1. Onkogeni signalni putevi: Motori tumorskog rasta

Tri najznačajnija odstupanja u putevima onkogena kod raka pankreasa odnose se na Ras, Receptor tirozin-kinaza i Akt/PI3K kaskade.

Ras signalni put i uloga KRAS-a

Najvažniji onkogen za pankreasni karcinom je svakako KRAS, čije su mutacije prisutne u 75-90% slučajeva.

• Mehanizam: Ras je mali GTP-vezujući protein. Mutacije (najčešće na kodonu 12) dovode do toga da protein ostane “zarobljen” u aktivnom stanju, neprekidno stimulišući kaskade signala za deobu ćelija.
• Klinički značaj: Aktivacija mutiranog K-rasG12D nepogrešivo vodi razvoju prekanceroznih PanIN lezija, a u kombinaciji sa mutacijama tumor-supresor gena, proces se dramatično ubrzava.

Receptor tirozin-kinaza (EGF/HER2)

Prekomerna ekspresija receptora za epidermalni faktor rasta (EGF) i članova porodice HER2, HER3 i HER4 igra ključnu ulogu. Inicijalno vezivanje liganda za ekstracelularni domen dovodi do fosforilacije tirozinskog ostatka, što pojačava prenos growth-signala.

• Update: Upravo je ovo saznanje omogućilo uvođenje inhibitora tirozin kinaze, poput erlotiniba, u kliničku praksu.

PI3K/Akt signalni put i rezistencija na apoptozu

Ovaj put je ključan za preživljavanje ćelija raka i njihovu rezistenciju na hemoterapiju. Akt2 gen je amplificiran u do 60% slučajeva karcinoma pankreasa.

• Značaj PTEN gena: Ovaj tumor-supresor je često inaktivan kod karcinoma pankreasa. Gubitak funkcije PTEN-a dovodi do zamene egzokrinog tkiva duktalnim strukturama i rapidne maligne transformacije.

2. Inaktivacija tumor-supresorskih puteva

Za inicijaciju karcinogeneze neophodna je inaktivacija obe kopije tumor-supresor gena. Kod pankreasa su ključna tri gena:

1. p16INK4A/retinoblastoma (Rb): Ovaj put reguliše G1/S fazu ćelijskog ciklusa. Funkcionalna inaktivacija p16 kroz mutaciju ili hipermetilaciju prisutna je u 80-95% sporadičnih karcinoma.
2. TP53: Najčešće inaktivirani gen u tumorima. Njegov gubitak u kasnijim stadijumima (PanIN3) dovodi do ekstremne genomske nestabilnosti.
3. SMAD4/DPC4: Ovaj gen je inaktiviran u više od polovine slučajeva, što je češće kod raka pankreasa nego kod bilo kog drugog karcinoma. Gubitak SMAD4 funkcije je direktno povezan sa kraćim preživljavanjem i većim metastatskim potencijalom.

3. Klinička primena genetike u 2026. godini

Danas genetski profil pacijenta direktno utiče na odluke koje donosimo u operacionoj sali i onkološkom konzilijumu.

• BRCA mutacije: Oko 5-10% pacijenata ima germinativne mutacije u BRCA1/2 genima. Ovi pacijenti danas dobijaju specifičnu terapiju (platinasti derivati i PARP inhibitori) koja značajno menja tok bolesti.
• Precizni skrining: Za srodnike prvog stepena obolelih, danas je standardni protokol godišnji skrining (EUS i MRCP) kako bi se PanIN lezije otkrile pre nego što pređu u invazivni stadijum.
• Nove studije: Trenutno se istražuju GSK-3β inhibitori (npr. Elraglusib) koji ciljaju puteve hemorezistencije, dajući nadu za bolji odgovor čak i kod agresivnih genetskih podtipova.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Genetika karcinoma pankreasa: Od molekularne biologije do precizne hirurgije appeared first on Svet Medicine.