Tradicionalno shvatanje uloge masnog tkiva kao depoa energije u obliku triglicerida promenjeno je rezultatima mnogih studija koje su pokazale da je masno tkivo veoma aktivni metabolički i endokrini organ.

Otkrićem leptina 1994. godine, a kasnije i brojnih drugih peptida, u velikoj meri je promenjeno dotadašnje mišljenje i pokazano da je masno tkivo endokrini organ s aktivnom ulogom u metaboličkim procesima održanja energije.

Neposrednim interakcijama ili oslobađanjem solubilnih bioaktivnih peptida – adipokina, adipociti regulišu brojne fiziološke i patofiziološke procese organizma (metabolizam, rast, energetski balans, homeostazu glukoze, imuni odgovor, funkciju simpatikusa i hipotalamusa, vaskularni tonus, reprodukciju itd.) . U adipokine se svrstavaju brojni hormoni, citokini i faktori rasta čija se ekspresija povećava sa akumulacijom masnog tkiva i koji ispoljavaju lokalne (autokrina i parakrina sekrecija) i/ili sistemske efekte (endokrina sekrecija), kontrolisane signalima složene interaktivne neuroendokrine mreže.

Adipociti luče hemijske supstancije kao što su leptin, rezistin, faktor tumorske nekroze alfa (TNF-α), proteini stimulacije acilacije (ASP), druge citokine – interleukin 6 (IL-6), proteine komplementa – adipsin, adiponektin, protrombotske faktore (plazminogen aktivator inhibitor-1), proteine akutne faze (haptoglobin, serumski amiloid A), supstrate (slobodne masne kiseline, glicerol), enzime – lipoproteinsku lipazu, holesterol estar transfer-proteine i apolipoprotein E, koji su uključeni u metabolizam masti i lipoproteina,aromatazu – za sintezu estrogena, retinol-vezujući protein (retinol binding protein–RBP) i angiotenzinogen.

Funkcija proteina sekretovanih u adipocitima je različita: neki od njih su inflamatorni citokini, drugi imaju ulogu u metaboličkim reakcijama, dok su treći uključeni u proces hemostaze. Od posebnog je značaja otkriće šest supstancija koje imaju snažan uticaj na insulinsku senzitivnost, odnosno na nastanak rezistencije na insulin kod gojaznih.

Danas se zna da je telesni sastav čoveka, tj. njegov energetski balans pod kompleksnim uticajem gena, spoljne sredine i razvoja pojedinca. Telesna težina kod odraslih ljudi je relativno konstantna. Ta relativna konstantnost telesne težine, teškoće pri održavanju namernog gubitka u telesnoj težini, metaboličke promene kao i promene u ponašanju sa promenom telesne težine dokaz su da je masno tkivo biološki kontrolisano. Takođe je poznato da količina energije deponovana u vidu masnog tkiva utiče na rast, pubertet, fertilitet i funkciju tireoidne žlezde mehanizmom humoralnih signala koji interreaguju sa mnogim neuroendokrinim sistemima.

Posebnu potvrdu za ovo dalo je otkriće Fridmana i saradnika, koji su 1994. godine klonirali i identifikovali cirkulišući faktor 167 aa peptidni hormon – leptin. Ob gen kodira sintezu leptina i nalazi se na hromozomu 7. Receptor za leptin kloniran je 1995. godine, a pripada I klasi citokinskih receptora (interferon, interleukin, hormon rasta). Ovi receptori nalaze se prevashodno u hipotalamusu. Kada se sintetiše u adipocitima, leptin se sekretuje u cirkulaciju gde su njegove koncentracije proporcionalne količini masnog tkiva, a zatim se aktivno preuzima u horoidnom pleksusu i svoja dejstva ostvaruje na neuronima hipotalamusa koji kontrolišu apetit i termogenezu. Destrukcija hipotalamusa dovodi do hiperleptinemije i gojaznosti.

Kada se količina masnog tkiva povećava (signalizira višak energetskih zaliha), adipociti proizvode povećanu količinu leptina koji se oslobađa u krv. Leptin cirkulacijom odlazi u mozak, gde prolazi krvno-moždanu barijeru putem olakšane difuzije vezujući se za leptin receptore u hipotalamusu, a naročito u arkuatnom i paraventrikularnom jedru. Stimulacija leptinskih receptora u ovim hipotalamičkim jedrima izaziva različita dejstva koja smanjuju deponovanu mast. To uključuje:

1. smanjenu produkciju u hipotalamusu stimulatora apetita kao što je neuropeptid Y;
2. povećava produkciju u hipotalamusu supstanci kao što je kortikotropin-oslobađajući hormon, koji smanjuje unošenje hrane;
3. povećava simpatičku nervnu aktivnost;
4. smanjuje sekreciju insulina iz beta-ćelija pankreasa, što smanjuje energetske zalihe

Leptin

Leptin je proteinski hormon, izgrađen od 164 aminokiseline, koji produkuju i luče adipociti. Predstavlja jednostavni polipeptidni lanac, molekularne mase od 16 kDa, za koji se smatra da ima ključni značaj u regulisanju telesne težine. Naziv leptin potiče od grčkog pojma “leptos“, što znači tanak, mršav. Proizvode ga diferencirani adipociti, premda je njegova produkcija zapažena i u skeletnim mišićima, jetri i placenti.

Leptin deluje na centralni nervni sistem, posebno na hipotalamus, a rezultat tog dejstva su smanjeni unos hrane i povećana potrošnja energije. Smatra se da predstavlja ključni medijator energetskog balansa.

Leptinski receptori pripadaju I grupi citokinske receptorske porodice i nalaze se svuda u telu. Identifikovano je nekoliko alternativnih izoformi leptinskih receptora (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, i Ob-Re) .

Ob-Ra je transporter leptina, a Ob-Re rastvorljiva forma transmembranskih leptinskih receptora. Ob-Rb je dugi oblik koji sadrži intracelularno signalno područje, a pokazuje visoku koncentraciju u centrima za ishranu hipotalamusa. Leptin cirkuliše delimično vezan za proteine plazme, a u CNS prodire difuzijom kroz kapilarne pukotine. U hipotalamusu se vezuje za receptore i stimuliše transkripciju anoreksigenih peptida. Oreksigene peptide (npr. neuropeptid Y i protein koji zavisi od aguti gena) inhibiše .

Leptin smanjuje intracelularni nivo lipida u skeletnim mišićima, jetri i beta ćelijama pankreasa, poboljšavajući osetljivost na insulin. U mišićima se osetljivost na insulin postiže inhibicijom malonil-CoA, koji povećava transport masnih kiselina do mitohondrija za beta oksidaciju. Ove promene se delimično odvijaju pod uticajem centralne simpatičke aktivacije adrenergičkih receptora.

Pokazano je, da smanjenje koncentracije leptina kod čoveka, kao odgovor na deprivaciju hrane, uzrokuje supresiju osovine hipotalamus-hipofiza- gonade .

Leptin je sposoban da značajno smanji ekspresiju najmoćnijeg peptida gladi – neuropeptida Y, za koji je dokazano da je fiziološki transdjuser apetita u mozgu, ali leptin isto tako deluje i na anoreksigene peptide. Leptin je, prema tome, signal gladi. Dokazano je da u gladovanju dolazi do pada leptina zajedno sa insulinom a to dalje ima za posledicu smanjenje energetske potrošnje, odnosno povećanja apetita. Sa unosom hrane dolazi do porasta nivoa leptina i njegove biološke aktivnosti u smislu smanjenja apetita i povećanja termogeneze. Ali je to moguće samo do izvesne granice. Dalji unos hrane deluje štetno na genotip, te se razvija rezistencija na biološki efekat leptina zbog čega centralni nervni sistem stalno percipira nestašicu hrane i osoba dalje deponuje energiju pa zato postaje gojazna. Cirkulišući nivo leptina kod čoveka značajno koreliše sa indeksom telesne mase.

Dominantna uloga leptina je u ”signalizaciji gladi”. Tokom gladovanja leptin se ubrzano smanjuje, a indukuje porast glikokortikoida i smanjenje tiroksina, seksualnih hormona, kao i hormona rasta. Karakteristično umanjenje termogeneze tokom gladovanja, kao i hiperfagija nakon njega, su bar delimično uslovljeni sniženim koncentracijama leptina. Smatra se dakle, da leptin deluje na regulaciju telesne težine tako što deluje na centar za apetit, potrošnju energije i ukupnu termogenezu.

Sintezu leptina kontroliše nekoliko nehormonalnih i hormonalnih varijabli. I kod glodara i čoveka, stimulatori su prekomerna ishrana, insulin i glikokortikoidi. Supresija je zapažena kod gladovanja i ß3-adrenoreceptorskih agonista.

U kliničke svrhe, važno je naglasiti da koncentracije serumskog leptina pokazuju merene varijacije u 24-časovnom ciklusu, sa pikom tokom noći, u 02.00h. Koncentracije leptina u to vreme su 30-100% više od koncentracija izmerenih ujutru ili rano popodne. Koncentracije leptina više su kod žena nego kod muškaraca, a utvrđena je i uzrasna različitost kod dece i adolescenata.

Rezistin

Rezistin je hormon proteinske strukture, sastavljen od 114 aminokiseline, koji se stvara u masnom tkivu, a efekat ostvaruje u jetri, mišićima skeleta i masnom tkivu. Humani homolog rezistinu nalazi se na hromozomu 19p13.3. Utvrđeno je da je ekspresija iRNK za rezistin veća u masnom tkivu omentuma i u potkožnom masnom tkivu abdomena nego u masnom tkivu sa bedara ili drugih područja (dojka), s tim da rezistin može biti važna karika između abdomenskog tipa gojaznosti i rezistencije na insulin, odnosno dijabetesa tip 2.

Ekspresiju gena za rezistin povećavaju akutna hiperglikemija, deksametazon i lipopolisaharidi, a inhibiraju hiperinsulinemija, neki hipoglikemijski lekovi (tuazolidindioni), TNF-α, adrenalin, somatropin i endotelin 1.

Rezistin ima ulogu u održavanju metaboličke homeostaze. Njegov nivo u plazmi je direktno povezan sa gojaznošću (adiponektina invertno). Njihovo delovanje na insulin je takođe oponentno. Rezistin in vitro inhibiše stimulisano oslobađanje dopamina i noradrenalina, dok je bez uticaja na serotonin, te se može zaključiti, da slično leptinu, ali ne i adiponektinu, na centralnom nivou reguliše energetski balans, inhibicijom oslobađanja kateholamina iz hipotalamusa.

Adiponektin

Adiponektin, protein sa molekulskom masom od 30 kDa, je specifični, sekretovani protein adipocita, sa ulogom u homeostazi glukoze i lipida.

Cirkulišuće koncentracije adiponektina su visoke (500-30000 µg/L) i učestvuju sa 0.01% u ukupnim proteinima plazme. Struktura adiponektina uključuje N-terminalni, kolagenu sličan domen i C-terminalni globularni domen, poput komplementskog faktora C1q. Adiponektin nastaje u toku diferencijacije adipocita, a njegovu sekreciju stimuliše insulin. Definisana su i dva receptora za adiponektin, nazvana AdipoR1 i AdipoR2. AdipoR1 je primarno proizvod skeletne muskulature, dok je AdipoR2 primarno utvrđen u tkivu jetre.

Zapažena je negativna korelacija između gojaznosti i cirkulišućeg adiponektina, a adiponektinske koncentracije se povećavaju sa gubitkom telesne težine. Smanjene koncentracije adiponektina povezane su sa insulinskom rezistencijom i hiperinsulinemijom, a pacijenti sa dijabetesom tip 2 imaju smanjen cirkulišući adiponektin.

Sintezu i sekreciju adiponektina reguliše nekoliko mehanizama. Mali adipociti sekretuju insulin-senzitivne hormone: adiponektin, leptin i druge hormonima slične peptide. Hipertrofija adipocita, uslovljena dijetom sa unosom velikih količina masti, prouzrokuje smanjenje proizvodnje i sekrecije insulin-senzitivnih hormona, a povećava insulin-rezistentne hormone, dovodeći do insulinske rezistencije u gojaznosti.

Umanjenje aktivnosti PPAR-a, koji pripada superfamiliji nuklearnih hormonskih receptora, dovodi do zaštite od gojaznosti i dijabetesa tip 2, koji se razvijaju nakon dijete sa velikim količinama masti. Adiponektin umanjuje sintezu lipida i produkciju glukoze u jetri i dovodi do pada koncentracije glukoze i slobodnih masnih kiselina u krvi. Pored toga, proizvodnja triglicerida se smanjuje, a oksidacija masti i gubitak energije u mišićima raste.

I insulin i IGF-1 povećavaju sintezu adiponektina u belom adipoznom tkivu. Sinteza i sekrecija adiponektina smanjeni su u prisustvu kalorijskih viškova, posebno povezanih sa manjkom leptina.

ZAKLJUČAK

Brojnim studijama je utvrđeno da masno tkivo, pored uloge u deponovanju i otpuštanju triglicerida, pokazuje efekte i na metabolizam celog tela i energetski balans proizvodnjom različitih hormona i citokina. Potrebna su kontinuirana istraživanja sekretorne funkcije masnog tkiva, da bi se identifikovali svi proteini sekretovani u adipocitima, odredile fiziološke uloge svakog pojedinačnog proteina i njihove međusobne interakcije, razumeli molekulski putevi koji regulišu proizvodnju hormona iz masnog tkiva i utvrdile patofiziološke posledice promena u proizvodnji ovih proteina u stanju gojaznosti i lipodistrofije. Nova saznanja mogla bi predstavljati dobru osnovu za razvoj novih oblika lečenja gojaznosti, rezistencije na insulin i kardiovaskularnih komplikacija gojaznosti. 

Reference

• Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab.2004 Jun;89(6):2548-56.
• Meier U, Gressner AM. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem. 2004 Sep;50(9):1511-25. Epub 2004
• Steppan CM, Bailey ST, Bhat S et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409: 307–12.
• Ronti T, Lupattelli G, Mannarino E. The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol2006; 644: 355–65. 
• Henry BA, Clarke IJ. Adipose tissue hormones and the regulation of food intake. J Neuroendocrinol. 2008 Jun;20 (6):842-9.

The post Masno tkivo u regulaciji energetskog balansa appeared first on Svet Medicine.