Više od 80% slučajeva otkriveno je u manje razvijenim zemljama (1). Karcinom cerviksa je deseti po smrtnosti među karcinomima u svetu. U većini razvijenih zemalja incidenca karcinoma grlića materice je u padu zbog redovnog skrininga (screening) i boljeg lečenja.

Mortalitet: Petogodišnje preživljavanje za pacijente sa ranim kliničkim stadijumom bolesti varira od 50% do 90% prema različitim prognostičkim faktorima. Za pacijente sa lokalno uznapredovalom bolešću (stadijum IIB do IVA) preživljavanje je značajno niže. Lokalni recidiv bolesti je značajan uzrok smrti. Recidiv je češći kod žena sa uznapredovalom bolešću i kod visoko rizičnih tumora. Recidiv se obično desi unutar tri godine od dijagnostikovanja bolesti.

U Srbiji je karcinom grlića materice drugi po učestalosti malignih tumora žena, posle raka dojke, i četvrti po učestalosti umiranja, a svake godine se kod nas ta dijagnoza postavi kod oko 1.500 žena. Stope incidence i mortaliteta za rak grlića materice u Srbiji su najviše u Evropi ( 27.2/100.000 i 7.2/100.000) (2). Veliki broj naših žena prvi put se javi ginekologu kada je lečenje teško i neizvesno. Nažalost, oko 500 žena svake godine u Srbiji izgubi život zbog raka grlića materice (3).

Kliničke manifestacije

Preinvazivne promene se obično otkrivaju za vreme rutinskog skrininga grlića materice. Rani invazivni karcinom ne mora imati nikakve simptome i često se otkriva na skrining pregledu. Najraniji simptom invazivnog cervikalnog karcinoma je obično obilno vaginalno krvarenje. Ono može biti intermenstrualno (IMK), nakon koitusa (PKK), postmenopauzalno krvarenje (PMK). Krvarenje može biti povezano sa pojavom sekreta neprijatnog mirisa. Karlični bol može biti posledica lokoregionalne invazije bolesti ili istovremenog postojanja pelvične inflamacije. Bol u lumbalnom predelu može biti posledica hidronefroze odnosno pijelonefritisa. Pacijenti sa veoma uznapredovalom bolešću, mogu kao simptom imati hematuriju ili inkontinenciju uzrokovanu pojavom vezikovaginalne fistule usled zahvatanja mokraćne bešike tumorom. Spoljašnja kompresija rektuma može uzrokovati opstipaciju, ali je rektalna mukoza retko zahvaćena inicijalnom bolešću (4).

Simptomi su u vezi sa karcinomom cerviksa u kasnijoj fazi, iako su studije pokazale da je 15,7-32% žena u ranim fazama bolesti imalo simptome prilikom pregleda.

Mnogi simptomi i znaci koji upućuju na karcinom cerviksa su uobičajni kod genitalne infekcije Chlamydiom trachomatis (5). Žene koje imaju ovakve simptome ili žene sa upalom grlića ili osetljivog grlića koji krvari prilikom dodira trebalo bi testirati na Chlamydiu trachomatis i lečiti ukoliko je potrebno. Postmenopauzalno krvarenje (PMK) može takođe predstavljati simptom karcinoma endometrijuma. Ženama koje imaju PMK potrebno je uraditi pregled karlice tokom pregleda.

Abnormalno vaginalno krvarenje kao IMK i PKK česta je pojava. Prevalenca za PKK kod žena u okviru jedne zajednice je 0,7-9%. Mogućnost da žena ispod 25 godina koja doživi PKK ima karcinom cerviksa je veoma mala. Mogućnost je veća za žene preko 35 godina, ali je i ona mala (6). Dva procenta žena sa PKK, koje dođu na sekundarni nivo zdravstvene zaštite imaju karcinom cerviksa. Trajanje i jačina simptoma, kao što je PKK nisu u vezi sa rizikom postojanja karcinoma cerviksa. Žene kod kojih je isključeno postojanje karcinoma cerviksa, a koje su upućene zbog PKK, nemaju povećan rizik za pojavu karcinoma cerviksa u budućnosti.

Dijagnoza, klinička procena i stadiranje tumora

Dijagnoza

Dugotrajan proces razvoja invazivnog iz preinvazivnog karcinoma cerviksa (duga pretklinička faza), relativno visoka prevalenca bolesti u populaciji koja nije obuhvaćena skriningom i senzitivnost citološkog skrininga, ukazuju da cervikalni karcinom treba obuhvatiti programom skrininga karcinoma. U Americi je skrining citološki pregled cerviksa i pregled karlice, doveo do smanjenja incidence cervikalnog karcinoma za više od 50% od 1975. godine (7). Samo zemlje sa visoko razvijenim skrining programima beleže značajan pad incidence cervikalnog karcinoma.

Preporuke za skrining karcinoma grlića materice su sledeće (7):

• skrining se nakon 21. godine preporučuje na svake dve godine;
• skrining treba izbegavati pre ovog uzrasta jer može dovesti do štetnih i nepotrebnih pregleda i tretmana žena sa veoma malim rizikom za pojavu karcinoma.
• Posle 30. godine, skrining program se može raditi na 3 godine kod žena koje nisu imale istoriju CIN 2 i CIN 3 promena, koje nisu HIV pozitivne ili na neki drugi način imunokompromitovane i koje nisu bile izložene dietilstilbestrolu (DES) in utero.
• Skrining se prekida kod žena starijih od 65 godina, koje su imale tri ili više uzastopnih negativnih ispitivanja i koje nisu imale abnormalne rezultate testova u poslednjih 10 godina.
• Žene koje su ranije imale dijagnozu CIN visokog stepena ili karcinoma trebaju da imaju godišnji skrining najmanje narednih 20 godina (7).

Kao uobičajna skrining metoda koristi se citologija grlića materice koja se takođe naziva Papanicolau test. PAPA test tj.cervikalni bris otkriva abnormalne ćelije u uzorku uzetom sa grlića materice. To uključuje obavljanje pregleda spekulumom da se prikaže grlić a zatim prikupljanje ćelija grlića materice pomoću drvene ili plastične špatule ili pomoću specijalne cervix-brush četkicice. Ova četkica se uvodi polako u kanal i istovremeno rotira tako da se uzimaju deskvamirane ćelije iz cervikalnog kanala i sa cele površine egzocerviksa. Zatim se na predmetnu pločicu nanosi razmaz sa jedne i sa druge strane pod uglom od 45 stepeni. Premetna pločica se fiksira u 96% alkoholu. Rutinski citološki pregled se može raditi i špatulom sa namotajima vate. Pločica sa razmazom fiksira se najmanje 10 minuta. Po fiksiranju preparata za citološki pregled vrši se bojenje hematoksilinom, metiloranžom i polihromom. Po završenom bojenju, na predmetnu pločicu stavlja se kedrovo ulje i pokrovna ljuspica i zatim se pod mikroskopom vrši analiza cervikalnog preparata (8, 9). Ovaj metod bojenja i analize preparata pomoću koga se otkrivaju upale, uzročnici infekcije, abnormalnosti ćelija u smislu displazija i malignih promena, otkrio je još 1927. američki naučnik grčkog porekla Papanicolau, po kome je i ostao naziv testa PAPA test. Prva klasifikacija promena epitelnih ćelija iz 1954. godine, nosi ime po njemu. U tabeli 1. prikazana je klasifikacija nalaza citološkog brisa po Papanicolau i klasifikacija Bethesda iz 1991.

Teško je izvršiti tačnu procenu stope lažno negativnih Papa testova i ona varira od 5% do 20% i više procenata (10). Senzitivnost individualnih testova može se poboljšati uzimanjem adekvatnog uzorka sa skvamocelularnog spoja i endocerviksa. Razmazi bez endocervikalnih ili metaplastičnih ćelija su neadekvatni, i u takvim slučajevima test se mora ponoviti. Senzitivnost skrining programa je povećana ponavljanjem testiranja.

Pacijenti koji imaju patološki nalaz na citološkom ispitivanju a nemaju veliku cervikalnu leziju, šalju se na kolposkopiju i biopsiju. Nakon primene 3%-tnog rastvora sirćetne kiseline, cerviks se na kolposkopiji posmatra uvećan 10-15 puta pod jakom svetlošću koja poboljšava bojenje sirćetnom kiselinom i prikaz vaskularnih karakteristika displazije i karcinoma. Na kolposkopiji se može precizno razlikovati displazija niskog od one visokog stepena, ali se na kolposkopiji mikroinvazivne promene ne mogu precizno razdvojiti od intraepitelnih lezija. Na tabeli 2 prikazana je klasifikacija kolposkopskih nalaza prema Međunarodnoj federaciji za cervikalnu patologiju i kolposkopiju (IFCPC), Barselona 2002. godine.

Ako se na kolposkopskom pregledu ne uoče promene, kod pacijenata sa visoko pozitivnim nalazom Papa testa, trebalo bi uzeti endocervikalni uzorak. Iako neki stručnjaci podržavaju dodavanje endocervikalne kiretaže kolposkopskom ispitivanju, treba je izbegavati kod žena bez predhodnih intervencija. Stepen detekcije endocervikalnih lezija može biti veći kada je uzorak dobijen citobraš metodom u odnosu na kiretažu (4).

Konusna biopsija cerviksa se koristi za dijagnostiku skrivenih endocervikalnih lezija i važna je za dijagnozu mikroinvazivnog karcinoma cerviksa. Konusna biopsija cerviksa obezbeđuje tačnu dijagnozu i smanjuje incidencu primene neodgovarajuće terapije kada 1) je skvamokolumnarni spoj slabo vidljiv na kolposkopiji a postoji sumnja na postojanje lezije visokog stepena, 2) se epitel visokog stepena displazije širi u endocervikalni kanal, 3) citološki nalazi ukazuju na displaziju visokog stepena ili in situ karcinom, 4) direktnom biopsijom je dobijen nalaz mikroinvazivnog karcinoma, 5) uzorak dobijen endocervikalnom kiretažom ukazuje na CIN visokog stepena ili, 6) citološki nalazi ukazuju da se radi o adenokarcinomu in situ (11).

 Klinička procena pacijenata sa invazivnim karcinomom

Sve pacijentkinje sa dijagnozom invazivnog karcinoma cerviksa trebalo bi da budu sagledane sa detaljnom istorijom bolesti i fizikalnim pregledom, sa posebnim akcentom na inspekciju i palpaciju pelvičnih organa bimanuelnim i rektovaginalnim ispitivanjem. Standardna laboratorijska ispitivanja treba da uključe ispitivanje bubrežne i jetrene funkcije. Radiografija se radi kako bi se isključilo postojanje metastatskih promena na plućima, snimanje abdomena i karlice trebalo bi izvesti kod svih pacijentkinja sa stadijumom bolesti IB2 i većim. Cistoskopija i proktoskopija trebaju se izvesti kod pacijentkinja sa masivnim tumorom, pogotovo kod onih kod kojih kompjuterizovana tomografija ili magnetna rezonanca ukazuju na zahvaćenost organa.

Mnogi kliničari koriste CT i MRI za ispitivanje regionalnih limfnih nodusa, ali ove studije imaju suboptimalnu tačnost jer ne otkrivaju male metastatske promene i zato što pacijenti sa velikim nekrotičnim tumorima često imaju uvećane limfne noduse koji mogu biti bez metastaza (12). Pozitronska emisiona tomografija je senzitivnija, neinvazivna metoda za ispitivanje regionalnih limfnih nodusa kod pacijenata sa karcinomom cerviksa i korisna metoda za praćenje odgovora na tretman (13). MRI je mnogo precizniji od CT-a u proceni zahvaćenosti tumorom cervikalnih i paracervikalnih organa ali još uvek pokazuje značajnu stopu pogrešno postavljenih dijagnoza u odnosu na histološke nalaze (12).

Klasifikacija (klinička i patohistološka)

1. Klinička FIGO klasifikacija

Klinički stadijum bolesti određuje se pomoću FIGO (Međunarodna federacija za ginekologiju i opstetriciju) klasifikacije (14), koju još nazivaju morfološkom klasifikacijom, jer se bazira na veličini tumora i histološkim podacima za rane stadijume kao i na širenju tumora u maloj karlici kod uznapredovale bolesti.

Pravila za klasifikaciju:

• Proces mora biti histološki potvrđen
• Preporučuje se bimanuelni pregled u opštoj anesteziji, koji trebaju obaviti najmanje dva lekara
• Citološka punkcija palpatornih regionalnih limfnih čvorova
• Ako se dvoumimo u vezi stadijuma bolesti, treba se odlučiti za predhodni stadijum

FIGO klasifikacija

Stadijum 0 Preinvazivni karcinom (CIN III), promene su unutar epitela (nije probijena stroma)

Stadijum I Karcinom je ograničen na grlić materice bez širenja na telo materice

Stadijum IA Invazivni karcinom koji se može dijagnostikovati isključivo mikroskopom, sa invazijom u stromu do 5 mm i horizontalnim širenjem do 7 mm

IA1 Invazija u stromu između 1 i 3 mm sa horizontalnim širenjem do 7 mm

IA2 Invazija u stromu od 3 do 5 mm sa horizontalnim širenjem do 7 mm. Klinički invazivni karcinom odnosno pred-kliničke lezije veće nego u stadijumu IA1

Stadijum IB Sve makroskopski vidljive lezije, čak i sa površinskom invazijom, ograničene na grlić materice.

IB1 Klinički uočljiva lezija grlića do 4 cm veličine

IB2 Klinička lezija grlića veća od 4 cm

Stadijum II Širenje na gornju i srednju trećinu vagine ili na parametrija (ne dolazi do kostiju)

Stadijum IIA Bez invazije parametrija

IIA1 Početno širenje na forniks vagine

IIA2 Širenje na gornju i srednju trećinu vagine

Stadijum IIb Sa očiglednom parametrijalnom invazijom

IIB1 Početna infiltracija parametrija

IIB2 Infiltracija parametrija ali ne do kosti

Stadijum III Širenje do zida karlice i/ili donje trećine vagine (pri rektalnom pregledu nema slobodnog prostora između tumora i karličnog zida) i/ili hidronefroza i/ili afunkcija bubrega

Stadijum IIIA Infiltracija donje trećine vagine, bez zahvatanja karličnih zidova

Stadijum IIIB Širenje tumora do zidova karlice i/ili hidronefroza bubrega i/ili afunkcija bubrega

Stadijum IV Širenje izvan male karlice

Stadijum IVA Širenje na okolne organe (mokraćnu bešiku ili debelo crevo)

Stadijum IVB Udaljene metastaze

Mada su hiruški tretirani pacijenti ponekad klasifikovani prema TNM klasifikacionom sistemu, on nije široko rasprostranjen kod karcinoma cerviksa jer se ne može primeniti na pacijentkinjama koje su prvobitno tretirane radioterapijom. Na tabeli 3 uporedo je prikazano stadiranje prema FIGO i TNM (klasifikacija internacionalne unije za kontrolu karcinoma – UICC) klasifikaciji. Oznaka N se odnosi na postojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima, gde NX označava da postojanje regionalnih metastaza ne može biti utvrđeno, N0 označava nepostojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima a N1 postojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima. Oznaka M se odnosi na udaljene metastaze, gde MX označava da postojanje udaljenih metastaza ne može biti utvrđeno, M0 nepostojanje udaljenih metastaza a M1 postojanje udaljenih metastaza.

2. Patohistološka klasifikacija

Oko 80% malignih tumora grlića materice razvija se iz sluznice egzocerviksa i klasifikuje se kao karcinom pločastih ćelija (Ca planocellulare ili squamocellulare). Oko 18% malignih tumora grlića materice nastaje iz sluznice cervikalnog kanala i klasifikuje se kao karcinom cilindričnih ćelija (adenocarcinoma). Ostalih 2% čine drugi histološki tipovi (15).

1. Cervikalna intraepitelna neoplazma III (CIN III)

2. Skvamozni karcinom in situ

3. Adenokarcinom in situ

4. Karcinom pločastih ćelija

1. krupnih ćelija, keratinizirajući,
2. krupnih ćelija, nekeratinizirajući,
3. malih ćelija (ne-endokrini),
4. verukozni karcinom

5. Adenokarcinom

1. klasični tip,
2. mucinozni,
3. papilarni,
4. endometrioidni,
5. svetlih ćelija,
6. adenoid cistični,

6. Adenoskvamozni

7. Karcinom stem ćelija

8. Neuroendokrini karcinom sitnih ćelija

Za svaki histološki oblik tumora treba odrediti stadijum histološke diferencijacije (SHD) tumorskih ćelija – gradus (G): G1 – dobro, G2 – umereno i G3 – slabo diferentovane.

Hiruška evaluacija regionalne proširenosti tumora

Limfadenektomija se obavlja kao deo hiruškog tretmana kod pacijentkinja sa ranim karcinomom cerviksa. 1989, Weiser sa saradnicima (16) pakazao je da je proporcija pacijenata sa postradioterapiskim intestinalnim komplikacijama smanjena na manje od 5% ukoliko je limfadenektomija rađena koristeći retroperitonealni pristup. Danas se laparoskopske metode često koriste kako bi smanjile perioperativni morbiditet i hospitalizaciju (17). Stopa kasnih komplikacija radioterapije nakon laparoskopske limadenektomije je verovatno manja nego nakon transperitonealne hirurgije ali još uvek nije potpuno ispitana. Santinel biopsija limfnih nodusa tek počinje da se primenjuje kod cervikalnog karcinoma, ali bi mogla da poboljša senzitivnost stadiranja, posebno kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti (18).

Iako su indikacije za hiruško stadiranje kontraverzne, njegove pristalice tvrde da ova procedura indentifikuje pacijente sa zahvaćenošću mikroskopskih para-aortalnih ili zajedničkih ilijačnih limfnih nodusa koji mogu imati koristi od proširene iradijacije. Drugi istraživači, na osnovu predhodnih principa i ohrabrujućih rezultata u pogledu kontrole pelvične bolesti, pokazuju da smanjenje veličine pelvičnih nodusa pre radioterapije može poboljšati ishod. Iz razloga što pacijenti sa radiografski pozitivnim pelvičnim nodusima imaju najveći rizik za postojanje okultnih metastaza u para-aortalnim nodusima, ovi pacijenti mogu imati najveću korist od hiruškog stadiranja.

Prognostički faktori

Stadijum bolesti najvažniji je prognostički faktor u proceni preživljavanja. Rezultati petogodišnjeg preživljavanja lečenih bolesnica pokazuju (19): 

• stadijum IA/95-99%
• stadijum IB/84-91%
• stadijum IIA/75-83%
• stadijum IIB/58-67%
• stadijum III/34-45%
• stadijum IV/7-14%

Na prognozu dosta utiču brojne karakteristike tumora koje nisu uključene u sistem stadiranja. Mada je FIGO klasifikacija u korelaciji sa ishodom, procena kliničkim pregledom nije u potpunosti tačna i operativni nalazi se često ne slažu sa kliničkom procenom zahvaćenosti parametrijuma i pelvičnog zida (20). Neki autori tvrde da snaga stadiranja opada ili se čak gubi kada se koriguje za kliničku veličinu tumora.

Prognostički faktori rane bolesti
Za stadijum I i IIA su: procenat stromalne invazije grlića, histologija, stepen diferencijacije tumorskih ćelija i limfovaskularna invazija grlića. Duboka invazija u tkivo grlića, retki histološki oblici i nediferentovanost tumorskih ćelija uz brojne patološke mitoze, prisustvo tumorskih elemenata u limfnim i vaskularnim prostorima grlića su znaci visokog malignog potencijala tumora, te se smatraju lošim prognostičkim faktorima.

Prognostički faktori kod uznapredovale bolesti
Za stadijum IIB, III i IV su: veličina tumora, invazija regionalnih limfnih čvorova, histologija, stepen diferencijacije ćelija i stepen infiltracije okoline, najvažniji prognostički faktori. Značajni za prognozu bolesti su i nivo Hb (niži od 10 g/dl), opšte stanje bolesnice, pri čemu anemija i izmenjen imuni sistem pogoršavaju prognozu bolesti.

Metastaze u limfnim nodusima su jedan od najvažnijih faktora koji utiču na prognozu. U prošlosti, stopa preživljavanja pacijentkinja kod kojih je rađena radikalna histerektomija sa ili bez postoperativne radioterepije u stadijumu IB bolesti bila je 85% do 95% kod onih sa negativnim nodusima i 45% do 55% kod pacijentkinja sa metastazama u limfnim čvorovima (21). Međutim, randomizovana studija Petersa i saradnika (22) pokazala je da primena hemioterapije istovremeno sa i nakon radikalne histerektomije značajno poboljšava ishod visoko rizične grupe pacijentkinja. U toj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja bila je 81%, a 87% ovih pacijentkinja imalo je pozitivne limfne noduse otkrivene histerektomijom. 

Stopa preživljavanja je takođe u korelaciji sa veličinom najvećeg zahvaćenog limfnog nodusa i sa brojem zahvaćenih pelvičnih limfnih nodusa (21). Stopa preživljavanja pacijenata sa pozitivnim para-aortalnim nodusima koji su tretirani radioterapijom proširenog polja, kreće se od 10% do 50% zavisno od proširenosti pelvične bolesti i zahvaćenosti para-aortalnih limfnih nodusa. 

Za pacijente tretirane radikalnom histerektomijom, drugi histološki parametri koji su povezani sa lošijom prognozom su: Zahvaćenost limfovaskularnog prostora (LVSI), duboka invazija strome (10 ili više mm ili invazija veća od 70%) i zahvaćenost parametrija (21, 22, 23). Zahvatanje tela materice je povezano sa povećanom stopom udaljenih metastaza. Jak inflamatorni odgovor cervikalne strome izgleda da predviđa dobar ishod.

Mada su neki istraživači pokazali da nema razlike u ishodu pacijentkinja sa skvamoznim karcinomom u odnosu na pacijentkinje sa adenokarcinomom cerviksa, drugi pokazuju da adenokarcinom ima lošiju prognozu (23). Dokaz lošije prognoze postoji kod pacijentkinja koje imaju IB2 ili veći stadijum karcinoma. U multivarijantnoj analizi 1.767 pacijentkinja tretiranih radijacijom u stadijumu IB bolesti, Eifel i saradnici (23) pronašli su da je relativni rizik smrti od karcinoma 106 pacijentkinja sa adenokarcinomom veličine 4 cm ili više u dijametru 1.9 puta u odnosu na skvamozni tumor iste veličine. Zahvaćenost pelvisa nije povezana sa histologijom, ali je značajno veća kod pacijenata sa adenokarcinomom. Kod pacijenata sa adenokarcinomom cerviksa, ishod je u korelaciji sa stepenom tumorske diferencijacije (24).

Kod pacijenata sa skvamoznim karcinomom, serumska koncentracija skvamocelularnog karcinomskog antigena, pokazuje korelaciju sa stadijumom i veličinom tumora, prisustvom metastaza u limfnim čvorovima, ponovnom pojavom bolesti. Međutim, značaj ovog antigena kao nezavisnog prediktora prognoze kao i isplativost merenja ovog antigena su sporne (25, 26).

Mnoge studije su pokazale vezu između nivoa hemoglobina i prognoze pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, mada se uticaj hemoglobina na ishod teško može proceniti usled prisustva zbunjujućih prognostičkih faktora (27). Studije koje su imale za cilj prevazilaženje teoretskih radiobioloških posledica intratumorske hipoksije sa hipoksičnom osetljivošću ćelija, hiperbaričnim udisanjem kiseonika ili neutronskom terapijom, nisu se pokazale uspešno (28). Nekoliko studija povezuju nizak intratumorski nivo kiseonika sa visokom stopom regionalnih i udaljenih metastaza i niskom stopom preživljavanja (29). Skorašnja studija dizajnirana kako bi se testirao porast hemoglobina podstaknut eritropoetinom, rano je prekinuta zbog pojave tromboze indukovane eritropoetinom. Ukupna stopa preživljavanja od 74% odnosno 60% kod pacijenata koji su primali hemoradijaciju samu ili u kombinaciji sa eritropoetinom, nije bila ohrabrujuća (30).

Ostale kliničke i biološke karakteristike pacijentkinja koje su ispitivane kako bi se uočio njihov uticaj na prognozu predstavljaju godine pacijentkinje, peritonealnu citologiju, broj trombocita, vaskularizaciju tumora, ekspresiju ciklooksigenaze – 2 i ekspresiju receptora za faktor rasta (4). Nekoliko istraživača pokazalo je da prisustvo HPV DNA u limfnim nodusima koji nisu zahvaćeni tumorom, povezano sa lošijom prognozom (31).

Reference:

• 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-6.
• 2. Miljuš D, Vukićević A, Živković S. Incidenca i mortalitet od raka ucentralnoj Srbiji 2004, Beograd: Institut za javno zdravlje Srbije 2007.
• 3. Kesic V, Markovic M, Matejic B, Topic L. Awareness of cervical cancer screening among women in Serbia. Gynecologic Oncology 2005; 99: S222– S225.
• 4. Eifel PJ, Berek JS, Markman M. Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA; eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology; 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011. p. 1351-1370.
• 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of genital Chlamydia trachomatis.Edinburgh: SIGN; 2000. (SIGN publication no. 42). [cited 20 Nov 2007]. Available from: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/42/index.html).
• 6. Shapley M, Jordan J, Croft PR. A systematic review of postcoital bleeding and risk of cervical cancer. Br J Gen Pract 2006; 56(527):453-60.
• 7. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009; 114(6):1409-20.
• 8. Branković D, Lilić V, Milosavljević M; Praktikum iz ginekologije za studente medicine i lekare na specijalizaciji, Niš, 1995.
• 9. World Health Organisatin (WHO): National Cancer Control: Programmes, Policies, and Managerial Guidelines. 2nd ed. Geneva: WHO; 2002[a].
• 10. Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP). The Case for Investing in Cervical Cancer Prevention. Seattle: ACCP; 2004[a]. Cervical Cancer Prevention Issues in Depth, No.3.
• 11. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, et al. Accuracy of the Papapanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132:810-9.
• 12. Bipat S, Glas AS, van der Velden J, Zwinderman AH, Bossuyt PM , Stoker J. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003;91(1):59-66.
• 13. Grigsby PW. PET/CT imaging to guide cervical cancer therapy. Future Oncol 2009; 5:953-8.
• 14. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obtet 2009; 105:103-4.
• 15. Waggoner SE. Cervical cancer. Lancet. 2003; 361: 2217-2225
• 16. Weiser EB, Bundy BN, Hoskins WJ, Heller PB, Whittington RR, DiSaia PJ, et al. Extraperitoneal versus transperitoneal selective paraaortic lymphadenectomy in the pretreatment surgical staging of advanced cervical carcinoma (a Gynecologic Oncology Group study). Ginecol Oncol 1989; 33(3):283-9.
• 17. Schlaerth J, Spiritos N, Carson LF, Boike G, Adamec T, Stonebraker B. Laparoscopic retroperitoneal lymphadenectomy followed by immediate laparotomy in women with cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2002; 85: 81-88.
• 18. Gortzak-Uzan L, Jimenez W, Nofech-Mozes S, Ismiil N, Khalifa MA, Dube V, et al. Santinel lymph node biopsy vs.pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer: is it time to change the gold standard? Gynecol Oncol 2010; 116 (1): 28-32.
• 19. SEER cancer statistics
• 20. Eifel PJ. Problems with the clinical staging of carcinoma of the cervix. Division of Radiotherapy 1994; 4(1): 1-8.
• 21. Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin BU, Creasman WT, Major F. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage Ib squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study: Gynecol Oncol 1990; 38(3):352-7.
• 22. Peters WA III, Liu PY; Barrett RJ II, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18:1606-13.
• 23. Eifel PJ, Burke TW, Morris M, Smith TL. Adenocarcinoma as an independent risk factor for disease recurrence in patients with stage Ib cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1995;59(1):38-44.
• 24. Waldenstrom AC, Horvath G. Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. International Journal of Gynecological Cancer 1999; 9(1):18-23.
• 25. Chan YM, Ng TY, Ngan HY, Wong LC. Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective? Gynecol Oncol 2002; 84(1):7-11.
• 26. Zanagnolo V, Minig LA, Gadducci A, Maggino T, Sartori E, Zola P, et al. Surveillance procedures for patients for cervical carcinoma: a review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2009; 19(3):306-313.
• 27. Serkies K, Badzio A, Jassem J. Clinical relevance of hemoglobin level in cervical cancer patients administered definitive radiotherapy. Acta Oncol. 2006; 45(6):695-701.
• 28. Brady LW, Plenk HP, Hanley JA, Glassburn JR, Kramer S, Parker RG. Hyperbaric oxygen therapy for carcinoma of the cervix-Stages IIB, IIIA, IIIB and IVA: Results of a randomized study by the radiation therapy oncology group. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1981. 7(8): 991-8.
• 29. Hockel M, Vaupel P. Prognostic significance of tissue hypoxia in cervical cancer. Journal of Gynecologic Oncology 2001; 6:216-225.
• 30. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, Darcy KM, Rodgers WH, Patel M, et al. Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dl with erythropoietin vs above 10.0 g/dl without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 108:317-25.
• 31. Pilch H, Gunzel S, Schaffer U, Tanner B, Brockerhoff P, Maeurer M, et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in primary cervical cancer and in cancer free pelvic lymph nodes-correlation with clinico-pathological parameters and prognostic significance. Zentralbl Gynakol. 2001; 123(2):91-101.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Rak grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.

Preinvazivna bolest

Visok stepen skvamozne intraepitelne lezije (HSIL) se tretira loop ekscizijom. Ovom tehnikom elektrode se koriste za isecanje čitave zone transformacije i distalnog kanala. Loop ekscizija je ambulantna procedura kojom se čuva fertilitet. Eksciziona konizacija skalpelom izvodi se kada postoji sumnja na mikroinvazivni ili invazivni karcinom i kod pacijenata sa adenokarcinomom in situ. Tretman totalnom histerektomijom rezervisan je za žene koje imaju dodatne ginekološke promene koje opravdavaju ovu proceduru.

Mikroinvazivni karcinom (Stadijum IA)

Standardni tretman za stadijum IA1 bolesti je cervikalna konizacija ili totalna (tip 1) histerektomija. Kako je rizik za pojavu metastaza u limfnim nodusima kod ovih minimalno invazivnih tumora manji od 1%, limfadenektomija karličnih limfnih nodusa se obično ne preporučuje. 

Verovatnoća rezidualne invazivne bolesti posle konusne biopsije je povezana sa nalazom na unutrašnjim marginama konusa i rezultatima endocervikalne kiretaže koja se radi nakon konusne biopsije. 

Terapeutska konizacija kod mikroinvazivnog karcinoma izvodi se skalpelom dok je pacijent u opštoj anesteziji. Kako je tačna procena maksimalne dubine invazije kritična, celokupanim uzorkom mora se pažljivo rukovati i sačuvati njegova orjentacija radi adekvatne mikroskopske procene.

Pacijentkinje čiji tumor prodire 3 do 5 milimetara u stromu (FIGO IA2 stadijum bolesti), imaju rizik za postojanje metastaza u limfnim čvorovima u proseku oko 5%. Zbog toga se kod nekih pacijentkinja bilateralna pelvična limfadenektomija treba izvoditi paralelno sa modifikovanom radikalnom (tip 2) histerektomijom. Modifikovana radikalna histerektomija je procedura manjeg obima u odnosu na klasičnu radikalnu (tip 3) histerektomiju. Uterus, cerviks, gornji deo vagine i paracervikalna tkiva se uklanjaju. Srednje polovine kardinalnog ligamenta i uterosakralni ligamenti se takođe uklanjaju. Nakon ovog tretmana, značajne urinarne komlikacije se retko javljaju, i stopa preživljavanja je 95%.

Iako je hiruški tretman standardan kod in situ i mikroinvazivnog karcinoma, pacijentkinje sa ozbiljnim medicinskim problemima ili drugim kontraindikacijama za hiruški tretman mogu se uspešno tretirati radioterapijom. Zavisno od dubine invazije, ove rane lezije tretiraju se brahiterapijom ili brahiterapijom u kombinaciji sa spoljašnjim zračenjem, pri čemu je stopa preživljavanja 95%.

Stadijum bolesti IB i IIA

Pacijentkinje sa ranim stadijumom IB cervikalnog karcinoma mogu se efikasno tretirati spoljašnjim zračenjem i brahiterapijom ili radikalnom histerektomijom sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Cilj oba tretmana je da uništi maligne ćelije u cerviksu, paracervikalnim tkivima i u regionalnim limfnim nodusima. Pacijenti sa tumorima visokog stepena rizika, kod kojih je rađena radikalna histerektomija, mogu imati koristi od postoperativne radioterapije ili hemoradijacije.

Stope preživljavanja kod pacijentkinja sa stadijumom IB cervikalnog karcinoma, tretiranih hirurgijom ili radijacijom obično se kreću od 80% do 90%. 

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB1 skvamoznog karcinoma, izbor tretmana se bazira na opredeljenju pacijenta, hiruškim i anesteziološkim rizicima, izboru od strane lekara i poznavanju prirode i incidence komplikacija histerektomije i radioterapije. Hiruško lečenje se obično primenjuje kod mladih žena sa malim tumorima jer dozvoljava očuvanje ovarijalne funkcije i manje skraćivanje vagine. Radioterapija se uobičajno primenjuje kod starijih, postmenopauzalnih žena, kako bi se izbegle komplikacije velikih hiruških zahvata.

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB2 (bulky tumori), mnogi hirurzi preporučuju radikalnu histerektomiju kao inicijalni tretman. Međutim, pacijentkinje koje imaju tumor dijametra većeg od 4 cm obično imaju duboku stromalnu invaziju i veliki rizik za postojanje zahvaćenosti limfnih nodusa i parametrija. Pošto pacijentkinje sa ovim faktorima rizika, imaju visoku stopu vraćanja bolesti, hiruški tretman je obično praćen postoperativnom radijacijom ili hemoradijacijom, povećavajući dužinu lečenja i neželjene efekte tretmana.

Radikalna i modifikovana radikalna histerektomija

Standardna hiruška procedura za stadijum bolesti IB i IIA, je radikalna (tip 3) histerektomija sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Ova procedura uključuje en block uklanjanje uterusa, cerviksa, paracervikalnih, parametrijalnih i paravaginalnih tkiva sve do karličnih zidova, sa obe strane, sa uklanjanjem uterosakralnih ligamenata ukoliko je moguće. Ova operacija podrazumeva resekciju i gornje trećine vagine i parakolpijuma. 

U toku 1878. Freund je prvi uradio abdominalnu histerektomiju zbog klinički potvrđenog karcinoma grlića materice. Ubrzo zatim, 1898. godine Ernest Wertheim iz Beča uvodi u hirušku praksu radikalnu abdominalnu histerektomiju sa delimičnom limfadenektomijom u lečenju karcinoma grlića materice. U prvoj polovini 20. veka Wertheimova operacija modifikovana je od strane mnogih autora među kojima se izdvajaju: Okabayashi 1921, Meigs 1930. i nešto kasnije Stallworthy 1964. U odnosu na stepen hiruške ekstenzivnosti danas se primenjuje podela radikalne histerektomije po Piveru i Rutledgeu na 5 klasa.

Radikalna histerektomija po metodi Wertheim–Meigs (Piver class III) izvodi se tako što se nakon donjeg poprečnog reza po Pfannenstilu otvara prednji trbušni zid po slojevima. Podvežu se i preseku ligg. rotunda i peritonealni rez se proširi naviše prema račvi arterije ilijake komunis (Bummov rez). U sledećem aktu vrši se indentifikacija uretera, bedrenih arterija i vena (račva aa. illiacae communes, externae et internae). Oko pomenutih krvnih sudova preparišu se i odvajaju masno tkivo i limfni čvorovi uz obavezno razdvajanje krvnih sudova (arterija od vene). U obturatornoj jami odstrane se limfni čvorovi uz indentifikaciju obturatornog živca. U sledećem aktu se sa prednje strane odvaja mokraćna bešika od vagine i potiskuje prema dole. Identifikovani ureter se oslobađa kroz parametrijum – tunel dug oko 4 cm, sve do ušća u mokraćnu bešiku. Ovakav postupak se uradi i sa druge strane. Potom se podvežu i preseku sakrouterini ligamenti sa delom zadnjih parametrijuma a onda i ugao vagine. Isto se učini i sa druge strane. Preseče se vagina, odstrani materica zajedno sa jajnicima i jajovodima i gornjom trećinom vagine. Ušiju se zidovi vagine uz predhodno fiksiranje uglova vagine za sakrouterine ligamente, proveri se hemostaza, plasiraju drenovi u obturatorne jame i na kraju se zatvara trbušni zid.

Modifikovana radikalna histerektomija (tip 2), može se koristiti za IA2 i ograničene lezije (manje od 2 cm u dijametru) stadijuma IB. Ovom procedurom, parametrijalna i paracervikalna tkiva se uklanjaju medijalno do uretera, uterosakralni ligamenti se delimično uklanjaju, i samo 1 do 2 cm gornjeg dela vagine se uklanja. Odluka da li treba ukloniti ovarijume ili ne je individualna i zavisi od godina pacijentkinje, menopauzalnog statusa i drugih faktora. Ovarijalne metastaze su retke u odsustvu metastaza u limfnim čvorovima ili na drugim mestima.

Intraoperativne i komplikacije neposredno nakon radikalne abdominalane histerektomije su:

• gubitak krvi, ureterovagina fistula (1% do 2%),
• vezikovaginalna fistula (<1%),
• plućna embolija (1% do 2%),
• opstrukcija tankog creva (1% do 2%),
• zajedno sa dubokom venskom trombozom,
• plućnom infekcijom, urinarnom infekcijom, ili infekcijom rane (25% do 50%).

Rizik za pojavu komplikacija, posebno opstrukcije tankog creva, može se povećati kod pacijenkinja koje su imale preoperativno ili postoperativno zračenje.

Mnoge pacijentkinje imaju smanjenu osetljivost mokraćne bešike nakon radikalne histerektomije. Ozbiljne dugotrajne mokraćne komplikacije su retke i povezane su sa obimnom parametrijalnom i paravaginalnom disekcijom ali ne i sa tipom hiruškog zahvata (abdominalni ili laparoskopski). Radikalna histerektomija može se komplikovati stres inkontinencijom, ali njena incidenca široko varira i može biti uzrokovana postoperativnom radioterapijom. Pacijentkinje mogu takođe imati kao komplikaciju konstipaciju i retko hroničnu opstipaciju nakon radikalne histerektomije.

Radikalna trahelektomija

Od 1994. godine radikalna trahelektomija i laparoskopska pelvična limfadenektomija koriste se u cinju očuvanja fertiliteta kod mladih žena sa ranim karcinomom grlića materice. Kako bi ostatak genitalnog trakta ostao intaktan, neresorptivni cervikalni serklaž se postavlja oko istmusa u vreme izvođenja trahelektomije. Ali, pacijentkinje kod kojih je rađena radikalna trahelektomija imale su više problema sa dismenorejom, iregularnom menstruacijom, i vaginalnim ispiranjem, oko 14% imaju probleme sa cervikalnom suturom, 10% imaju stenozu istmusa i 7% imaju produženu mensruaciju. 

Upotreba radikalne vaginalne ili abdominalne trahelektomije i laparoskopske limfadenektomije može se primeniti kod žena sa malim IB1 (≤2 cm) lezijama koje žele da sačuvaju fertilnost. Pacijentkinje sa velikim endocervikalnim lezijama nisu kandidati za očuvanje fertiliteta ovom operacijom. Preoperativna magnetna rezonanca je senzitivna i specifična metoda za procenu proširenosti tumora.

Radioterapija posle radikalne histerektomije

Veliki broj prospektivnih i retrospektivnih studija pokazuje da zračenje smanjuje rizik od ponovnog javljanja bolesti nakon radikalne histerektomije kod pacijenata sa visoko-rizičnom bolešću (postojanje metastaza u limfnim čvorovima, duboka invazija strome, zahvatanje parametrija). 

Iako pelvična iradijacija smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti kod pacijentkinja sa metastazama u pelvičnim limfnim čvorovima ili zahvatanjem parametrija, ukupan rizik za pelvično ili javljanje bolesti na udaljenim mestima je kod njih i dalje visok nakon radioterapije. Nesumljivo je da adjuvantna radioterapija povećava rizik za pojavu postterapijskih komplikacija na tankom crevu i genitourinarnih komplikacija.

Radikalna radioterapija

Sprovedena sama kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma, radioterapija ima odličan stepen preživljavanja. Iako je stopa preživljavanja manja kod pacijentkinja sa većim stadijumom tumora, i oni su čak izlečivi kombinacijom spoljašnjeg zračenja i brahiterapijom. Međutim, pacijentkinje sa stadijumom IB2 ili bulky IIA koje su tretirane paralelno sa hemioradijacijom baziranoj na cisplatinu, imaju bolju prognozu od onih koje su tretirane samo radioterapijom.

Cilj radikalne radioterapije, kao i radikalne hirurgije je da ukloni bolest sa cerviksa, paracervikalnih tkiva i regionalnih karličnih limfnih nodusa. Pacijentkinje se obično tretiraju kombinacijom spoljašnjeg zračenja karlice i brahiterapije. Čak i relativno mali tumori koji zahvataju više kvandranata cerviksa obično se tretiraju ukupnom dozom zračenja od 80 do 85 Gy. Doza se može smanjiti za 5% do 10% kod malih površinskih tumora. Radijaciona tehnika je ista kao i kod većih stadijuma karcinoma.

Iradijacija praćena histerektomijom

Studije M.D. Anderson centra za karcinom pokazuju da dolazi do smanjenja lokoregionalnih recidiva kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma kada je radioterapija praćena adjuvantnom histerektomijom. Studija GOG iz 2003.godine ispitivala je primenu radijacije kod pacijentkinja sa stadijumom IB karcinoma koje su imale tumor 4 cm ili veći. Ova studija je pokazala da nema značajnog napredka u preživljavanju među pacijentkinjama kod kojih je sprovedena adjuvantna histerektomija.

Rezultati ovog istraživanja, u kombinaciji sa rezultatima drugih istraživanja, pokazuju malu korist od rutinske adjuvantne histerektomije nakon istovremene hemioterapije i radijacije. Ali, adjuvantna histerektomija može se primeniti u određenim slučajevima u kojima genitalna fibroza ili druge anatomske varijacije ograničavaju dozu radijacije koja će se primeniti brahiterapijom i kod pacijentkinja kod kojih karcinom zahvata uterine funkcije. U ovim slučajevima obično se primenjuje, ekstrafacijalna (tip 1) histerektomija. Njom se uklanjaju uterus, cerviks, susedna tkiva i mali deo gornje trećine vagine. Radikalna histerektomija se izbegava nakon visokih doza zračenja zbog povećanog rizika za pojavu fistula i drugih komplikacija.

Hemioterapija praćena radikalnom hirurgijom

Veliki broj istaživanja bavio se ispitivanjem upotrebe neoadjuvantne hemoterapije praćene radikalnom histerektomijom u tretmanu pacijenata sa bulky stadijumom IB ili stadijumom II cervikalnog karcinoma. Režim neoadjuvantne terapije uključivao je cisplatin i bleomicin sa još jednim ili dva leka. Opravdanost cene ovog tretmana i morbiditeta nakon ovog tretmana dokazuje se ako je on efikasniji od standardnog tretmana istovremenom hemio i radioteraopijom. Studije koje ovo ispituju su u fazi izvođenja.

Stadijum bolesti IIB, III i IVA

Radioterapija je prva terapijska procedura kod mnogih pacijentkinja sa uznapredovalim stadijumom cervikalnog karcinoma. Uspeh radioterapije zavisi od usklađenosti između spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, prilagođavanja doze vrsti tumora i trajanja terapije. Kod pacijentkinja tretiranih samo radioterapijom u stadijumu IIB, IIIB i IV, petogodišnje preživljavanje je redom 65% do 75%, 35% do 50% i 15% do 20%. Rezultati velikih kliničkih trajala objavljenih krajem 90-ih pokazuju da, izuzev kod postojanja medicinskih kontraindikacija, mnoge pacijentkinje sa lokalno uznapredovalom bolešću trebaju biti tretirane istovremeno hemioterapijom i radioterapijom. Primenom odgovarajuće hemioradioterapije, čak i pacijentkinje sa masivnom lokoregionalnom bolešću imaju veliku šansu za izlečenje. 

Spoljašnje zračenje se koristi za dobijanje homogene doze zračenja koja se usmerava na cevrikalni tumor i na potencijalna mesta regionalne proširenosti tumora i njime se može poboljšati efikasnost kasnije sprovedene brahiterapije smanjivanjem bulky tumora. Kako bi se olakšala brahiterapija, pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću obično počinju tretman istovremenim spoljašnjim zračenjem i hemioterapijom.

Radioterapijska tehnika spoljašnjim zračenjem

Visoko energetski protoni (15 do 18 MV) se obično koriste za karlični tretman jer oni štede površinska tkiva koja verovatno nisu zahvaćena tumorom. Ovom energijom, palvis se može tretirati sa četiri strane (prednje, zadnje i lateralna polja) ili samo sa prednje i zadnje strane. Kada nisu dostupni visoko energetski izvori, obično se koriste četiri polja zračenja jer manje penetrantni fotoni od 4-6 mV često izlažu površinska tkiva velikoj dozi zračenja kada su samo dva polja uključena. 

CT se preporučuje kako bi se adekvatno procenilo zahvatanje ilijačnih limfnih čvorova. Informacije dobijene radiološkim tehnikama kao što su MRI, CT, pozitronska emisiona tomografija, mogu poslužiti za procenu proširenosti bolesti i pomoći u pronalaženju regionalnih limfnih nodusa i paracervikalnih tkiva koja mogu da sadrže mikrometastatske promene. Kaudalna proširenost bolesti može se proceniti ubacivanjem radioterapijskih markera u cerviks ili najmanji obim vaginalne bolesti.

Tumorski odgovor trebalo bi da se procenjuje periodičnim pregledom pelvisa. Neki lekari preferiraju maksimalnu dozu brahiterapije i njen početak čim tumor bude odgovarajući za plasman brahiterapijskih aplikatora. Ova tehnika može smanjiti volumen normalnog tkiva tretiranog visokom dozom zračenja, ali može rezultovati u predoziranju medijalnih struktura kao što je uterus ili smanjiti dozu koja se usmerava na uterosakralni predeo. Iz ovih razloga, mnogi lekari primenjuju inicijalnu dozu od 40 do 45 Gy na čitav pelvis. Doza spoljašnjeg zračenja veća od 40 do 45 Gy usmerena na centralni pelvis, ima tendenciju da smanji dozu koju prime paracentralna tkiva i smanji rizik kasnijih komplikacija.

Doza (spoljašnjeg zračenja i intrakavitarna) od 40 do 45 Gy, izgleda da je dovoljna da uništi mikroskopsku bolest u karličnim nodusima kod većine pacijentkinja. Uobičajno je da se limfni nodusi za koje se zna da sadrže velike metastaze i u velikoj meri zahvaćena parametrija tretiraju do totalne doze od 60 do 65 Gy (uključujući dozu koju prime brahiterapijom).

Upotreba paraaortne radijacije. Dve randomizirane profilaktičke studije sprovedene 80-tuh godina, uvele su pravilo profilaktičke paraaortne radijacije kod pacijentkinja kod kojih nije poznato da li postoji zahvaćenost limfnih nodusa. U studiji 367 pacijentkinja radioterapijske onkološke grupe, Rotman sa saradnicinma pokazao je znatno veću stopu preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem zračenja u odnosu na one tretirane standardnom pelvičnom radioterapijom. Druga studija koju je sprovela Evropska organizacija za istraživanje i tretman karcinoma, obuhvatala je pacijentkinje sa nešto više uznapredovalom bolešću. U ovoj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih pelvičnom radioterapijom i onih koje su tretirane proširenim poljem zračenja, nije pokazala značajnu razliku, mada je stopa rekurence u paraaortnim nodusima bila značajno veća u grupi tretiranoj samo pelvičnom radioterapijom. Obe studije su pokazale povećanu stopu intestinalnih komplikacija kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem radijacije.

Iako je izlečenje pacijentkinja moguće ako se steriliše njihova lokoregionalna bolest, neželjeni efekti proširenog polja radioterapije, pogotovo kada je kombinovana sa istovremenom primenom hemioterapije, su znatni. Zato je jasno da dodatak istovremene hemioterapije proširenoj radioterapiji kod mnogih pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću povećava značaj pažljivog odabira pacijentkinja za prošireno zračenje. Mada se ispitivanja kao što su pozitronska emisiona tomografija i minimalno invazivna hirurgija, koje povećavaju troškove lečenja, retko koriste u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, ove metode mogu bolje indentifikovati pacijentkinje sa postojanjem regionalnih metastaza koje mogu imati koristi od proširene regionalne radijacije.

Brahiterapija

Brahiterapija je prvi put korišćena u terapiji cervikalnog karcinoma početkom 20. veka i od tada je imala glavnu ulogu u lečenju ovog karcinoma. Cilj brahiterapije je da usmeri visoku dozu na tumor cerviksa i paracervikalna tkiva čuvajući funkciju susednih struktura. 

Uterina šupljina obezbeđuje idealno mesto za primenu radioaktivnih izvora. Većina sistema za aplikaciju sastoji se od ugaonog ili zaobljenog intrauterinog dela sa nekoliko oblika intravaginalnog aplikatora. Vaginalno pakovanje se koristi da drži aplikator u mestu i da napravi maksimalnu distancu između izvora i bešike, kao i rektuma. Radiografiju bi trebalo uraditi za vreme insercije kako bi se odredila tačna pozicija, a sistem bi trebalo ispravno pozicionirati ukoliko na to ukazuje radiografija.

Terapija se može sprovoditi nekoliko dana, stalnim niskodoznim zračenjem (LDR) ili frekventnom pulsirajućom terapijom (pulsed dose rate, PDR). Alternativno, tretman se može izvesti kroz nekoliko frakcija radijacije visoko doznim zračenjem (HDR). Za LDR tretman, cezijum-137 se nakon pravilnog postavljanja aplikatora, obično ručno usmerava. Za razliku od njega, za PDR i HDR se obično koristi iridijum-192. Aktivnost izvora koji se koristi za HDR je oko 10 Ci, dok je aktivnost izvora koji se koristi za PDR oko 0,5 do 1 Ci. Međutim, kako se u ove dve metode kompjuterski kontroliše postavljanje izvora, izlaganje zaposlenih zračenju je minimalno. Mada se pojedinačna doza zračenja treba prilagoditi različitim doznim tretmanima, sistemi za aplikaciju i pravila za optimalno izvođenje brahiterapije su slična za LDR, PDR i HDR tretman.

Doza brahiterapije. Paracentralna doza intrakavitarne brahiterapije je najčešće eksprimirana u jednoj tački, obično označenoj sa A. Najčešće prihvaćena definicija je da se tačka A nalazi 2 cm lateralno od vrata cerviksa i 2 cm iznad vrha kolposkopa. Tačka A obično leži na ukrštanju uretera i a.uterinae, ali nije povezana sa tumorom. Koji god dozni sistem da se izabere, naglasak treba uvek da bude na optimalnom odnosu između intrakavitarnog aplikatora, cervikalnog tumora i drugih pelvičnih organa. Ukratko, doza koju treba dopremiti u tačku A je najmanje 85 Gy (LDR brahiterapijom), ili biološki ekvivalentna (HDR brahiterapijom) kod pacijenata sa bulky stadijumom bolesti. Ukoliko je intrakavitarna aplikacija dobra, terapija se obično sprovodi bez prekoračenja doze od 75 Gy u referentnoj tački mokraćne bešike ili od 70 Gy u rektalnoj referentnoj tački. Ovo doze stvaraju prihvatljiv nizak rizik za pojavu komplikacija. Doze na površini lateralnog zida apikalne vagine ne bi trebalo da prelaze 120 do 140 Gy. 

Brahiterapijska doza zračenja. Tradicionalno, cervikalna brahiterapija se izvodila sa izvorom zračenja kojim se postiže doza zračenja u tački A oko 0,4 do 0,5 Gy/hr. Ova niska doza zračenja dozvoljava oporavak ćelija, čuvajući tako normalno tkivo. 

U predhodne dve decenije, kompjuterska tehnologija je omogućila primenu veoma velikih doza brahiterapije (više od 1 Gy/min) upotrebom 192Ir i daljinskim praćenjem. Lekari smatraju HDR brahiterapiju atraktivnom zato što obično ne zahteva da pacijent bude hospitalizovan i mnogo je pogodnija za pacijenta i lekara. Prednosti, uključujući porast nedovoljne dostupnosti cezijuma za LDR brahiterapiju, doprinele su povećanom tretmanu pacijenata HDR brahiterapijom. HDR je verovatno slična LDR brahiterapiji u smislu terapeutske efikasnosti i neželjenih efekata, kada stanje pacijenta dozvoljava pomeranje bešike, rektosigmoidnog dela i drugih kritičnih struktura od intrauterinih i intravaginalnih izvora radijacije, kako bi se sprečilo izlaganje ovih tkiva visokim dozama zračenja. Kao kod LDR tretmana, uspeh HDR brahiterapije zavisi od optimalne pozicije aplikatora, balansirane upotrebe spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, ukupne dužine tretmana, i dopremanja odgovarajuće doze do tumora uz poštovanje ograničenja doze zračenja koje može da primi normalno tkivo. Prednosti image-guided planiranja tretmana mogu doprineti kasnijem unapređenju bezbednosti visoko dozne intrakavitarne brahiterapije, boljom procenom doze koja se usmerava ka kritičnim strukturama. 

Intersticijalna brahiterapija. Neki kliničari preporučuju upotrebu intersticijalne brahiterapije kod pacijentkinja čija priroda tumora onemogućava primenu idealne intrakavitarne terapije. Preporuke za ovu proceduru su relativno homogena doza distribucije, lakoća postavljanja implanta pacijentkinjama kod kojih je teško postaviti sondu u uterus i mogućnost plasiranja izvora direktno u parametrija. 

Autori prvobitnih izveštaja imali su ohrabrujuće rezultate preživljavanja. Međutim, rezultati kasnijih istraživanja bili su razočaravajući. Jedna velika studija pokazala je da je trogodišnje preživljavanje kod pacijenata stadijuma bolesti IIB i IIIB bilo samo 36% odnosno 18%. Takođe je bila visoka stopa komplikacija koje zahtevaju hirušku intervenciju. Istraživanje Univerziteta Kalifornija, opisuje petogodišnju stopu preživljavanja samo 29% odnosno 21 %, kod stadijuma bolesti IIB i IIIB, ponovo sa visokom stopom komplikacija. Ovo pokazuje da bi primenu intersticijalnog tretmana primarno cervikalnog karcinoma trebalo ograničiti na pacijentkinje kojima ne odgovara intrauterina brahiterapija i na pacijentkinje sa distalnom vaginalnom bolešću koja zahteva pomoćnu intersticijalnu brahiterapiju.

Istovremena hemioradijacija. Krajem 90-tih, objavljene su serije prospektivnih studija koje ubedljivo pokazuju da istovremeni dodatak hemioterapije cisplatinom standardnoj radioterapiji smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti za više od 50%. 

Neke od ranijih studija koje su ispitivale istovremenu primenu hemioradijacije, ispitivale su istovremenu primenu hidroksiureje i radijacije. U ovim studijama, randomizirane grupe pacijenata sa stadijumom bolesti IIA-IVB primale su hidroksiureju ili cisplatin za vreme spoljašnjeg zračenja. Sva tri režima koja su sadržala cisplatin imala su veću stopu preživljavanja u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala hidroksiureju i radijaciju. U drugoj studiji pacijentkinje sa IB stadijumom tumora koji je iznosio najmanje 4 cm u dijametru, randomizirane su da primaju samo radijaciju ili radijaciju zajedno sa nedeljnom dozom cisplatina pre histerektomije. Pacijentkinje koje su primile cisplatin imale su veću verovatnoću za kompletni histološki odgovor i veću verovatnoću da budu bez bolesti u vreme preliminarnih analiza. Treća studija, uključivala je pacijentkinje koje su tretirane radikalnom histerektomijom i kod kojih su pronađene metastaze u limfnim čvorovima ili zahvaćenost parametrija. U ovoj studiji, pacijentkinje koje su postoperativno zračene kombinovano sa istovremenom ili postradijacijskom primenom cisplatina i 5-fluorouracila imale su bolju prognozu od onih koje su tretirane samo postoperativnom radioterapijom. Sprovedeno je još jedno istraživanje u kome je radioterapija sama (uključujući profilaktičku para-aortnu iradijaciju) poređena sa sprovedenom pelvičnom iradijacijom istovremeno sa cisplatinom i 5-fluorouracilom. Rezultati ovog istraživanja takođe su pokazali značajnu razliku u postojanju udaljenih metastaza, ukupnom preživljavanju, i ponovnom javljanju bolesti, ukazujući na značaj tretmana koji je uključivao hemioterapiju. Iako je akutna toksičnost tretmana koji uključuje hemioterapiju bila veća, doza radijacije i trajanje radioterapijskog tretmana bila je slična u ove dve grupe. Nije se javila značajna razlika u pojavi kasnih komplikacija ovih tretmana. Mada je korist veća kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti, pacijentkinje sa stadijumom karcinoma III i IVA, takođe su imale veću stopu preživljavanja kada su istovremeno tretirane hemioterapijom.

Posmatrane zajedno, ove studije obezbeđuju jake dokaze da je istovremena upotreba hemioterapije i pelvične radioterapije korisna kod pacijentkinja sa lokoregionalno uznapredovalim cervikalnim karcinomom. Međutim, većina studija je izričito isključila pacijentkinje sa evidentiranim metastazama u para-aortalnim limfnim čvorovima, lošim prognostičkim statusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom. U budućnosti, sprovešće se istraživanja kako bi se procenilo da li se pozitivni rezultati mogu generalizovati na pacijentkinje sa cervikalnim karcinomom koje se razlikuju od pacijentkinja uključenih u ranije prospektivne trajale.

Neoadjuvantna hemioterapija sa radioterapijom. Iako su istraživači inicijalno dobili ohrabrujuće rezultate sa visokom stopom odgovora netretiranog cervikalnog karcinoma na veliki broj režima koji sadrže cisplatin, ovi rezultati ne pokazuju korist kada se neoadjuvantna hemioterapija daje pre radioterapije. Većina studija pokazala je da ne postoji značajna korist od primene neoadjuvantne terapije. Kombinacija neoadjuvantne terapije i istovremene hemioradijacije još uvek nije testirana kroz velike studije.

Stadijum bolesti IVB

Pacijentkinje koje imaju metastaze u udaljenim orgnima su gotovo uvek neizlečive. Nega ovih pacijentkinja zahteva palijaciju simptoma sa upotrebom adekvatnih lekova za bol i lokalizovanu radioterapiju. Tumori mogu odgovoriti na hemioterapiju, ali odgovor često kratako traje.

Hemioterapija jednim agensom. Cisplatin je ispitivan u različitim dozama i šemama u lečenju rekurentnog cervikalnog karcinoma i prihvaćen je kao najaktivniji agens u lečenju ovog maligniteta. Mnogi drugi agensi (kao ifosfamid, karboplatin, irinotekan i paklitaksel) imaju skromni nivo aktivnosti kod cervikalnog karcinoma. Klinička upotreba ovih lekova kod pacijentkinja koje nemaju odgovor na cisplatin ili koje imaju povratak bolesti ili progresiju nakon hemioradijacije, je neizvesna. Dalje, dobro je poznato da je nivo odgovora na hemioterapiju manji u predhodno ozračenim oblastima (na primer karlici) nego u neozračenim oblastima (na primer plućima).

Kombinovana hemioterapija. Istraživanja iz 2004. i 2005. godine, obezbedila su prve čvrste dokaze da kombinacija hemioterapije može unaprediti i progresiju bolesti-bez preživljavanja (cisplatin plus paklitaksel nasuprot terapiji samo cisplatinom) i ukupno preživljavanje (cisplatin plus topotekan nasuprot terapiji samo cisplatinom) kada se primenjuje kod ponovnog javljanja ili metastaza karcinoma cerviksa. Skorašnja istraživanja koja porede kombinaciju cisplatina sa drugim agensima kao što su topotekan, paklitaksel, gemcitabin ili vinorelbin, ne pokazuju značajnu razliku u ishodu lečenja pacijentkinja tretiranih sa ova četri različita režima.

Palijativna radioterapija. Lokalizovana radioterapija može olakšati bolove uzrokovane metastazama u kostima, mozgu, limfnim nodusima ili drugim mestima.

Praćenje (follow-up)

Cilj praćenja pacijentkinja sa karcinomom grlića materice nakon terapije je otkrivanje drugog primarnog tumora, lokoregionalnog recidiva i udaljenih metastaza. 

Drugi primarni tumor nakon lečenja raka grlića materice je predmet mnogih kontroverzi. Ipak, primećena je učestalija pojava drugih malignih tumora u grupi pacijentkinja lečenih radikalnom radioterapijom i to sarkoma mekih tkiva, drugih delova genitalnog trakta, mokraćne bešike i debelog creva, dok je s druge strane primećena smanjena incidenca pojave raka dojke, verovatno vezana za ranu ablaciju jajnika radioterapijom. Lokalni recidiv se javlja u 3-15% slučajeva nakon hiruškog lečenja ranih stadijuma bolesti i u 25-30% slučajeva nakon sprovedene radio i hemioterapije, kod uznapredovale bolesti. U preko 70% slučajeva relaps se javlja u prve dve godine nakon lečenja. Udaljene metastaze nisu česte kod raka grlića materice i javljaju se u oko 5-7% slučajeva, zavisno od prognostičkih faktora. 

Praćenje pacijentkinja podrazumeva kontrole svaka 3-4 meseca u prve dve godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole PAPA brisa i lokoregionalni pregled spekulumom, bimanuelni i rektalni pregled, ultrazvuk abdomena, hemodinamske parametre, biohemijske parametre, bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki i jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuterizovanu tomografiju abdomena i karlice.

Nakon operacije po Wertheim-Meigsu:

• Prvi ginekološki pregled za (nakon) 2 meseca:
• Ultrazvuk abdomena ili renografija (kontrola moguće opstruktivne uropatije)
• Krvna slika
• Biohemijska kontrola bubrežne funkcije
• Pregled urina
• Slede kontrole na 4 meseca, prve dve godine. Citološki bris i bubrežnu funkciju kontrolišemo na 8 meseci. Kasnije isto kao i kod terapije zračenjem.

Posle radikalnog zračenja:

• Datum kontrole zavisi od regresije tumora u toku zračenja:
  –  prvi kontrolni pregled za 2 do 3 nedelje ukoliko predviđamo nastavak lečenja
  – u slučaju potpune remisije posle zračenja sledi prvi kontrolni pregled nakon dva meseca, koji obuhvata ginekološki pregled, kontrolu krvne slike i biohemijsku kontrolu bubrežne funkcije
• Slede kontrole na 4 meseca prve dve godine, zatim na 6 meseci. Pored ginekološkog pregleda (svaki put uraditi PAPA test) kontrolišemo krvnu sliku i biohemijske bubrežne funkcije i tako beležimo kasne posledice zračenja.

Posle radikalne operacije i zračenja:

• Kontrola kao kod terapije zračenjem, samo što ovde kontrolišemo bubrežnu funkciju uz pomoć ultrazvuka ili renografije svaka 3 meseca prve godine, a nakon toga svakih pola godine.
• Posebnu pažnju treba obratiti na simptome uroinfekcije, radiocistita i radioproktitisa.

Reference:

• 1. Alvarez RD, Helm CW, Edwards R, Naumann RW, Partridge EE, Shingleton HM, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52(2):175-9.
• 2. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989; 33:265-272.
• 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR. A phase III randomised trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):169-76.
• 4. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol 2001;80:3.
• 5. Dargent D, Braun JL, Roy M, Remy I. Pregnancies following radical trachelechtomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1994;52:105.
• 6. Eifel PJ, Winter K, Morris M. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG). J Clin Oncol 2004;22:872.
• 7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Okagaki T, Gallup DG, Burnett AF, et al. Radiation therapy with and without extrafacial hysterectomy for bulky stage IB for cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-353.
• 8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
• 9. Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 235-41.
• 10. Small W, Mell LK, Anderson P. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:428-34.
• 11. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988;11:101-112.
• 12. Eifel PJ, Moughan J, Erickson B, Iarocci T, Grant D, Owen J. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1144-53. 
• 13. Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the tretment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:359-66.
• 14. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, Nagakura H, Shido M, Someya M. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial. Cancer 2002;94:117-24.
• 15. Rose PG, Bundy BN, Watkins J, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
• 16. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
• 17. Thomas G, Dembo A, Ackerman I, Franssen E, Balogh J, Fyles A, et al. A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation with or without concurrent S-fluorouracil in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1998;69:137-45.
• 18. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci III JA, Moore DH, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation inn advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005;23:8289-95.
• 19. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi s, Lertsanguansinchai P. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1226-32.
• 20. Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Alcedo JC, Pattarunataporn P, Beslija S, Patel F, et al. A phase III study comparing gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent Cis and radiation in patients with stage IIIB or IVA crcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2009;27:18s.
• 21. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12.
• 22. Thomas GM. Inpruved treatment for cervical cancer-concuurent chemotherapy and radiotherapy. N Engl Med 1999; 340(15):2298-200.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Terapija raka grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.

cDNA prvog estrogenog receptora (ER) klonirana je 1986 (2) i smatralo se da je jedini estrogen receptor gen sve dok se nije klonirao drugi ER deset godina kasnije (3). Ovi receptori su poznati kao ERα (NR3A1) i ERβ (NR3A2) i produkti su dva gena (ESR1, odnosno ESR2) lociranim kod ljudi na hromozomima broj 6q25.1 (ESR1) i 14q23.2 (ESR2). ERα i Erβ su članovi subfamilije 3 nuklearnih receptora (NR3A). Drugi članovi NR3 subfamilije su: receptori srodni estrogenim (NR3B1–3; ERRα, ERRβ, ERRγ) (4) i receptori za glukokortikoide (NR3C1, GR), mineralokortikoide (NR3C2, MR), progesteron (NR3C3, PR) i androgene (NR3C4, AR).

ERα i ERβ pokazuju visok nivo sličnosti u odnosu na aminokiseline. Indentičnost u redosledu aminokiselina između ERα i ERβ je oko 97% u domenu koji vezuje DNA i oko 56% u domenu koji vezuje ligand, dok je u N terminusu podudarnost 24%. Transkripciona aktivacija pomoću ERα je posredovana aktiviranjem dva različite faktora: konstitutivno aktivanog AF-1, lociranom na N-terminalnom domenu receptorskog proteina i ligand-zavisnog AF-2, lociranog na C-terminalnom domenu receptorskog proteina. ERβ ima slabiji odgovor AF-1 funkcije i na taj način zavisi više od ligand-zavisnog AF-2 dela za transkripcionu aktivaciju funkcija (5).

Ligand-vezujući domeni ERα i ERβ su iskristalisani i njihova trodimenzionalna struktura određena (6). Oba se sastoje od 12 heliksa sa obloženom površinom ligand vezujućih džepova amino kiselinama koji se nalaze u heliksima 3-12. Naime, ključne aminokiseline unutar ovog regiona, određuju aktivacionu funkciju 2 (AF-2), koji učestvuje kao ko-faktor.

Molekularno modeliranje je otkrilo razlike u položaju heliksa 12, kao posledicu vezivanja agonista ili antagonista, što omogućava razumevanje relativnog uticaja ovih agenasa na receptorsku aktivnost (7). Razlike u funkcionalnoj veličini ligand-vezujućeg džepa između ERα i ERβ, omogućavaju različit afinitet vezivanja zavisno od strukture liganda. Razlike između ERα i ERβ u afinitetu vezivanja i tkivno specifičnom odgovoru dovele su do razvoja receptor-selektivnih liganada (8, 9) od kojih su neki danas komercijalno dostupni. Endogeni ligandi, kao što su estradiol (E2) i estron (E1) pokazuju aktivnost agonista sa oba ERs (10). Sintetički receptor-selektivni ligandi uključujući PPT (ERα-specifičan) i DPN (ERβ-specifičan) i Wyeth jedinjenje ERb041, korišćeni su za istraživanje ER-subtipske aktivnosti kako in vitro tako i in vivo (11, 12). Ove studije pokazale su da ERβ agonisti imaju potencijal u terapiji inflamatornih bolesti creva i reumatoidnog artritisa (13), ERα agonist PPT je neuroprotektivnog dejstva (14) i oba tipa ER mogu uticati na razvoj kardiovaskularnih bolesti (15). Dostupna su i jedinjenja koja deluju kao antagonisti oba receptora, na primer ICI 182,780, ili samo na ERα, na primer MPP dihidrohlorid. Selektivni modulatori estrogenih receptora (SERMS) deluju kao agonisti ili antagonisti u zavisnosti od ćelijskog odnosno tkivnog sastava (16,17).

Izoforme estrogenih receptora

Ponglikitmongkol i saradnici navode (18) da je gen za humani ERα više od 140 kb u dužini i da je podeljen na 8 eksona. Humani ERβ gen sastoji se isto iz 8 eksona.

Estrogeni receptori α i β pokazuju homologiju niza, i oba se sastoje od pet domena (raspoređenih od N do C-terminusa) označenim od A do F. N-terminalni A/B domen je u stanju da transaktivira genetsku transkripciju u odsustvu vezivanja liganda (na primer estrogenog hormona). Iako je ovaj region u stanju da aktivira gensku transkipciju bez liganda, ova aktivacija je slaba i selektivna u odnosu na aktivaciju E domena. C domen je takođe poznat kao domen koji vezuje DNA. D domen povezuje C i E domen. E domen sadrži ligand vezujuću šupljinu kao i vezujuća mesta za koaktivatorske i korepresorske proteine. E domen u prisustvu vezanog liganda u stanju je da aktivira transkripciju gena. Funkcija C-terminalnog F domena nije u potpunosti jasna i njegova dužina je varijabilna.

Na slici broj 1 prikazana je struktura gena koji kodiraju različite izoforme estrogenih receptora. Osam eksona ESR1 (crveni) i ESR2 (ljubičasti) gena kodiraju osnovne tipove ERα i ERβ proteina, i redom su prikazani kao numerisani delovi. Proteinski domeni su označeni od A do F. Kod ERα i ERβ, ekson 1 u velikoj meri kodira A/B domen koji sadrži N terminalni transaktivacioni domen (AF-1) koji je meta fosforilacije. Eksoni 2 i 3 doprinose aminokiseline domenu C, koji vezuje DNA, dok ekson 4 kodira delove C i E i čitav D domen. E domen kodiraju eksoni 5, 6 i 7 dok ekson 8 kodira ostatak E domena i F domen. Domeni E/F sadrže LBD i AF-2 domen. Puna dužina ERα je 595 aminokiselina. ERα-46 rezultujuća forma je skraćena forma sa nedostatkom prvih 173 aminokiselina i samim tim nedostatkom AF-1 domena. ERα-36 je generisana forma kojoj nedostaje ekson 1 ali takođe nedostaje i poslednjih 138 aminokiselina koje kodiraju eksoni 7 i 8 koje su zamenjene sa 27 aminokiselina na C terminusu. ERα-36 nedostaju i AF-1 i AF-2. Puna dužina ERβ protena je 530 aminokiselina i ima kraći N terminalni domen od ERα. Nekoliko izoformi ERβ odvajaju se u zajedničkoj tački peptidne sekvence u aminokiselini 469. Kod ERβ2 ovo na primer rezultuje u alternativnom spajanju eksona 8 i u jedinstvenoj sekvenci kojoj nedostaje AF-2 domen.

Humani ESR1 i ESR2 geni su nastali alternativnim isecanjem i ponovnim spajanjem. Iako oni imaju slične organizacije eksona i funkcionalnih domena, indentifikovane izoforme ipak se razlikuju. O ovome svedoče studije koje se fokusiraju na ekspresiji varijanti mRNA u linijama kancerskih ćelija (19). Transkripciju ESR1 gena iniciraju multipli promoteri rezultujući u mRNA izoforme sa jasnim 5′-neprevedenim regionima (UTR) (20). Skraćene izoforme su takođe indentifikovane. Na primer, 46-kDa ERα generiše unutrašnji ATG start kodon te nedostaje ekson 1 i posledično N-terminalni AF-1 domen (21). ERα36 je generiše promoter lociran na prvom intronu i nedostaju oba domena, AF-1 i AF-2 (22). Brojne mRNA izoforme sa ekson-preskakanjima su takođe indentifikovane u ćelijskim linijama i nedavni rad pokazuje različitu ekspresiju ERαΔ5/6/7, ERαΔ3/4/5 u pre i postmenopauzalnom endometrijumu (23).

ESR2 gen je izgleda posebno sklon alternativnom isecanju i ponovnom spajanju sa više varijanti formiranja upotrebom alternativnih promotora, uključivanja ili isknjučivanja različitih eksona. Poola i saradnici (19) su indentifikovali 10 mRNA izoformi humanog ESR2 gena sa delecijama u različitim kombinacijama eksona od kojih je nekoliko bilo prisutno u ekstraktima pripremljenim od humanih ćelijskih linija i tkiva, uključujući ovarijum. Humani ERβ (hERβ) protein može biti eksprimiran i kao duga (59.2 kDa) i kao kratka (53.3 i 54.2 kDa) izoforma (24). 1998. Ogawa i saradnici (25) su pronašli novu ERβ izoformu koju su nazvali ERβcx, koja je bila kraća od dotadašnjeg tipa i imala jedinstveni niz od 26 aminokiselina na svom C-terminusu. Iste godine Moore i saradnici (26) otkrili su tri izoforme pune dužine i dve izoforme skraćene dužine humananog ESR2 gena i odgovarajuće receptore označili hERβ 1–5. Svih pet indentifikovano je na cDNA humanog testisa. ERβ3 izgleda da je testis specifičan a ostali su indentifikovani u mnogim tkivima čoveka kao i u različitim ćelijskim linijama (24).

Trodimenzionalna struktura ligand vezujućih domena hERβ2–5 je rešena i ukazuje na nedostatak potpune funkcionalnosti AF-2 domena (27). Na primer, ERβ2 ima skraćeni C-terminus što rezultuje dezorjentisanim heliksom 12 (ovo može da oteža pristup vezujućem mestu). ERβ4 i ERβ5 u eksonu 8 imaju skraćene helikse 11 i nedostatak heliksa 12. Naime, opstanak različitih peptidnih sekvenci na C-terminusu ERβ1, 2, 4 i 5 omogućavaju izoforme specifičnih monoklonskih i poliklonskih antitela (24, 28).

Signalna transdukcija

Kako je estrogen steroidni hormon, on može da prođe kroz fosfolipidnu membranu ćelije, i zahvaljujući tome receptori ne moraju da budu pričvršćeni za membranu kako bi se vezali sa estrogenom. Različiti ligandi mogu da se razlikuju u svom afinitetu za alfa i beta izoforme estrogenih receptora:

• 17β-estradiol se vezuje podjednako dobro za oba tipa receptora
• Estron i raloksifen se vezuju prvenstveno za ERα
• Estriol i genistein za ERβ

A) Genomska
Kada nema hormona, estrogeni receptori se u velikoj meri nalaze u citozolu. Hormon vezivanjem za receptore pokreće niz događaja počevši od migracije receptora iz citozola u jedro, dimerizaciju receptora i kasnije vezivanje receptora dimera za specifične sekvence DNA poznate kao elementi hormonskog odgovora. Receptor/ DNA kompleks zatim regrutuje druge proteine koji su odgovorni za transkripciju DNA u mRNA i na kraju nastaje protein koji dovodi do promena u ćelijskoj funkciji. Estrogeni receptori se takođe delom javljaju unutar ćelijskog nukleusa (29) i oba subtipa estrogenih receptora imaju domen koji vezuje DNA i mogu da funkcionišu kao transkripcioni faktori za regulaciju produkcije proteina.

Receptor je takođe u interakciji sa aktivator proteinom 1 i Sp-1 kako bi pokrenuo transkripciju, preko nekoliko koaktivatora kao što je PELP-1 (30).

B) Negenomska
Neki estrogeni receptori spojeni su sa površinom ćelijske membrane i mogu se brzo aktivirati izlaganjem ćelija estrogenu (31, 32)

Pored toga, neki ER mogu se spojiti sa ćelijskom membranom vezivanjem za kaveolin-1 i formirati kompleks sa G proteinima, receptorskim tirozin kinazama (EGFR i IGF-1) i ne-receptorskim tirozin kinazama (30, 31). Preko receptorskih tirozin kinaza, signali se šalju do jedra preko mitogen-aktiviranih protein kinaznih puteva (MAPK/ERK) i fosfoinozitid 3-kinaznih puteva (Pl3K/AKT) (30). Glikogen sintazna kinaza-3 (GSK)-3β inhibira transkripciju nuklearnog ER inhibicijom fosforilacije serina 118 nuklearnog ERα. 

Pokazano je da 17β-estradiol aktivira G protein receptor (GPR30) (33). Međutim subcelularna lokalizacija i uloga ovog receptora još uvek su kontraverzne (34).

Ekspresija estrogenih receptora

ERα i ERβ mogu se pronaći u velikom broju tkiva. U nekim organima izražena su oba subtipa u sličnim nivoima, dok u drugima jedan ili drugi subtip preovlađuje. Pored toga, oba receptora mogu biti prisutna u istom tkivu ali na različitim tipovima ćelija. ERα su uglavnom izraženi u materici, prostati (stroma), ovarijumu (teka ćelije), testisima (Lajdigove ćelije), epididimisu, kostima, dojci, različitim regionima mozga, jetri i masnom tkivu. ERβ su izraženi, na primer, u kolonu, prostati (epitel), testisu, ovarijumu (granuloza ćelije), koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, vaskularnom endotelu i određenim regionima mozga.

1. Ekspresija u normalnom reproduktivnom tkivu i karcinomima reproduktivnih organa

Jajnik – Jajnik je najvažnije mesto biosinteze estrogenih hormona kod žena u reproduktivnom dobu, koje nisu trudne. Ekspresija aromataza enzimskog kompleksa, odgovornog za konverziju teka androgena, je dobro regulisana u zrelim muralnim granuloza ćelijama, antralnim folikulima i takođe je izražena u ćelijama unutar korpus luteuma (35). Imunohistohemijske studije su dokumentovale ekspresiju ERβ kod granuloza ćelija nezrelih i zrelih (antralnih) folikula, gde dolazi do intenzivnog bojenja, kao i kod teka ćelija, korpus luteuma i površinskog epitela ovarijuma (36). U ovarijumu žena imunoekspresija ERα je ograničena na površinski epitel, teka ćelije i granuloza ćelije zrelih folikula (36).

Ogromna većina (~90%) ovarijalnih karcinoma nastaju od površinskog epitela ovarijuma, dok ostali potiču od granuloza ćelija (~5%) ili germinativnih ćelija (1-2%) (37). Lokalna biosinteza estrogena može se pojaviti kod pacijenata sa ovarijalnim karcinomom u više od 80% slučajeva. Li i saradnici (38) su kod pacijenata sa ponovljenim karcinomom ovarijuma, kod kojih su ograničene terapeutske opcije, pokazali da tretman aromataza inhibitorima izaziva rast kliničke stope odgovora i do 35.7% . U skorašnjim radovima Halon i saradnici (39) tvrde da gubitak ERβ ekspresije u ovarijalnim tumorima može biti karakteristika maligne transformacije i pacijenti sa nižom imunoreaktivnošću ERα ekspresije imali su znatno kraće vreme preživljavanja.

Materica – Materica ima spošašnji mišićni sloj, miometrijum, on okružuje endometrijum koji se sastoji iz bazalnog i funkcionalnog sloja. Funkcionalni sloj endometrijuma podleže cikličnom rastu, diferencijaciji i regeneraciji pod uticajem hormona ovarijuma u normalnom menstrualnom ciklusu. Ekspresija ERs i ERRs je prostorno i vremenski regulisana. 

U miometrijumu su i ERα i ERβ eksprimirani ali je ekspresija ERα mRNA veća nego ERβ (40). U miometrijumu postmenopauzalnih žena postoji razlika u relativnoj ekspresiji mRNA sa porastom ekspresije ERβ i padom ekspresije ERα u poređenju sa premenopauzalnim miometrijumom. Za vreme trudnoće postoji predominacija ERβ nad ERα u terminskom miometrijumu (41).

U normalnom pre-menopauzalnom endometrijumu, odnos ERα prema ERβ se menja zavisno od faze menstrualnog ciklusa. U estrogen dominantnoj proliferativnoj fazi, ekspresija ERα je velika u žlezdama i stromi (42) ali ekspresija ERα opada u sekretornoj fazi prateći postovulatorni rast progesterona. ERβ1 mRNA i protein su eksprimovani tokom čitavog ciklusa. Ekspresija ERβ2 je veća u proliferativnoj fazi i selektivno je regulisana u glandularnom epitelu za vreme sekretorne faze. U materici ERα i ERβ proteini su eksprimirani na mnogim ćelijskim tipovima, uključujući stromalne i epitelijalne ćelije. ERβ ali ne i ERα mogu se detektovati na endotelnim ćelijama koje oblažu zidove krvnih sudova (42) i na imunim ćelijama kao što su natural killer ćelije specifične za matericu (uNK) (43). U decidui rane trudnoće ekspresija ERα je minimalna i ograničena na jedra stromalnih i epitelnih ćelija ali nuklearna ekspresija ERβ je prisutna u svim delovima trudnoće (44). 

Karcinom endometrijuma je najčešći ginekološki malignitet. Najveći rizik za njegov razvoj je povezan sa viškom izlaganja estrogenu i proinflamatornoj sredini koja pogoduje razvoju karcinoma (45). U skorašnjoj studiji Collins sa saradnicima (46) izvestio je da je ekspresija ERα smanjena u slabo diferentovanom karcinomu stadijuma I u poređenju sa onima koji su gradirani kao dobro ili umereno diferentovani adenokarcinomi. U istom tkivu mRNAs kodirani ERβ1, ERβ2 i ERβ5 ne variraju značajno u odnosu na gradus. U odvojenoj studiji Fujimoto i Sato (47) pokazuju da je pad u ekspresiji ERα i ERβ mRNAs u korelaciji sa naprednijim kliničkim stadijumom, invazijom miometrijuma i de-diferencijacijom.

Cerviks – Ekspresija ERα i ERβ je opisana u stromalnim i epitelijalnim ćelijama i u glandularnom epitelu cerviksa (48). Cervikalni vaskularni endotel i cervikalni leukociti eksprimuju samo ERβ (49). Za vreme trudnoće materica podleže tkivnom remodeliranju u pripremi za porođaj što je povezano sa porastom ERβ kod terminskog cerviksa u odnosu na cerviks kod žena koje nisu trudne (50). Karcinom cerviksa je često ERα pozitivan i ERα je potreban za kancerogene aktivnosti estrogena u cerviksu (51). Međutim, karcinomi in situ cerviksa ne pokazuju ekspresiju estrogenih receptora (52).

Testisi – Imunoekspresija ERα nije detektovana u odraslom humanom testisu (53). Informaciona RNA u više izoformi ERβ (ERβ 1-5) izolovana je iz cDNA dobijene iz ljudskog testisa. Imunoekspresija ERβ1 i ERβ2 je dokumentovana u različitim ćelijskim populacijama (53). Mala i varijabilna ekspresija ERβ1 i ERβ2 zabeležena je u peritubularnim mioidnim i Lajdigovim ćelijama (53). U izolovanim humanim germinativnim ćelijama ERα46 protein je detektovan u spermatozoidima (54).

Eferentni duktuli, epididimis, vas deferens i seminalni vezikuli – U muškom urogenitalnom sistemu detektovana je najveća ekspresija ERα u eferentnim duktulima (55). Ekspresija ERα u epididimisu je promenljiva i specifična za vrstu. Kod čoveka je ekspresija ERα slaba u epitelnim, bazalnim i stromalnim ćelijama ali je najveća u stromalnom ćelijama seminalnih vezikula. Za razliku od njega ERβ je eksprimovan na jedrima epitelnih i stromalnih ćelija kroz ceo muški reproduktivni sistem uključujući eferentne duktule, epididimis, vas deferens i seminalne vezikule (55).

Prostata – Estrogeni imaju značajan uticaj na razvoj i homeostazu prostate i mogu imati važan uticaj na razvoj bolesti prostate (56). ERα su pretežno izraženi u stromi. U studiji Cheunga i saradnika ERα je bio slabo izražen u normalnim epitelnim ćelijama prostate, snažno izražen u besmrtnoj ćelijskoj liniji RWPE-1, umereno izražen u ćelijskoj liniji karcinoma prostate, ali ne i u LNCaP ili DU145 ćelijskim linijama (57).

ERβ je dominantna izoforma u epitelu prostate i smatra se da sprečava proliferaciju i promoviše diferencijaciju (58). Leung i saradnici izveštavaju o citoplazmatskom bojenju ERβ2 receptora u bazalnim i lumenskim epitelnim ćelijama i nuklearno bojenje u nekim stromalnim ćelijama. ERβ5 je izrazito lokalizovan na bazalnim epitelnim ćelijama i slabo na nekim stromalnim ćelijama (59). 

Potvrđeno je da razvoj raka prostate povezan sa padom ekspresije ERβ ali da ekspresija može biti obnovljena u metastaziranju. U karcinomu prostate ekspresija ERβ2 i ERβ5 imaju prognostički značaj. U uzorku bolesnika, nuklearna ekspresija ERβ2 i citoplazmatska ekspresija ERβ5 su obe u vezi sa povećanim rizikom za smanjenje preživljavanja. U istoj studiji autori izveštavaju da prekomerna ekspresija ERβ2 i ERβ5 u PC-3 ćelijama rezultuje mnogo invazivnijim ćelijskim fenotipom (59). U drugoj studiji Fujimura i saradnici pokazuju veću ekspresiju ERβ2 i manju ekspresiju ERβ1 u malignom tkivu prostate u poređenju sa benignim tkivom (60).

2. Dojka

ERβ se nalazi i u duktalnom i u lobularnom epitelu i stromalnim ćelijama dojke pacova (61). ERα se sa druge strane, nalazi u duktalnim i lobularnim ćelijama ali ne i u stromalnim (61). Generalno se veruje da tumori dojke zavise, barem inicijalno, od stimulativnog efekta estrogena. Na kraju ipak mnogi tumori napreduju u estrogen nezavisni fenotip. Tamoksifen i slični antiestrogeni su trenutno prva terapijska linija kod hormon zavisnih karcinoma dojke (1).

Normalno i kancersko tkivo pokazuju varijabilnost u vezi sa ERα i ERβ (62). Ova heterogenost izoformi ER je rezultirala u varijacijama u estrogenom signaliziranju i može da utiče na rizik za pojavu karcinoma dojke, hormonski odgovor i preživljavanje. Od kada je promocija metilacije intenzivno ispitivana u karcinomu (63), podaci pokazuju da je ERβ mogući tumor supresorni gen. In vitro studije pokazuju da je ERβ važan modulator proliferacije i invazije ćelija karcinoma dojke, što podržava hipotezu da gubitak ERβ ekspresije može biti jedan od događaja koji dovode do karcinoma dojke (64). Trenutno je jedino ERα klinička mera za dalje odluke i tretman. U vreme prezentacije, u više od 70% slučajeva karcinoma dojke može se detektovati ERα, imunohistohemijskim bojenjem ili biohemijskim ELISA testom (65).

3. Kardiovaskularni sistem

Epidemiološke i retrospektivne studije pokazuju da estrogen ima kardioprotektivnu ulogu. Shodno tome, u nekim studijama zabeležen je smanjeni kardiovaskularni rizik u slučajevima hormonske terapije. Međutim, postoji hipoteza koja ukazuje na efekat terapije u odnosu na uzrast i pokazuje da je korist lečenja bila 30% kada je hormonska terapija davana u perimenopauzi (66). 

Estrogeni imaju povoljne efekte na lipidni profil, tonus glatkih vaskularnih mišićnih ćelija i nivo fibrinogena (67). Rezultati ispitivanja na miševima pokazuju da je ERα važan u patofiziologiji zida krvnog suda (68).

4. Kosti

ERs su prisutni u većini ćelijskih tipova u kostima (69). Estrogeni i njihovi receptori su važni u regulaciji koštanog metabolizma. Nedostatak estrogena početkom menopauze je glavni patogeni faktor u razvoju osteoporoze postmenopauzalnih žena. Raloksifen, estrogeni agonist u kostima, je odobren kao prevencija postmenopauzalne osteoporoze.
Kod muškaraca sa nefunkcinalnim genom ERα pokazana je abnormalna postpubertetska elongacija kostiju (70).

5. Estrogeni receptori i bolesti centralnog nervnog sistema

ERα i ERβ su prisutni u centralnom nervnom sistemu (71), i njihova raspodela ukazuje na različite funkcije dva receptora. Kod pacova, ERα je uglavnom distribuiran u oblastima centralnog nervnog sistema uključenim u kontrolne ili reproduktivne funkcije kao što su hipotalamus ili preoptička regija. ERβ je mnogo šire rasprostranjen, izrazito u regijama korteksa i hipokampusa.

Estrogeni i njihovi receptori su uključeni u različita oboljenja mozga, i studije sprovedene na eksperimentalnim životinjama pokazuju da estrogen ima protektivnu ulogu protiv toksičnih stimulusa i ishemičnih inzulta. Neke studije pokazuju protektivni efekat estrogena kod multiple skleroze (72), najverovatnije zbog imunomodulatornih i anti-inflamatornih efekata estrogena.

6. Metaboličke bolesti

ERα su prisutni u adipocitima. Ispitivanja na miševima su pokazala da je efekat niskog nivoa estrogena na povećanje gojaznosti bio povezan sa ERα (73).

Estrogen smanjuje ćelijski unos hrane i takođe je poznato da smanjuje količinu masnog tkiva povećanjem lipolize, ali su molekularni mehanizmi za ovaj fenomen još uvek nedovoljno razjašnjeni.

Hormonska terapija

Modulatori estrogenih receptora, agonisti i antagonisti imaju široku primenu u današnjoj kliničkoj praksi. Termin “selektivni modulatori estrogenih receptora” (SERM) predstavlja više generički opis koji objašnjava da aktivnost ER liganada proističe iz modulacije oblika ER.

SERMs

Tamoksifen, uveden za lečenje raka dojke, predstavlja prvu generaciju SERM koji pokazuje antagonistički efekat na dojku dok deluje kao agonist na matericu (povećava rizik za nastanak raka materice) i koštano tkivo, čuvajući mineralnu gustinu kostiju (čime se sprečava osteoporoza) (74) i ima pozitivne efekte na nivo serumskih lipida i holesterol, kao 17β-estradiol. Raloksifen, tada poznat kao keoksifen takođe je na ispitivanju kod pacova pokazao da čuva koštanu gustinu (74). Mehanizam koji doprinosi tkivnoj selektivnosti tamoksifena je razlika u ekspresiji kofaktora u različitim tkivima (75). Steroidni receptor koaktivator 1 nije koeksprimovan sa ERα u epitelu mlečne žlezde, ali su dva proteina koeksprimovana u endometrijumu.

Druga generacija SERMs, sa poboljšanom tkivnom selektivnošću, uključuje raloksifen odobren za prevenciju postmenopauzalne osteoporoze. Međutim, postoji potreba za dalji razvoj u ovoj oblasti, jer svi željeni efekti hormonske terapije uključujući i ublažavanje menopauzalnih simptoma kao što su osećaj toplote, suvoća vagine i emocionalni sinptomi, nisu još uvek efikasno korigovani trenutnim lekovima.

Biohemijske i strukturne studije su potpomogle razumevanje prirode SERM, tamoksifena i raloksifena. Agonisti indukuju prilagođavanje heliksa 12 što omogućava vezivanje koaktivatora. Nasuprot tome, tamoksifen i raloksifen kompleksi, masivnom stranom lanaca sprečavaju heliks 12 od stavljanja u agonističku poziciju. Umesto toga, heliks 12 usvaja poziciju indukovanu antagonistima, preklapajući koaktivator vezujuće mesto i sprečava vezivanje koaktivatora. Kako SERMs blokiraju AF-2, oni deluju kao antagonisti u ćelijama čija aktivnost zavise uglavnom od AF-2 ali mogu pokazati agonistička svojstva u ćelijama u kojima je AF-1 aktivan.

Tamoksifen je prvobitni SERM koji je testiran isključivo za lečenje karcinoma dojke i koji je pozitivno ocenjen u Sjedinjenim Američkim Državama u redukciji rizika kod pre i postmenopauzalnih žena sa povećanim rizikom za javljanje bolesti. Raloksifen, prvobitno opisan kao nesteroidni antiestrogen sa smanjenim uticajem na matericu životinja, u poređenju sa tamoksifenom, uspešno se pokazao u terapiji i prevenciji osteoporoze i primećeno je da se njegovom upotrebom smanjuje učestalost raka dojke.

Toremifen i fulvestrant imaju sličan mehanizam dejstva kao tamoksifen. Za razliku od tamoksifena, toremifen nije uzrokovao tumore jetre pacova. Klinička istraživanja pokazuju da je toremifen ekvivalentna adjuvantna terapija za karcinom dojke, ali je bilo dva puta više karcinoma endometrijuma u grupi koja je primala toremifen u odnosu na onu koja je primala tamoksifen (76).

Karcinom dojke može da postane rezistentan na standardnu hormonsku terapiju, jer estrogeni receptori postaju reprogramirani za vezivanje za različite tačke u genomu, o čemu govori nedavno objavljena studija u časopisu Nature. Nalazi ove studije bi mogli da obezbede prevazilaženje terapijskih otpora ili dijagnostiku koja može da predvidi za koje pacijente je više verovatno da će biti otporni na hormonsku terapiju (77).

____________________________________________________________________________

Estrogeni receptori igraju važnu ulogu u razvoju i normalnom fiziološkom funkcionisanju reproduktivnog i drugih tkiva. Relativna ekspresija pune dužine i izoformi ERs varira između ćelija različitih tkiva i ovo, zajedno sa razlikama u dostupnosti liganada, doprinosi složenosti odgovora na prirodne i sintetičke ligande. Karcinomi reproduktivnih organa su često hormon zavisni što je doprinelo razvoju terapije bazirane na SERMs i agonistima specifičnim za podtipove estrogenih receptora. Novi uvid relativnog doprinosa ERs prijemčivosti na bolesti može doći iz sve većeg broja studijskih ispitivanja nukleotidnog polimorfizma njihovih gena (78). Postoji sve veći broj dokaza da ERRs (receptori srodni estrogenim receptorima) imaju ulogu u regulaciji ćelijskog metabolizma (79), ali uticaj ove vrste nuklearnih receptora na steroidni odgovor zahteva dalje proučavanje.

Reference

• 1. Jensen EV, Jordan VC. The estrogen receptor: a model for molecular medicine. Clin Cancer Res 2003; 9:1980–89.
• 2. Green S, Walter P, Kumar V, Krust A, Bornert JM, Argos P. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A. Nature 2003; 320: 134–9.
• 3. Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5925–5930.
• 4. Tremblay AM, Giguere V. The NR3B subgroup: an overview. Nucl Recept Signal 2007; 5: e009.
• 5. Delaunay F, Pettersson K, Tujague M, Gustafsson JA. Functional differences between the amino-terminal domains of estrogen receptors alpha and beta. Mol Pharmacol 2000; 58:584–590.
• 6. Pike AC, Brzozowski AM, Hubbard RE, Bonn T, Thorsell AG, Engstrom O, et al. Structure of the ligand-binding domain of oestrogen receptor beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist. EMBO J 1999; 18: 4608–18.
• 7. Nilsson S, Makela S, Treuter E, Tujague M, Thomsen J, Andersson G, et al. Mechanisms of estrogen action. Physiol Rev 2001; 81: 1535–65.
• 8. Sun J, Meyers MJ, Fink BE, Rajendran R, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS. Novel ligands that function as selective estrogens or antiestrogens for estrogen receptor-alpha or estrogen receptor-beta. Endocrinology 1999; 140: 800–4.
• 9. Paruthiyil S, Cvoro A, Zhao X, Wu Z, Sui Y, Staub RE. Drug and cell type-specific regulation of geneswith different classes of estrogen receptor beta-selective agonists. PLoS One 2009. 4: e6271.
• 10. Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC. Production and actions of estrogens. N Engl J Med 2002; 346: 340–52.
• 11. Harris HA, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS. Characterization of the biological roles of the estrogen receptors, ERalpha and ERbeta, in estrogen target tissues in vivo through the use of an ERalpha-selective ligand. Endocrinology 2002; 143: 4172–7.
• 12. Meyers MJ, Sun J, Carlson KE, Marriner GA, Katzenellenbogen BS, Katzenellenbogen JA. Estrogen receptor-beta potency-selective ligands: structure–activity relationship studies of diarylpropionitriles and their acetylene and polar analogues. J Med Chem 2001; 44: 4230–51.
• 13. Harris HA. Estrogen receptor-beta: recent lessons from in vivo studies. Mol Endocrinol 2007; 21: 1–13.
• 14. Morissette M, Al Sweidi S, Callier S, Di Paolo T. Estrogen and SERM neuroprotection in animal models of Parkinson’s disease. Mol Cell Endocrinol 2008; 290: 60–69.
• 15. Deschamps AM, Murphy E, Sun J. Estrogen receptor activation and cardioprotection in ischemia reperfusion injury. Trends Cardiovasc Med 2010; 20: 73–8.
• 16. Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiestrogen with clinical potential. Cancer Res 1991; 51: 3867–73.
• 17. Bryant HU. Mechanism of action and preclinical profile of raloxifene, a selective estrogen receptor modulation. Rev Endocr Metab Disord 2001; 2: 129–38.
• 18. Ponglikitmongkol M, Green S, Chambon P. Genomic organization of the human oestrogen receptor gene. Embo J 1988; 7: 3385–8.
• 19. Poola I, Abraham J, Baldwin K. Identification of ten exon deleted ERbeta mRNAs in human ovary, breast, uterus and bone tissues: alternate splicing pattern of estrogen receptor beta mRNA is distinct from that of estrogen receptor alpha. FEBS Lett 2002; 516: 133–8.
• 20. Kos M, Denger S, Reid G, Gannon F. Upstream open reading frames regulate the translation of the multiple mRNA variants of the estrogen receptor alpha. J Biol Chem 2002. 277: 37131–8.
• 21. Flouriot G, Brand H, Denger S, Metivier R, Kos M, Reid G, et al. Identification of a new isoform of the human estrogen receptor-alpha (hER-alpha) that is encoded by distinct transcripts and that is able to repress hER-alpha activation function 1. EMBO J 2000; 19: 4688–4700.
• 22. Wang Z, Zhang X, Shen P, Loggie BW, Chang Y, Deuel TF. Identification, cloning, and expression of human estrogen receptor-alpha36, a novel variant of human estrogen receptor-alpha66. Biochem. Biophys Res Commun 2005; 336: 1023–7.
• 23. Springwald A, Lattrich C, Skrzypczak M, Goerse R, Ortmann O, Treeck O. Identification of novel transcript variants of estrogen receptor alpha, beta and progesterone receptor gene in human endometrium. Endocrine 2010; 37: 415–24.
• 24. Scobie GA, Macpherson S, Millar MR, Groome NP, Romana PG, Saunders PT, Human oestrogen receptors: differential expression of ER alpha and beta and the identification of ER beta variants. Steroids 2002; 67: 985–92.
• 25. Ogawa S, Inoue S, Watanabe T, Orimo A, Hosoi T, Ouchi Y. Molecular cloning and characterization of human estrogen receptor betacx: a potential inhibitor of estrogen action in human. Nucleic Acids Res 1998; 26: 3505–12.
• 26. Moore JT, McKee DD, Slentz-Kesler K, Moore LB, Jones SA, Horne EL,. Cloning and characterization of human estrogen receptor beta isoforms. Biochem Biophys Res Commun 1998; 247: 75–8.
• 27. Leung YK, Mak P, Hassan S, Ho SM. Estrogen receptor (ER)-beta isoforms: a key to understanding ER-beta signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:13162–7.
• 28. Wong NA, Malcomson RD, Jodrell DI, Groome NP, Harrison DJ, Saunders PT. ERbeta isoform expression in colorectal carcinoma: an in vivo and in vitro study of clinicopathological and molecular correlates. J Pathol 2005; 207: 53–60.
• 29. Htun H, Holth LT, Walker D, Davie JR, Hager GL. Direct visualization of the human estrogen receptor alpha reveals a role for ligand in the nuclear distribution of the receptor. Mol Biol Cell 1999; 10 (2): 471–86.
• 30. Levin ER. Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen. Mol Endocrinol 2005; 19 (8): 1951–9. 
• 31. Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS. Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses. Breast Cancer Res 2005; 7 (1): R101–12. 
• 32. Björnström L, Sjöberg M. Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling,. Nucl Recept 2004; 2 (1): 3. 
• 33. Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA. GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen. Mol Cell Endocrinol 2007; 265-266: 138–42. 
• 34. Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, et al. G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol. Endocrinology 2008. 149 (10): 4846–56. 
• 35. Turner KJ, Macpherson S, Millar MR, McNeilly AS, Williams K, Cranfield M, et al. Development and validation of a new monoclonal antibody to mammalian aromatase. J Endocrinol 2002; 172: 21–30. 
• 36. Saunders PT, Millar MR, Williams K, Macpherson S, Harkiss D, Anderson RA, et al. Differential expression of estrogen receptor-alpha and -beta and androgen receptor in the ovaries of marmosets and humans. Biol Reprod 2000; 63: 1098–1105. 
• 37. http://www.cancerhelp.org.uk/type/ovarian-cancer/about/types-of-ovarian-cancer 
• 38. Li YF, Hu W, Fu SQ, Li JD, Liu JH, Kavanagh JJ. Aromatase inhibitors in ovarian cancer: is there a role? Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 600–14. 
• 39. Halon A, Materna V, Drag-Zalesinska M, Nowak-Markwitz E, Gansukh T, Donizy P, et al. Estrogen receptor alpha expression in ovarian cancer predicts longer overall survival. Pathol Oncol Res 2011. 17: 511-8
• 40. Jakimiuk AJ, Bogusiewicz M, Tarkowski R, Dziduch P, Adamiak A, Wrobel A, et al. Estrogen receptor alpha and beta expression in uterine leiomyomas from premenopausal women. Fertil Steril 2004. 82(3): 1244–9.
• 41. Sakaguchi H, Fujimoto J, Aoki I, Tamaya T. Expression of estrogen receptor alpha and beta in myometrium of premenopausal and postmenopausal women.Steroids 2003; 68: 11–19.
• 42. Critchley HO, Brenner RM, Henderson TA, Williams K, Nayak NR, Slayden OD, et al. Estrogen receptor beta, but not estrogen receptor alpha, is present in the vascular endothelium of the human and nonhuman primate endometrium. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1370–8.
• 43. Henderson TA, Saunders PT, Moffett-King A, Groome NP, Critchley HO. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 440–9.
• 44. Milne SA, Henderson TA, Kelly RW, Saunders PT, Baird, DT, Critchley HO. Leukocyte populations and steroid receptor expression in human first-trimester decidua; regulation by antiprogestin and prostaglandin E analog. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4315–21.
• 45. Wallace AE, Gibson DA, Saunders PT, Jabbour HN. Inflammatory events in endometrial adenocarcinoma. J Endocrinol 2010. 206: 141–57.
• 46. Collins F, MacPherson S, Brown P, Bombail V, Williams AR, Anderson RA, et al. Expression of oestrogen receptors, ERalpha, ERbeta, and ERbeta variants, in endometrial cancers and evidence that prostaglandin F may play a role in regulating expression of ERalpha. BMC Cancer 2009; 9: 330.
• 47. Fujimoto J, Sato E. Clinical implication of estrogen-related receptor (ERR) expression in uterine endometrial cancers. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 116: 71–5.
• 48. Taylor AH, Al-Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues. J Mol Endocrinol 2000; 24: 145–55.
• 49. Stygar D, Wang H, Vladic YS, Ekman G, Eriksson H, Sahlin L. Co-localization of oestrogen receptor beta and leukocyte markers in the human cervix. Mol Hum Reprod 2001; 7: 881–6.
• 50. Wang H, Stjernholm Y, Ekman G, Eriksson H, Sahlin L. Different regulation of oestrogen receptors alpha and beta in the human cervix at term pregnancy. Mol Hum Reprod 2001; 7: 293–300.
• 51. Chung SH, Franceschi S, Lambert PF. Estrogen and ERalpha: culprits in cervical cancer? Trends Endocrinol Metab 2010; 21: 504–11.
• 52. Chaudhuri B, Crist KA, Mucci SJ, Thomford NR, Chaudhuri PK. Estrogen receptor in carcinoma in situ of the cervix. J Surg Oncol 1992; 49: 103–6.
• 53. Saunders PT, Millar MR, Macpherson S, Irvine DS, Groome NP, Evans LR, et al. ERbeta1 and the ERbeta2 splice variant (ERbetacx/beta2) are expressed in distinct cell populations in the adult human testis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2706–15.
• 54. Carreau S, Delalande C, Silandre D, Bourguiba S, Lambard S. Aromatase and estrogen receptors in male reproduction. Mol Cell Endocrinol 2006; 246: 65–8.
• 55. Saunders PT, Sharpe RM, Williams K, Macpherson S, Urquart H, Irvine DS. Differential expression of oestrogen receptor alpha and beta proteins in the testes and male reproductive system of human and non-human primates. Mol Hum Reprod 2001; 7: 227–36.
• 56. Ellem SJ, Risbridger GP. Aromatase and regulating the estrogen:androgen ratio in the prostate gland. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 118: 246–51.
• 57. Cheung CP, Yu S, Wong KB, Chan LW, Lai FM, Wang X, et al. Expression and functional study of estrogen receptor-related receptors in human prostatic cells and tissues. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1830–44.
• 58. Prins GS, Korach KS. The role of estrogens and estrogen receptors in normal prostate growth and disease. Steroids 2008; 73: 233–44.
• 59. Leung YK, Lam HM, Wu S, Song D, Levin L, Cheng L, et al. Estrogen receptor beta2 and beta5 are associated with poor prognosis in prostate cancer, and promote cancer cell migration and invasion. Endocr Relat Cancer 2010; 17: 675–89.
• 60. Fujimura T, Takahashi S, Urano T, Ogawa S, Ouchi Y, Kitamura T, et al. Differential expression of estrogen receptor beta (ERbeta) and its C-terminal truncated splice variant ERbetacx as prognostic predictors in human prostatic cancer. Biochem Biophys Res Commun 2001; 289: 692–9.
• 61. Gotteland M, Desauty G, Delarue JC, Liu L, May E. Human estrogen receptor messenger RNA variants in both normal and tumor breast tissues. Mol Cell Endocrinol 1995; 112: 1–13.
• 62. Poola I, Speirs V. Expression of alternatively spliced estrogen receptor alpha mRNAs is increased in breast cancer tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 2001; 78: 459–69.
• 63. Garinis GA, Patrinos GP, Spanakis NE, Menounos PG. DNA hypermethylation: when tumour suppressor genes go silent. Hum Genet 2002; 111: 115–27.
• 64. Lazennec G, Bresson D, Lucas A, Chauveau C, Vignon F. ER beta inhibits proliferation and invasion of breast cancer cells. Endocrinology 2001; 142: 4120–30.
• 65. Schulz WA. Molecular Biology of Human Cancers: An Advanced Student’s Textbook 2005; Heinrich Heine University, Dusseldorf: Springer.
• 66. Harman SM, Naftolin F, Brinton EA, Judelson DR. Is the estrogen controversy over? Deconstructing the Women’s Health Initiative study: a critical evaluation of the evidence. Ann NY Acad Sci 2005; 1052: 43–56.
• 67. Khan NS, Malhotra S. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular disease: current opinion. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 667–674.
• 68. Pare G, Krust A, Karas RH, Dupont S, Aronovitz M, Chambon P. Estrogen receptor-alpha mediates the protective effects of estrogen against vascular injury. Circ Res 2002; 90:1087–92.
• 69. Sims NA, Dupont S, Krust A, Clement-Lacroix P, Minet D, Resche-Rigon M. Deletion of estrogen receptors reveals a regulatory role for estrogen receptors-beta in bone remodeling in females but not in males. Bone 2002; 30: 18–25.
• 70. Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Engl J Med 1994; 331: 1056-61.
• 71. Weihua Z, Andersson S, Cheng G, Simpson ER, Warner M, Gustafsson JA. Update on estrogen signaling. FEBS Lett 2003; 546: 17–24.
• 72. Alonso A, Jick SS, Olek MJ, Ascherio A, Jick H, Hernan MA (2005) Recent use of oral contraceptives and the risk of multiple sclerosis. Arch Neurol 2005; 62:1362–5.
• 73. Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, Vidal O, Bohlooly-Y M, Bohlooly M. Obesity and disturbed lipoprotein profile in estrogen receptor-alpha-deficient male mice. Biochem Biophys Res Commun 2000; 278 (3): 640–5. 
• 74. Jordan VC, Phelps E, Lindgren JU. Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats. Breast Cancer Res Treat 1987; 10: 31–5.
• 75. Shang Y, Brown M. Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs. Science (Wash DC) 2002; 295: 2465–8.
• 76. Pagani O, Gelber S, Price K, Zahrieh D, Gelber R, Simoncini E. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer
• Study Group Trials 12–93 and 14–93. Ann Oncol 2004; 15:1749–59.
• 77. Ross-Innes CS, Stark R, Teschendorff AE, Holmes KA, Ali HR, Dunning MJ. Differential oestrogen receptor binding is associated with clinical outcome in breast cancer. Nature 2012.
• 78. Chen YC, Kraft P, Bretsky P, Ketkar S, Hunter DJ, Albanes D, et al. Sequence variants of estrogen receptor beta and risk of prostate cancer in the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1973–81.
• 79. Eichner LJ, Giguere V. Estrogen related receptors (ERRs): a new dawn intranscriptional control of mitochondrial gene networks. Mitochondrion 2011; 11: 544–52.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Estrogeni receptori appeared first on Svet Medicine.