumora ili metastaze i citološka ili histološka analiza pre operacije, mogu da imaju odlučujući značaj kod izbora načina lečenja.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Klasifikacija tumora endokrinog pankreasa appeared first on Svet Medicine.

Anatomske karakteristike endokrinog pankreasa

Endokrini pankreas predstavlja samo oko 1% od ukupne težine pankreasa, a čine ga Langerhansova ostrvca, čiji se broj procenjuje na 1-2 miliona. Veličina ostrvaca je 0,1-0,2mm, a svako sadrži 5-10 hiljada endokrinih ćelija. Ostrvca su smeštena između acinusa pankreasa i relativno su ravnomerno raspoređena.

Ćelije Langerhansovih ostrvaca su sastavni deo difuznog neuroendokrinog sistema (DNES). Ranije se smatralo da ćelije ostrvaca potiču iz nervne kreste, kao sastavni deo APUD sistema, ali je kasnije utvđeno da vode poreklo iz endoderma digestivnog trakta. Razlikuju se 4 osnovna tipa endokrinih ćelija pankreasa – A (ranije alfa), B (ranije beta), D i PP -a svaka od njih je programirana za sintezu i lučenje odgovarajućih hormona. Međusobno razlikovanje pojedinih endokrinih ćelija omogućavaju imunohistohemijska bojenja i elektronska mikroskopija. Karakteristike ovih ćelija su manja veličina i svetliji izgled od ćelija egzokrinog pankreasa, kao i razvijen endoplazmatski retikulum, Goldžijev aparat i sekretorne granule, što odražava njihovu endokrinu aktivnost. U ostrvcima su prisutne i druge ćelije u manjem procentu, koje ne luče hormonski aktivne peptide.

Raspored endokrinih ćelija u ostrvcima je prilično karakterističan – A ćelije su locirane po periferiji, B ćelije, koje su najbrojnije, u središtu, a D ćelije između njih (sekretuju somatostatin). Zastupljenost pojedinih ćelija u jednom ostrvcu je varijabilna, pa su tako A ćelije pretežno locirane u ostrvcima tela i repa (sekretuju glukagon), PP u glavi i uncinatnom nastavku (sekretuju pankreasni polipeptid), dok su B ćelije ravnomerno raspoređene po celom pankreasu (sekretuju insulin). Pored ovih ćelija endokrinog pankreasa u do sada objavljenim radovima i literaturi pominju se i sledeće ćelije: F i E ćelije, potom enterohromafin tip II ćelije, tip 3 ćelije, tip 4 ćelije, D1 ćelije, S ćelije, ćelije sa veoma malim granulama -sve su do sada opisane u adultnom i fetalnom pankreasu. Gastrin ili G ćelije su pronađene kog pankreasnog gastrinoma, tip IV ili D1 ćelije  kao i EC (enterohromafilne ćelije) kod gastrinoma, insulinoma i WDHA sindroma. 

Mada endokrini pankreas predstavlja neznatan deo ukupne mase pankreasa, njegov značaj je, u funkcionalnom i kliničkom smislu, veći od egzokrinog. Hormoni pankreasa, u prvom redu insulin, imaju veliku ulogu u metaboličkim procesima, dok je s druge strane dijabetes melitus jedno od najčešćih oboljenja i treći uzrok smrtnosti i najčešći uzrok slepila.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Endokrini pankreas appeared first on Svet Medicine.

U reakciji se jedan atom iz molekulskog kiseonika ugrađuje u para položaj fenilalanina, dok se drugi atom redukuje dajući vodu. Redukciona sposobnost, koja u osnovi potiče od NADPH, neposredno obezbeđuje tetrahidrobiopterin, pteridin sličan folnoj kiselini.

Tirozin se izlučuje u urin i kao slobodan i u obliku sulfata.

Tirozin u organizmu može da posluži za sintezu važnih bioloških supstanci kao što su:

• kateholamini
• hormoni štitne žlezde
• melanin
• tiramin.

Tiramin je biološki aktivno jedinjenje koje nastaje iz tirozina procesom dekarboksilacije pod dejstvom tirozin dekarboksilaze. Tiramin izaziva vazokonstrikciju i time dovodi do povećanog krvnog pritiska.

Melanin je pigment koji se sintetiše iz tirozina u koži, kosi i irisu u specijalnim ćelijama, melanocitima, u citoplazmatičnim organelama, melanozomima. Inicijalna reakcija uključuje oksidaciju tirozina dejstvom tirozinaze (fenol oksidaze,Cu²*,O2) pri čemu nastaje dihidroksifenilalanin (DOPA) koji dalje oksidiše u dopahinon. Nizom brzih reakcija oksidacije dolazi do zatvaranja indol prstena i do formiranja dopahroma, a gubitkom karboksilne grupe u vidu ugljendioksida dolazi do stavarnja indolhinona. Dopahinon može adirati cistein a nastalo jedinjenje oksidiše u hinon koji ciklizira i polimerizuje zajedno sa indolhinonom stvarajući žuti pigment feomelanin.

Žuta i crvena boja kose potiču od ovog pigmenta. Indolhinon i dopahrom takođe polimerizacijom daju melanine. Boja melanina zavisi od njihove molekulske težine tako da su oni sa nižom molekulskom težinom crvene boje dok su makromolekularni polimeri crno-braon prebojeni (eumelanin). Melanin pored toga što utiče na pigmenatciju štiti od prejake UV-iradijacije i ima sposobnost da reaguje sa slobodnim radikalima.

Hormoni štitne žlezde, tiroksin i trijodtironin se sintetišu iz tirozina koji se nalazi u okviru tireoglobulina. Tireoglobulin je glikoproteid i sinteza hormona se vrši procesom jodinacije tirozinskih rezidua.

Pod dejstvom TSH omogućava se transport jodida iz krvne plazme u štitnu žlezdu gde se procesom oksidacije prevode u aktivni jod pod dejstvom jod peroksidaze. Nastali aktivni jod se pod dejstvom tirozin jodinaze ugrađuje u molekul tirozina. Ovi hormoni se iz tireoglobulina osolobađaju dejstvom proteolitičkih enzima, odlaze u krv, gde se najvećim delom vezuju za transportne proteine i raznose po čitavom organizmu.

Sinteza kateholamina, adrenalina, noradrenalina i dopamina vrši se iz tirozina u hromafinim ćelijama medule nadbubrega, postganglijskim adrenergičnim neuronima i u CNS-u.

Tirozin je prekursor epinefrina (adrenalina) i norepinefrina (noradrenalina) koji se sintetišu u ćelijama nervnog porekla. Iako je dopa intermedijar u sintezi kako melanina u melanocitima tako i norepinefrina u nervnim ćelijama,reakciju hidroksilacije u ovim ćelijama različitog tipa izvode različiti enzimi.

Nastajanje dopa u nervnim i ćelijama nadbubrega, na metaboličkom putu produkcije norepinefrina i epinefrina, katalizuje tirozin-hidroksilaza, enzim koji ne zavisi od bakra, ali koristi tetrabiopterin isto kao i fenilalanin-hidroksilaza. Nastajanje dopamina katalizuje depo-karboksilaza, piridoksalfosfat-zavisan enzim. Hidroksilaciju dopamina zatim katalizuje dopamin-oksidaza, enzim koji zavisi od od bakra i koji izgleda da koristi C-vitamin za generisanje norepinefrina. U meduli nadbubrega, enzim feniletanolamin-N-metiltransferaza koristi S-adenozilmetionin za metilovanje primarne aminogrupe norepinefrina u sintezi epinefrina.

Poremećaj metabolizma tirozina

Prema tome, metabolizam aromatičnih kiselina, tirozina i fenilalanina je povezan, a međuproizvodi nastali njihovim katabolizmom služe kao polazni proizvodi za sintezu biološki značajnih jedinjenja. U metabolizmu fenilalanina i tirozina dokazan je nasledni poremećaj u aktivnosti više enzima.

Poremećaji metabolizma tirozina nastaju zbog deficita enzima koji učestvuje u razgradnji ove aminokiseline zbog čega se javljaju različite greške metabolizma kao što su :

• fenilketonurija
• tirozinoza
• tirozinemija
• alkaptonurija
• albinizam.

Fenilketonurija nastaje zbog poremećaja u konverziji fenilalanina u tirozin. Može nastati zbog defekta u enzimu fenilalanin hidroksilazi i to je tzv. klasična fenilketonurija ili hiperfenilalaninemija tipa I. On može biti posledica deficita dihidrobiopterin reduktaze kao i zbog defekta u biosintezi dihidrobiopterina.

Zbog nemogućnosti prevođenja fenilalanina u tirozin dolazi do povećanja njegove koncentracije u serumu (hiperfenilalaninemija) i povećanog izlučivanja fenilalanina putem mokraće. Nagomilani fenilalanin se intenzivnije razlaže alternativnim metaboličkim putevima i to prvenstveno transaminacijom u fenilpirogrožđanu kiselinu koja se izlučuje urinom (fenilketonurija).

Iz fenilpirogrožđane kiseline se procesom redukcije stvara fenilmlečna kiselina, a oksidativnom dekarboksilacijom fenilsirćetna kiselina, čiji se nivo takođe povećava.

U povećanoj meri stvara se i fenilacetilglutamin, tako da kod fenilketonuričara u krvi i urinu nalazimo povečanje fenilalanina, fenilpirogrožđane kiseline, fenilmlečne i fenilsirćetne kiseline i fenilacetilglutamina.

Nakupljeni fenilalanin i njegovi kataboliti inhibiraju neke enzime kao npr. tirozinazu čime se remeti metabolizam tirozina u pravcu stvaranja kateholamina i melanina, a zbog inhibicije 5-OH-triptofan dekarboksilaze smanjena je sinteza serotonina. Smanjuje se produkcija GABE, a zbog inhibisane dekarboksilacije pirogrožđane kiseline i drugih keto kiselina smanjeno je korišćenje kiseonika u mozgu.

Povećanje fenilalanina remeti normalnu apsorpciju tirozina i triptofana u crevima kao i njihov transport kroz ćelijske membrane što remeti aminokiselinski sastav ćelija i sintezu proteina.

Sve to već tri nedelje nakon rođenja uslovljava razvoj neuroloških i mentalnih poremećaja. Dolazi do zastoja u razvoju, pojave epilepsije, hipertonije, često se javlja ekcem i neprijatan zadah (mišiji zadah), a urin ima neprijatan miris. Zbog poremećenog metabolizma tirozina često izostaje pigmentacija na koži, kosi i irisu. Vrlo brzo dolazi i do morfoloških promena u moždanom tkivu, remeti se proces mijelinizacije što za posledicu ima brzo mentalno propadanje.

Prema svetskoj statistici, poremećaj se javlja kod jedne osobe u 15.000 rođenja, ali ovaj odnos varira od regiona do regiona. Na primer, u Irskoj jedna osoba od 4.500 rođenih će imati ovaj poremećaj, dok u Finskoj jedna osoba od 100.000 rođenih će imati ovaj poremećaj.

Klasični primer fenilketonurije je rezultat gena koji kodira defektni enzim fenilalanin hidroksilazu. Gen za defektni protein se nasleđuje autozomalno recesivno. U veoma retkom obliku ove bolesti, enzim za degradaciju fenilalanina postoji, ali je metabolizam defektan pri biosintezi kofaktora tetrahidrobiopterina (BH4).

Poremećaj se vrlo lako detektuje već u prvim danima nakon rođenja, putem malog uzorka krvi – Gutrijev test. Ovo je omogućilo da se u svim razvijenim zemljama ovaj test vrši rutinski odmah nakon rođenja, obično zajedno sa testovima koji proveravaju funkcionisanje tiroidne žlezde kao i drugih genetičkin poremećaja.

U nekim regionima, dve nedelje nakon rođenja potrebno je vršiti test po drugi put, da bi rezultat bio zadovoljavajući ako postoji porodična istorija poremećaja.

Dalje pogoršanje mentalnog stanja fenilketonurične dece može da se spreči ako se ona drže na dijeti koja sadrži vrlo male količine fenilalanina. U tim uslovima nivo fenilalanina u krvi se vraća u normalne granice i smanjuje se ekskrecija ”alternativnih katabolita”. Da bi se dijetetskim tretmanom postigli korisni rezultati u mentalnom razvoju važno je otkriti bolest u što mogućem ranijem uzrastu (detinjstvu). Dijeta se može obustaviti kada dete napuni 6 godina, jer tada visoke koncentracije fenilalanina i njegovih derivata više ne oštećuju mozak.

Koncentracija fenilalanina u plazmi može da se odredi pomoću jedne automatske mikrometode za koju je potrebno samo 20 µL krvi. Međutim, važno je zapamtiti da se abnormalno visok nivo fenilalanina u krvi fenilketonurične dece ne mora da pojavi do trećeg ili četvrtog dana života, zato što ona u početku unose male količine proteina sa hranom. Šta više, pogrešni pozitivni rezultati mogu se dobiti kod prevremeno rođene dece zbog toga što enzimi koji su potrebni za katabolizam nisu sazreli. Koristan, ali manje pouzdan test za screeining zasnovan je na otkrivanju povišenog nivoa fenilpiruvata pomoću ferihlorida. Davanje fenilalanina fenilketonuričnim osobama dovelo bi do produženog porasta nivoa ove aminokiseline u krvi, ukazujući na smanjenu toleranciju prema fenilalaninu.

Međutim, abnormalno niska tolerancija prema fenilalaninu datom injekcijom i visok nivo fenilalanina za vreme gladovanja su karakteristični i za roditelje fenilketonuričara. Očigledno, defektni gen, koji je odgovoran za fenilketonuriju može biohemijski da se dokaže i kod heterozigotnih roditelja čiji je fenotip normalan.

Fenilktonurija je bolest koja se nasleđuje autozomno recesivno. To je bolest koja se uspešno leči dijetom bez fenilalanina i zato je vrlo važno rano otkrivanje ovog poremećaja – screening-testovima na fenilketonuriju.

Lečenje se sprovodi već od 3. nedelje života, odnosno počinje ishrana specijalnim preparatima koji ne sadrže fenilalanin. Minimalne, neophodne količine fenilalanina obezbeđuju se iz mleka, a kasnije i iz drugih namirnica. Dijeta se organizuje isključivo uz lekarsku kontrolu i sprovodi ceo život. Uspeh terapije je dobar, IQ je normalan, ali su neki manji poremećaji mogući, kao smetnje u pisanju, govoru i socijalnom ponašanju.

Tirozinemija nastaje zbog deficita enzima hidroksifenilpiruvat hidroksilaze koji prevodi hidroksifenilpirogrožđanu kiselinu homogentizinsku kiselinu. Ovaj poremećaj spada u grupu kataboličkih poremećaja metabolzma tirozina. Ova nasledna metabolička greška se prenosi autozomno recesivno. Zbog smanjene razgradnje tirozina povećava se njegova koncentracija u serumu, a urinom se u povećanoj meri izlučuju metaboliti tirozina, hidroksifenilpirogrožđana i hidroksifenilmlečna kiselina.

Tirozinemija tip I (tirozinoza) – ovde je karakteristična akumulacija metabolita koji negativno utiču na aktivnost nekoliko enzima i transportnih sistema. Patofiziologija ovih poremećaja je složena. Pretpostavlja se da postoji defekt u fumarilacetat-hidrolazi i verovatno maleilacetoacetat-hidrolazi. Poznati su akutan i hroničan oblik tirozinoze.

U akutnoj tirozinozi deca povraćaju, imaju dijareju, zadah sličan kupusu i ne napreduju. Kod nelečene akutne tirozinoze smrt usled otkazivanja jetre nastupa za 6-8 meseci.

Kod hronične tirozinemije, slični ali blaži simptomi dovode do smrti u uzrastu oko 10 godina. Nivo tirozina u plazmi je povišen (6-12 mg /dL) kao i nivoi još nekih aminokiselina. Lečenje se sastoji u ishrani bez fenilalanina i tirozina i davanju vitamina C.

Tirozinemija tip II (Richner–Hanhnartov sindrom) – ovde je mesto metaboličkog defekta verovatno hepatična tirozin-transaminaza. Klinički nalazi su: povišen nivo tirozina u plazmi (4 – 5 mg/dL), karakteristične lezije očiju i kože i umerena mentalna retardacija. Takođe su opisani samounakažavanje i narušenost fine koordinacije. Jedina aminokiselina čija je koncentracija u mokraći povišena je tirozin. Međutim, renalni klirens i reapsorpcija tirozina su u normalnim granicama.

 Alkaptonurija (ohronoza) je nasledni poremećaj koji nastaje zbog nemogućnosti konverzije homogentizinske kiseline u maleilacetosirćetnu kiselinu zbog deficita enzima homogentizat oksidaze.

Nasleđuje se kao autozomalno recesivna bolest. Za sad nema dijagnostičkog postupka za otkrivanje heterozigota. Mada precizan mehanizam ohronoze nije poznat, veruje se da on uključuje oksidaciju homogentizata pomoću polifenoloksidaze pri čemu nastaje benzohinonacetat, koji polimerizuje i vezuje se za makro molekule vezivnog tkiva.

Ovaj nasledni metabolički poremećaj zabeležen je u medicinskoj literaturi veoma rano (već u 16. veku), a potpuno opisan 1859. godine. Opisano je preko 600 slučajeva, a učestalot pojave alkaptonurije je 2-5 na milion živorođene dece.

Za vreme proučavanja humane genetske bolesti alkaptonurije otkriveno je nekoliko međuprodukata metabolizma tirozina. Pacijenti sa alkaptonurijom izlučuju homogentizat u urin, a najkorisnije su informacije dobijene hranjenjem ovih pacijenata prekursorima homogentizata. Ranije teškoće koje su se javljale zbog nestabilnosti nekoliko međuprodukata, rešene su pomoću otkrića da su α-ketoglutarat i askorbat neophodni za oksilaciju tirozina pomoću ekstrakta jetre.

Za bolest je karakterističan sledeći trijas simptoma: dishromija fotoeksponiranih područja (ohronoza), oštećenja zglobova i pojava tamno prebojenog urina (alkaptonurija). Dishromije su naročito izražene na koži lica, na obrvama, ušnim školjkama, dlanovima i tabanima, leđima i usnama, a imaju izgled plavkastocrnih pega. Pege su posledica prosijavanja pigmenta deponovanog u tkivima. Nokti su sivkaste boje. Promene na zglobovima su praćene jakim bolovima i destrukcijom hrskavica. Izlučeni urin posle dužeg stajanja postaje smeđecrn. Bolest je doživotna, ograničava aktivnosti bolesnika, ali životni vek nije skraćen.

Nivo homogentizinske kiseline se povećava u krvi i u povećanoj meri se izlučuje mokraćom. Urin takvih bolesnika tamni na vazduhu po čemu se i otkriva ova bolest koja je u suštini benigna. Promena boje urina nastaje zbog oksidacije homogentizinske kiseline u crni pigment – alkapton.

Kasnije se kod ovih bolesnika javlja generalizovana pigmentacija vezivnog tkiva kao posledica formiranja benzohinonacetata procesom oksidacije homogentizinske kiseline pomoću polifenol oksidaze a nastalo jedinjenje polimerizuje i vezuje se sa proteinima vezivnog tkiva. U kasnijim godinama nakupljeni pigment može usloviti pojavu artritisa.

Dijagnoza se postavlja se na osnovu kliničke slike, pregleda, laboratorijskog i histološkog nalaza. Nema specifične terapije. Važne su dijetalne mere (ograničenje fenilalanina i tirozina). Daju se farmakološke doze vitamina C. Primenjuju se i nesteroidni antireumatici, kineziterapija i nekad hirurška korekcija promena na zglobovima.

Albinizam je poremećaj koji nastaje zbog deficita tirozinaze, enzima koji utiče na konverziju tirozina u dihidroksifenilalanin (dopa). Kao posledica nastaje blok u sintezi melanina tako da izostaje pigmentacija kože, kose i irisa. Može nastati opšti albinizam i lokalni (koji zahvata samo kosu i oči).

Poremećaj ne zahvata sintezu kateholamina jer je tirozinaza koja vodi sintezi melanina bakarni protein koji se u novijoj literaturi označava kao fenoloksidaza. Melaninski pigmenti se pri izlaganju sunčevim zracima sintetizuju iz aminokiseline tirozina u posebnim ćelijama kože. Kod osoba sa urođenim nedostatkom ovih enzima melaninski pigmenti se ne stvaraju pa su koža, kosa i oči svetle boje. Gubitak pigmenta u koži može uzrokovati pojavu karcinoma kože, dok gubitak pigmenta u očima može dovesti do fotofobije.

Maligna hiperfenilalaninemija se karakteriše neonatalnom hiperfenilalaninemijom i teškim neurološkim ispadima, bez obzira na restriktivnu dijetu. Ova hiperfenilalaninemija je uzrokovana deficitom tetrahidrobiopteridina, kofaktora za fenilalanin, tirozin i triptofan hidrolazu. Defekt hidroksilacije fenilalanina objašnjava hiperfenilalaninemiju, a defekt hidrolizacije tirozina i triptofana odgovoran je za nedostatak neurotransmitera, čime se pokušava objašnjenje neurološkoih ispada.

Klinički simptomi su neurološki, između 2. i 6. meseca života javljaju se konvulzije, mioklonija, hipertonija ekstremiteta, poremećaj gutanja, mikrocefalija i psihomotorna retardacija. Simptomi progrediraju, a smrt nastaje vrlo rano. Nema uspešnog lečenja.

 Reference:

• Harperov pregled biohemije- Martin W.David et al. (1992)
• Medicinska biohemija – V.Đurđić (2002)
• Harisonov priručnik medicine – Kasper;Braunwald;Fauci (2005)
• Interna medicina – D.Manojlović (2006)
• medscape.com

The post Bolesti nastale usled poremećaja tirozina appeared first on Svet Medicine.

Epidemiologija: Poremećaj zahvata oko 20-30% populacije u srednjoj i starijoj dobi.

Patogeneza: Metabolički sindrom X ima različite nazive od kojih se koriste nazivi kao što su: sindrom insulinske rezistencije, sindrom X plus, sindrom 4, ,,smrtonosni kvartet“ i dr. ali bez obzira na to kako ga nazivaju postoje pet glavnih činilaca koji ga čine kompletnim.

Pet glavnih činilaca metaboličkog sindroma X:

1. GOJAZNOST

• višak ukupnog masnog tkiva
• gojaznost gornjeg dela tela
• povećana količina visceralnog masnog tkiva.

2. INSULINSKA REZISTENCIJA (hiperinsulinemija)

• bazalna hiperinsulinemija natašte
• pojačan odgovor beta ćelija na glukozu
• smanjen broj insulinskih receptora u mišićima i masnom tkivu
• smanjena aktivnost insulin-receptor tirozin-kinaze
• promenjena ekspresija GLUT 4 ( transporter glukoze )
• smanjena aktivnost glikogen-sintetaze

2a POREMEĆENA TOLERANCIJA NA GLUKOZU (šećerna bolest tip II)

• smanjena masa i broj betaćelija
• smanjen sadržaj insulina
• pojačana osetljivost na stvaranje cAMP-a u pankreasu
• komplikacije povezane sa šećernom bolesti tip 2

3. DISLIPIDEMIJE

• hipertrigliceridemija ( VLDL) 
• smanjen odnos LDL/HDL
• smanjen nivo HDL – holesterola 
• povećan nivo slobodnih masnih kiselina
• povećan nivo LDL – holesterola
• povećan nivo malih gustih LDL čestica

4. HIPERTENZIJA

• povišen sistolni krvni pritisak
• povišen dijastolni krvni pritisak

Klinička slika

 U kliničkoj slici dominiraju četiri glavne karakteristike koje je Kaplan nazvao ,,smrtonosnim kvartetom“.

1. Gojaznost

Gojaznost je stanje koje doprinosi pogoršanju stanja krvnih sudova i time svih pratećih problema, nastanku insulinske rezistencije, i nekih drugih endokrinih poremećaja. Tako na primer bolesnici koji imaju centralni tip gojaznosti imaju pojačano lučenje kortizola dok oni koji imaju poremećen odnos struk/bok stvaraju manje steroidnih hormona (testosterona) kod muškarca i smanjeno lučenje hormona rasta.

Povećanje nivoa kortizola i insilina udružen sa smanjenim nivoom hormona rasta povećavaju nivo lipida u krvi i potpomažu većem deponovanju visceralne masti u odnosu na podkožnu. Stres takođe aktivira neke hormonske mehanizme koji pomažu gojenju kao i neke navike alkohol, pušenje.

2. Insulinska rezistencija (hiperinsulinemija)

Glavni poremećaj u sindromu X jeste insulinska rezistencija i kompenzatorna hiperinsulinemija i upravo ta kombinacija je razlikuje od šećerne bolesti tipa 2. Najveći uticaj na insulinsku zezistenciju imaju genetski činioci i činioci sredine. Osim toga smanjena fizička aktivnost takođe mnogo utiče na razvoj insulinske rezistencije.

Mnogi insulin-rezistentni pacijenti održavaju normalan metabolizam glukoze zahvaljujući pojačanom lučenju insulina. Što je veći stepen insulinske rezistencije to je viši nivo glukoze u krvi i ako kompenzatorna hiperinsulinemija ne može dugo da reguliše metabolizam glukoze. Kako koncentracija insulina postepeno opada tako raste nivo slobodnih masnih kiselina u plazmi. Taj porast slobodnih masnih kiselina u plazmi i porast glikemije u krvi označava nastanak šećerne bolesti tip 2.

Karakteristika metaboličkog sindroma X je u tome što je lučenje insulina toliko veliko da osobe sa poremećenim metabolizmom i dalje ostaju normoglikemične.

3. Dislipidemija 

Za sindrom X se ne govori samo o poremećaju samo jedne lipidne frakcije već se radi o udruženom poremećaju više njih. Kao prvo imamo povišene trigliceride VLDL, smanjen nivo HDL-holesterola i povećan nivo LDL-holesterola. Upravo taj povišeni nivo LDL frakcije zajedno sa prisutnim insulinom, doprinosi pojavi naslaga u krvnim sudovima koje opstruiraju isti i na taj način potpomažu proces arteroskleroze. Ti mali gusti lipoproteini delujući zajednički sa nekim činiocima fibrinolitičkog sistema povezuju koagulaciske i metaboličke procese pri nastanku koronarne bolesti.

4. Hipertenzija (blaga, umerena i teška)

Hipertenzija je jedan od najvažnijih karika u sindromu insulinske rezistencije. Ona je povezana sa insulinskom rezistencijom budući da postoji uzajamni odnos između nivoa insulina u serumu i same hipertenzije. Taj odnos ogleda se u tome da insulin utiče na mnoge procese koji potenciraju hipertenziju kao što su :

• smanjenje izlučivanja natrijuma,
• stimulacijom simpatičkog nervnog sistema,
• delovanjem na unutrašnji sastav elektrilita,
• prouzrokujući hipertrofiju i opstrukciju krvnih sudova.

Oko samog naziva „Metabolički sindrom“ bilo je mnogo spornih mišljenja, ali se svi slažu samo u jednom, a to je da je ovaj sindrom opterećen izrazitom KVS ugroženošću i uznapredovalom aterosklerozom.

Lečenje i prevencija

S obzirom na to da su patogeni uzroci veoma različiti i samo lečenje se bazira u nekoliko smerova. Potrebno je lečiti svaku komponentu metaboličkog sindroma X posebno upotrebljavajući savremenu optimalnu metodu ili lek.

• smanjenje telesne težine kod gojaznih pacijenata daje dobre rezultate, povećava toleranciju na glukozu, snižava krvni pritisak, snižavaju se holesterol i trigliceridi, a povećava HDL, a umereni gubici od samo 5% telesne mase već pozitivno utiču na stanje krvnih sudova.
• umerena telesna aktivnost kao modifikacija dosadašnjeg načina života ima značajno mesto u lečenju rešavanju mnogih tegoba. Preporučljivi je da se najmanje tri puta nedeljno u trajanju od 30-45min. Čovek aktivno kreće, trči, pliva ili vozi bicikl.
• medikamentozna terapija se može primenjivati ako predhodni postupci nisu dali zadovoljavajuće rezultate. Od medikamenata stalno je bilo pokušaja da se nađe delotvoran lek koji će inhibirati pojačan nagon za hranom a da nema veliki broj neželjenih efekata. U tu svrhu korišćeni su preparati kao što su: tiroksin, amfetamin, dietilpropion, fenfluramin, raznih laksativa i diuretika ali do sada uspesi nisu bili značajni.
• hiruška terapija se primenjuje u drastičnim slučajevima kada prevelika količina masnih naslaga kog gojaznih direkno ugrožava život pacijenta ali su i tu rezultati skromni.

Treba pretpostaviti da će u budućnosti farmaceutska industrija sintetizovati medikamente koji će efikasno smanjivati apetiti bez sekundarnih dejstava što bi kod gojaznih osoba bitno poboljšalo prognozu.

Lečenje dislipidemije

Za uspešno lečenje hiperlipidemije mora se znati koliko i koja frakcija u plazmi je povećana. Osnovni princip lečenja kod hiperlipidemija jeste da se pri prvim laboratoriskim testovima, kod kojih su vrednosti neke od frakcija povećane, ne poseže odmah za medikamentoznom terapijom. Preporučuju se selektivne dijete kada se preporučuje smanjivanje nekih namirnica ili smanjivanje obroka količinski. Ako dijete i pojačana fizička aktivnost nedaju dobre rezultate pribegava se medikamentoznom lečenju preparatima kao što su : KLOFIBRAT u dozi od 1,5-2g/dan, FENOFIBRAT ( od 3-5 kapsula dnevno), i preparat ATROVASTATIN (10mg,20mg) koji se koristi jednom do dva puta na dan.

Lečenje hipertenzije

Hipertenzijom smatramo stanje povišenog krvnog sistolnog i dijastolnog pritiska koje svojim produženim trajanjem uz ostale faktore koji je prate, može da doprinese stanju stvaranja metaboličkog sindroma. Leči se kombinovanom medikamentnom terapijom više grupa lekova koji se kombinuju u zavisnosti od čega nastaje a to su:

• DIURETICI (oni koji deluju na Henleovu petlju, koji štede kalijum i dr.)
• ANTIADRENERGICI (alfa i najviše korišćeni beta blokatori…)
• VAZODILATATORI (koriste se za lečenje hipertenzivnih kriza)
• ACE-INHIBITORI lekovi iz grupe inhibitora konvertaze angiotenzina a najpoznatiji su: Kaptopril i Enalapril.
• ANTAGONISTI KALCIJUMA (Verapamil, Nifedipin, Diltiazem i dr.)

 Reference 

• Reaven GM. Role of inzulin resistencein Human Disease. Diabetes 1988.
• Čabrijan T, Čabrijan Ž. Sindrom X-polimetabolički sindrom-sindrom insulinske rezistencije. Lipidi. Glasilo odbora za lipide 1998.
• Van Gaal LF i sar. The benificial effects of modest weight loss on radiovascular risk faktors. Internacional Journal of Obesity 1997.
• Lebovitz HE i sar. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. Jour Clin Endokrinol & Metabol 2001.

The post Metabolički sindrom X appeared first on Svet Medicine.

Tradicionalno shvatanje uloge masnog tkiva kao depoa energije u obliku triglicerida promenjeno je rezultatima mnogih studija koje su pokazale da je masno tkivo veoma aktivni metabolički i endokrini organ.

Otkrićem leptina 1994. godine, a kasnije i brojnih drugih peptida, u velikoj meri je promenjeno dotadašnje mišljenje i pokazano da je masno tkivo endokrini organ s aktivnom ulogom u metaboličkim procesima održanja energije.

Neposrednim interakcijama ili oslobađanjem solubilnih bioaktivnih peptida – adipokina, adipociti regulišu brojne fiziološke i patofiziološke procese organizma (metabolizam, rast, energetski balans, homeostazu glukoze, imuni odgovor, funkciju simpatikusa i hipotalamusa, vaskularni tonus, reprodukciju itd.) . U adipokine se svrstavaju brojni hormoni, citokini i faktori rasta čija se ekspresija povećava sa akumulacijom masnog tkiva i koji ispoljavaju lokalne (autokrina i parakrina sekrecija) i/ili sistemske efekte (endokrina sekrecija), kontrolisane signalima složene interaktivne neuroendokrine mreže.

Adipociti luče hemijske supstancije kao što su leptin, rezistin, faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), proteini stimulacije acilacije (ASP), druge citokine – interleukin 6 (IL-6), proteine komplementa – adipsin, adiponektin, protrombotske faktore (plazminogen aktivator inhibitor-1), proteine akutne faze (haptoglobin, serumski amiloid A), supstrate (slobodne masne kiseline, glicerol), enzime – lipoproteinsku lipazu, holesterol estar transfer-proteine i apolipoprotein E, koji su uključeni u metabolizam masti i lipoproteina,aromatazu – za sintezu estrogena, retinol-vezujući protein (retinol binding protein–RBP) i angiotenzinogen.

Funkcija proteina sekretovanih u adipocitima je različita: neki od njih su inflamatorni citokini, drugi imaju ulogu u metaboličkim reakcijama, dok su treći uključeni u proces hemostaze. Od posebnog je značaja otkriće šest supstancija koje imaju snažan uticaj na insulinsku senzitivnost, odnosno na nastanak rezistencije na insulin kod gojaznih.

Danas se zna da je telesni sastav čoveka, tj. njegov energetski balans pod kompleksnim uticajem gena, spoljne sredine i razvoja pojedinca. Telesna težina kod odraslih ljudi je relativno konstantna. Ta relativna konstantnost telesne težine, teškoće pri održavanju namernog gubitka u telesnoj težini, metaboličke promene kao i promene u ponašanju sa promenom telesne težine dokaz su da je masno tkivo biološki kontrolisano. Takođe je poznato da količina energije deponovana u vidu masnog tkiva utiče na rast, pubertet, fertilitet i funkciju tireoidne žlezde mehanizmom humoralnih signala koji interreaguju sa mnogim neuroendokrinim sistemima.

Posebnu potvrdu za ovo dalo je otkriće Fridmana i saradnika, koji su 1994. godine klonirali i identifikovali cirkulišući faktor 167 aa peptidni hormon – leptin. Ob gen kodira sintezu leptina i nalazi se na hromozomu 7. Receptor za leptin kloniran je 1995. godine, a pripada I klasi citokinskih receptora (interferon, interleukin, hormon rasta). Ovi receptori nalaze se prevashodno u hipotalamusu. Kada se sintetiše u adipocitima, leptin se sekretuje u cirkulaciju gde su njegove koncentracije proporcionalne količini masnog tkiva, a zatim se aktivno preuzima u horoidnom pleksusu i svoja dejstva ostvaruje na neuronima hipotalamusa koji kontrolišu apetit i termogenezu. Destrukcija hipotalamusa dovodi do hiperleptinemije i gojaznosti.

Kada se količina masnog tkiva povećava (signalizira višak energetskih zaliha), adipociti proizvode povećanu količinu leptina koji se oslobađa u krv. Leptin cirkulacijom odlazi u mozak, gde prolazi krvno-moždanu barijeru putem olakšane difuzije vezujući se za leptin receptore u hipotalamusu, a naročito u arkuatnom i paraventrikularnom jedru. Stimulacija leptinskih receptora u ovim hipotalamičkim jedrima izaziva različita dejstva koja smanjuju deponovanu mast. To uključuje:

1. smanjenu produkciju u hipotalamusu stimulatora apetita kao što je neuropeptid Y;
2. povećava produkciju u hipotalamusu supstanci kao što je kortikotropin-oslobađajući hormon, koji smanjuje unošenje hrane;
3. povećava simpatičku nervnu aktivnost;
4. smanjuje sekreciju insulina iz beta-ćelija pankreasa, što smanjuje energetske zalihe

Leptin

Leptin je proteinski hormon, izgrađen od 164 aminokiseline, koji produkuju i luče adipociti. Predstavlja jednostavni polipeptidni lanac, molekularne mase od 16 kDa, za koji se smatra da ima ključni značaj u regulisanju telesne težine. Naziv leptin potiče od grčkog pojma “leptos“, što znači tanak, mršav. Proizvode ga diferencirani adipociti, premda je njegova produkcija zapažena i u skeletnim mišićima, jetri i placenti.

Leptin deluje na centralni nervni sistem, posebno na hipotalamus, a rezultat tog dejstva su smanjeni unos hrane i povećana potrošnja energije. Smatra se da predstavlja ključni medijator energetskog balansa.

Leptinski receptori pripadaju I grupi citokinske receptorske porodice i nalaze se svuda u telu. Identifikovano je nekoliko alternativnih izoformi leptinskih receptora (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, i Ob-Re) .

Ob-Ra je transporter leptina, a Ob-Re rastvorljiva forma transmembranskih leptinskih receptora. Ob-Rb je dugi oblik koji sadrži intracelularno signalno područje, a pokazuje visoku koncentraciju u centrima za ishranu hipotalamusa. Leptin cirkuliše delimično vezan za proteine plazme, a u CNS prodire difuzijom kroz kapilarne pukotine. U hipotalamusu se vezuje za receptore i stimuliše transkripciju anoreksigenih peptida. Oreksigene peptide (npr. neuropeptid Y i protein koji zavisi od aguti gena) inhibiše .

Leptin smanjuje intracelularni nivo lipida u skeletnim mišićima, jetri i beta ćelijama pankreasa, poboljšavajući osetljivost na insulin. U mišićima se osetljivost na insulin postiže inhibicijom malonil-CoA, koji povećava transport masnih kiselina do mitohondrija za beta oksidaciju. Ove promene se delimično odvijaju pod uticajem centralne simpatičke aktivacije adrenergičkih receptora.

Pokazano je, da smanjenje koncentracije leptina kod čoveka, kao odgovor na deprivaciju hrane, uzrokuje supresiju osovine hipotalamus-hipofiza- gonade .

Leptin je sposoban da značajno smanji ekspresiju najmoćnijeg peptida gladi – neuropeptida Y, za koji je dokazano da je fiziološki transdjuser apetita u mozgu, ali leptin isto tako deluje i na anoreksigene peptide. Leptin je, prema tome, signal gladi. Dokazano je da u gladovanju dolazi do pada leptina zajedno sa insulinom a to dalje ima za posledicu smanjenje energetske potrošnje, odnosno povećanja apetita. Sa unosom hrane dolazi do porasta nivoa leptina i njegove biološke aktivnosti u smislu smanjenja apetita i povećanja termogeneze. Ali je to moguće samo do izvesne granice. Dalji unos hrane deluje štetno na genotip, te se razvija rezistencija na biološki efekat leptina zbog čega centralni nervni sistem stalno percipira nestašicu hrane i osoba dalje deponuje energiju pa zato postaje gojazna. Cirkulišući nivo leptina kod čoveka značajno koreliše sa indeksom telesne mase.

Dominantna uloga leptina je u ”signalizaciji gladi”. Tokom gladovanja leptin se ubrzano smanjuje, a indukuje porast glikokortikoida i smanjenje tiroksina, seksualnih hormona, kao i hormona rasta. Karakteristično umanjenje termogeneze tokom gladovanja, kao i hiperfagija nakon njega, su bar delimično uslovljeni sniženim koncentracijama leptina. Smatra se dakle, da leptin deluje na regulaciju telesne težine tako što deluje na centar za apetit, potrošnju energije i ukupnu termogenezu.

Sintezu leptina kontroliše nekoliko nehormonalnih i hormonalnih varijabli. I kod glodara i čoveka, stimulatori su prekomerna ishrana, insulin i glikokortikoidi. Supresija je zapažena kod gladovanja i ß3-adrenoreceptorskih agonista.

U kliničke svrhe, važno je naglasiti da koncentracije serumskog leptina pokazuju merene varijacije u 24-časovnom ciklusu, sa pikom tokom noći, u 02.00h. Koncentracije leptina u to vreme su 30-100% više od koncentracija izmerenih ujutru ili rano popodne. Koncentracije leptina više su kod žena nego kod muškaraca, a utvrđena je i uzrasna različitost kod dece i adolescenata.

Rezistin

Rezistin je hormon proteinske strukture, sastavljen od 114 aminokiseline, koji se stvara u masnom tkivu, a efekat ostvaruje u jetri, mišićima skeleta i masnom tkivu. Humani homolog rezistinu nalazi se na hromozomu 19p13.3. Utvrđeno je da je ekspresija iRNK za rezistin veća u masnom tkivu omentuma i u potkožnom masnom tkivu abdomena nego u masnom tkivu sa bedara ili drugih područja (dojka), s tim da rezistin može biti važna karika između abdomenskog tipa gojaznosti i rezistencije na insulin, odnosno dijabetesa tip 2.

Ekspresiju gena za rezistin povećavaju akutna hiperglikemija, deksametazon i lipopolisaharidi, a inhibiraju hiperinsulinemija, neki hipoglikemijski lekovi (tuazolidindioni), TNF-α, adrenalin, somatropin i endotelin 1.

Rezistin ima ulogu u održavanju metaboličke homeostaze. Njegov nivo u plazmi je direktno povezan sa gojaznošću (adiponektina invertno). Njihovo delovanje na insulin je takođe oponentno. Rezistin in vitro inhibiše stimulisano oslobađanje dopamina i noradrenalina, dok je bez uticaja na serotonin, te se može zaključiti, da slično leptinu, ali ne i adiponektinu, na centralnom nivou reguliše energetski balans, inhibicijom oslobađanja kateholamina iz hipotalamusa.

Adiponektin

Adiponektin, protein sa molekulskom masom od 30 kDa, je specifični, sekretovani protein adipocita, sa ulogom u homeostazi glukoze i lipida.

Cirkulišuće koncentracije adiponektina su visoke (500-30000 µg/L) i učestvuju sa 0.01% u ukupnim proteinima plazme. Struktura adiponektina uključuje N-terminalni, kolagenu sličan domen i C-terminalni globularni domen, poput komplementskog faktora C1q. Adiponektin nastaje u toku diferencijacije adipocita, a njegovu sekreciju stimuliše insulin. Definisana su i dva receptora za adiponektin, nazvana AdipoR1 i AdipoR2. AdipoR1 je primarno proizvod skeletne muskulature, dok je AdipoR2 primarno utvrđen u tkivu jetre.

Zapažena je negativna korelacija između gojaznosti i cirkulišućeg adiponektina, a adiponektinske koncentracije se povećavaju sa gubitkom telesne težine. Smanjene koncentracije adiponektina povezane su sa insulinskom rezistencijom i hiperinsulinemijom, a pacijenti sa dijabetesom tip 2 imaju smanjen cirkulišući adiponektin.

Sintezu i sekreciju adiponektina reguliše nekoliko mehanizama. Mali adipociti sekretuju insulin-senzitivne hormone: adiponektin, leptin i druge hormonima slične peptide. Hipertrofija adipocita, uslovljena dijetom sa unosom velikih količina masti, prouzrokuje smanjenje proizvodnje i sekrecije insulin-senzitivnih hormona, a povećava insulin-rezistentne hormone, dovodeći do insulinske rezistencije u gojaznosti.

Umanjenje aktivnosti PPAR-a, koji pripada superfamiliji nuklearnih hormonskih receptora, dovodi do zaštite od gojaznosti i dijabetesa tip 2, koji se razvijaju nakon dijete sa velikim količinama masti. Adiponektin umanjuje sintezu lipida i produkciju glukoze u jetri i dovodi do pada koncentracije glukoze i slobodnih masnih kiselina u krvi. Pored toga, proizvodnja triglicerida se smanjuje, a oksidacija masti i gubitak energije u mišićima raste.

I insulin i IGF-1 povećavaju sintezu adiponektina u belom adipoznom tkivu. Sinteza i sekrecija adiponektina smanjeni su u prisustvu kalorijskih viškova, posebno povezanih sa manjkom leptina.

ZAKLJUČAK

Brojnim studijama je utvrđeno da masno tkivo, pored uloge u deponovanju i otpuštanju triglicerida, pokazuje efekte i na metabolizam celog tela i energetski balans proizvodnjom različitih hormona i citokina. Potrebna su kontinuirana istraživanja sekretorne funkcije masnog tkiva, da bi se identifikovali svi proteini sekretovani u adipocitima, odredile fiziološke uloge svakog pojedinačnog proteina i njihove međusobne interakcije, razumeli molekulski putevi koji regulišu proizvodnju hormona iz masnog tkiva i utvrdile patofiziološke posledice promena u proizvodnji ovih proteina u stanju gojaznosti i lipodistrofije. Nova saznanja mogla bi predstavljati dobru osnovu za razvoj novih oblika lečenja gojaznosti, rezistencije na insulin i kardiovaskularnih komplikacija gojaznosti. 

Reference

• Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab.2004 Jun;89(6):2548-56.
• Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem. 2004 Sep;50(9):1511-25. Epub 2004
• Steppan CM, Bailey ST, Bhat S et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409: 307–12.
• Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E. The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol2006; 644: 355–65. 
• Henry BA, Clarke IJ. Adipose tissue hormones and the regulation of food intake. J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20 (6):842-9.

The post Masno tkivo u regulaciji energetskog balansa appeared first on Svet Medicine.