Više od 80% slučajeva otkriveno je u manje razvijenim zemljama (1). Karcinom cerviksa je deseti po smrtnosti među karcinomima u svetu. U većini razvijenih zemalja incidenca karcinoma grlića materice je u padu zbog redovnog skrininga (screening) i boljeg lečenja.

Mortalitet: Petogodišnje preživljavanje za pacijente sa ranim kliničkim stadijumom bolesti varira od 50% do 90% prema različitim prognostičkim faktorima. Za pacijente sa lokalno uznapredovalom bolešću (stadijum IIB do IVA) preživljavanje je značajno niže. Lokalni recidiv bolesti je značajan uzrok smrti. Recidiv je češći kod žena sa uznapredovalom bolešću i kod visoko rizičnih tumora. Recidiv se obično desi unutar tri godine od dijagnostikovanja bolesti.

U Srbiji je karcinom grlića materice drugi po učestalosti malignih tumora žena, posle raka dojke, i četvrti po učestalosti umiranja, a svake godine se kod nas ta dijagnoza postavi kod oko 1.500 žena. Stope incidence i mortaliteta za rak grlića materice u Srbiji su najviše u Evropi ( 27.2/100.000 i 7.2/100.000) (2). Veliki broj naših žena prvi put se javi ginekologu kada je lečenje teško i neizvesno. Nažalost, oko 500 žena svake godine u Srbiji izgubi život zbog raka grlića materice (3).

Kliničke manifestacije

Preinvazivne promene se obično otkrivaju za vreme rutinskog skrininga grlića materice. Rani invazivni karcinom ne mora imati nikakve simptome i često se otkriva na skrining pregledu. Najraniji simptom invazivnog cervikalnog karcinoma je obično obilno vaginalno krvarenje. Ono može biti intermenstrualno (IMK), nakon koitusa (PKK), postmenopauzalno krvarenje (PMK). Krvarenje može biti povezano sa pojavom sekreta neprijatnog mirisa. Karlični bol može biti posledica lokoregionalne invazije bolesti ili istovremenog postojanja pelvične inflamacije. Bol u lumbalnom predelu može biti posledica hidronefroze odnosno pijelonefritisa. Pacijenti sa veoma uznapredovalom bolešću, mogu kao simptom imati hematuriju ili inkontinenciju uzrokovanu pojavom vezikovaginalne fistule usled zahvatanja mokraćne bešike tumorom. Spoljašnja kompresija rektuma može uzrokovati opstipaciju, ali je rektalna mukoza retko zahvaćena inicijalnom bolešću (4).

Simptomi su u vezi sa karcinomom cerviksa u kasnijoj fazi, iako su studije pokazale da je 15,7-32% žena u ranim fazama bolesti imalo simptome prilikom pregleda.

Mnogi simptomi i znaci koji upućuju na karcinom cerviksa su uobičajni kod genitalne infekcije Chlamydiom trachomatis (5). Žene koje imaju ovakve simptome ili žene sa upalom grlića ili osetljivog grlića koji krvari prilikom dodira trebalo bi testirati na Chlamydiu trachomatis i lečiti ukoliko je potrebno. Postmenopauzalno krvarenje (PMK) može takođe predstavljati simptom karcinoma endometrijuma. Ženama koje imaju PMK potrebno je uraditi pregled karlice tokom pregleda.

Abnormalno vaginalno krvarenje kao IMK i PKK česta je pojava. Prevalenca za PKK kod žena u okviru jedne zajednice je 0,7-9%. Mogućnost da žena ispod 25 godina koja doživi PKK ima karcinom cerviksa je veoma mala. Mogućnost je veća za žene preko 35 godina, ali je i ona mala (6). Dva procenta žena sa PKK, koje dođu na sekundarni nivo zdravstvene zaštite imaju karcinom cerviksa. Trajanje i jačina simptoma, kao što je PKK nisu u vezi sa rizikom postojanja karcinoma cerviksa. Žene kod kojih je isključeno postojanje karcinoma cerviksa, a koje su upućene zbog PKK, nemaju povećan rizik za pojavu karcinoma cerviksa u budućnosti.

Dijagnoza, klinička procena i stadiranje tumora

Dijagnoza

Dugotrajan proces razvoja invazivnog iz preinvazivnog karcinoma cerviksa (duga pretklinička faza), relativno visoka prevalenca bolesti u populaciji koja nije obuhvaćena skriningom i senzitivnost citološkog skrininga, ukazuju da cervikalni karcinom treba obuhvatiti programom skrininga karcinoma. U Americi je skrining citološki pregled cerviksa i pregled karlice, doveo do smanjenja incidence cervikalnog karcinoma za više od 50% od 1975. godine (7). Samo zemlje sa visoko razvijenim skrining programima beleže značajan pad incidence cervikalnog karcinoma.

Preporuke za skrining karcinoma grlića materice su sledeće (7):

• skrining se nakon 21. godine preporučuje na svake dve godine;
• skrining treba izbegavati pre ovog uzrasta jer može dovesti do štetnih i nepotrebnih pregleda i tretmana žena sa veoma malim rizikom za pojavu karcinoma.
• Posle 30. godine, skrining program se može raditi na 3 godine kod žena koje nisu imale istoriju CIN 2 i CIN 3 promena, koje nisu HIV pozitivne ili na neki drugi način imunokompromitovane i koje nisu bile izložene dietilstilbestrolu (DES) in utero.
• Skrining se prekida kod žena starijih od 65 godina, koje su imale tri ili više uzastopnih negativnih ispitivanja i koje nisu imale abnormalne rezultate testova u poslednjih 10 godina.
• Žene koje su ranije imale dijagnozu CIN visokog stepena ili karcinoma trebaju da imaju godišnji skrining najmanje narednih 20 godina (7).

Kao uobičajna skrining metoda koristi se citologija grlića materice koja se takođe naziva Papanicolau test. PAPA test tj.cervikalni bris otkriva abnormalne ćelije u uzorku uzetom sa grlića materice. To uključuje obavljanje pregleda spekulumom da se prikaže grlić a zatim prikupljanje ćelija grlića materice pomoću drvene ili plastične špatule ili pomoću specijalne cervix-brush četkicice. Ova četkica se uvodi polako u kanal i istovremeno rotira tako da se uzimaju deskvamirane ćelije iz cervikalnog kanala i sa cele površine egzocerviksa. Zatim se na predmetnu pločicu nanosi razmaz sa jedne i sa druge strane pod uglom od 45 stepeni. Premetna pločica se fiksira u 96% alkoholu. Rutinski citološki pregled se može raditi i špatulom sa namotajima vate. Pločica sa razmazom fiksira se najmanje 10 minuta. Po fiksiranju preparata za citološki pregled vrši se bojenje hematoksilinom, metiloranžom i polihromom. Po završenom bojenju, na predmetnu pločicu stavlja se kedrovo ulje i pokrovna ljuspica i zatim se pod mikroskopom vrši analiza cervikalnog preparata (8, 9). Ovaj metod bojenja i analize preparata pomoću koga se otkrivaju upale, uzročnici infekcije, abnormalnosti ćelija u smislu displazija i malignih promena, otkrio je još 1927. američki naučnik grčkog porekla Papanicolau, po kome je i ostao naziv testa PAPA test. Prva klasifikacija promena epitelnih ćelija iz 1954. godine, nosi ime po njemu. U tabeli 1. prikazana je klasifikacija nalaza citološkog brisa po Papanicolau i klasifikacija Bethesda iz 1991.

Teško je izvršiti tačnu procenu stope lažno negativnih Papa testova i ona varira od 5% do 20% i više procenata (10). Senzitivnost individualnih testova može se poboljšati uzimanjem adekvatnog uzorka sa skvamocelularnog spoja i endocerviksa. Razmazi bez endocervikalnih ili metaplastičnih ćelija su neadekvatni, i u takvim slučajevima test se mora ponoviti. Senzitivnost skrining programa je povećana ponavljanjem testiranja.

Pacijenti koji imaju patološki nalaz na citološkom ispitivanju a nemaju veliku cervikalnu leziju, šalju se na kolposkopiju i biopsiju. Nakon primene 3%-tnog rastvora sirćetne kiseline, cerviks se na kolposkopiji posmatra uvećan 10-15 puta pod jakom svetlošću koja poboljšava bojenje sirćetnom kiselinom i prikaz vaskularnih karakteristika displazije i karcinoma. Na kolposkopiji se može precizno razlikovati displazija niskog od one visokog stepena, ali se na kolposkopiji mikroinvazivne promene ne mogu precizno razdvojiti od intraepitelnih lezija. Na tabeli 2 prikazana je klasifikacija kolposkopskih nalaza prema Međunarodnoj federaciji za cervikalnu patologiju i kolposkopiju (IFCPC), Barselona 2002. godine.

Ako se na kolposkopskom pregledu ne uoče promene, kod pacijenata sa visoko pozitivnim nalazom Papa testa, trebalo bi uzeti endocervikalni uzorak. Iako neki stručnjaci podržavaju dodavanje endocervikalne kiretaže kolposkopskom ispitivanju, treba je izbegavati kod žena bez predhodnih intervencija. Stepen detekcije endocervikalnih lezija može biti veći kada je uzorak dobijen citobraš metodom u odnosu na kiretažu (4).

Konusna biopsija cerviksa se koristi za dijagnostiku skrivenih endocervikalnih lezija i važna je za dijagnozu mikroinvazivnog karcinoma cerviksa. Konusna biopsija cerviksa obezbeđuje tačnu dijagnozu i smanjuje incidencu primene neodgovarajuće terapije kada 1) je skvamokolumnarni spoj slabo vidljiv na kolposkopiji a postoji sumnja na postojanje lezije visokog stepena, 2) se epitel visokog stepena displazije širi u endocervikalni kanal, 3) citološki nalazi ukazuju na displaziju visokog stepena ili in situ karcinom, 4) direktnom biopsijom je dobijen nalaz mikroinvazivnog karcinoma, 5) uzorak dobijen endocervikalnom kiretažom ukazuje na CIN visokog stepena ili, 6) citološki nalazi ukazuju da se radi o adenokarcinomu in situ (11).

 Klinička procena pacijenata sa invazivnim karcinomom

Sve pacijentkinje sa dijagnozom invazivnog karcinoma cerviksa trebalo bi da budu sagledane sa detaljnom istorijom bolesti i fizikalnim pregledom, sa posebnim akcentom na inspekciju i palpaciju pelvičnih organa bimanuelnim i rektovaginalnim ispitivanjem. Standardna laboratorijska ispitivanja treba da uključe ispitivanje bubrežne i jetrene funkcije. Radiografija se radi kako bi se isključilo postojanje metastatskih promena na plućima, snimanje abdomena i karlice trebalo bi izvesti kod svih pacijentkinja sa stadijumom bolesti IB2 i većim. Cistoskopija i proktoskopija trebaju se izvesti kod pacijentkinja sa masivnim tumorom, pogotovo kod onih kod kojih kompjuterizovana tomografija ili magnetna rezonanca ukazuju na zahvaćenost organa.

Mnogi kliničari koriste CT i MRI za ispitivanje regionalnih limfnih nodusa, ali ove studije imaju suboptimalnu tačnost jer ne otkrivaju male metastatske promene i zato što pacijenti sa velikim nekrotičnim tumorima često imaju uvećane limfne noduse koji mogu biti bez metastaza (12). Pozitronska emisiona tomografija je senzitivnija, neinvazivna metoda za ispitivanje regionalnih limfnih nodusa kod pacijenata sa karcinomom cerviksa i korisna metoda za praćenje odgovora na tretman (13). MRI je mnogo precizniji od CT-a u proceni zahvaćenosti tumorom cervikalnih i paracervikalnih organa ali još uvek pokazuje značajnu stopu pogrešno postavljenih dijagnoza u odnosu na histološke nalaze (12).

Klasifikacija (klinička i patohistološka)

1. Klinička FIGO klasifikacija

Klinički stadijum bolesti određuje se pomoću FIGO (Međunarodna federacija za ginekologiju i opstetriciju) klasifikacije (14), koju još nazivaju morfološkom klasifikacijom, jer se bazira na veličini tumora i histološkim podacima za rane stadijume kao i na širenju tumora u maloj karlici kod uznapredovale bolesti.

Pravila za klasifikaciju:

• Proces mora biti histološki potvrđen
• Preporučuje se bimanuelni pregled u opštoj anesteziji, koji trebaju obaviti najmanje dva lekara
• Citološka punkcija palpatornih regionalnih limfnih čvorova
• Ako se dvoumimo u vezi stadijuma bolesti, treba se odlučiti za predhodni stadijum

FIGO klasifikacija

Stadijum 0 Preinvazivni karcinom (CIN III), promene su unutar epitela (nije probijena stroma)

Stadijum I Karcinom je ograničen na grlić materice bez širenja na telo materice

Stadijum IA Invazivni karcinom koji se može dijagnostikovati isključivo mikroskopom, sa invazijom u stromu do 5 mm i horizontalnim širenjem do 7 mm

IA1 Invazija u stromu između 1 i 3 mm sa horizontalnim širenjem do 7 mm

IA2 Invazija u stromu od 3 do 5 mm sa horizontalnim širenjem do 7 mm. Klinički invazivni karcinom odnosno pred-kliničke lezije veće nego u stadijumu IA1

Stadijum IB Sve makroskopski vidljive lezije, čak i sa površinskom invazijom, ograničene na grlić materice.

IB1 Klinički uočljiva lezija grlića do 4 cm veličine

IB2 Klinička lezija grlića veća od 4 cm

Stadijum II Širenje na gornju i srednju trećinu vagine ili na parametrija (ne dolazi do kostiju)

Stadijum IIA Bez invazije parametrija

IIA1 Početno širenje na forniks vagine

IIA2 Širenje na gornju i srednju trećinu vagine

Stadijum IIb Sa očiglednom parametrijalnom invazijom

IIB1 Početna infiltracija parametrija

IIB2 Infiltracija parametrija ali ne do kosti

Stadijum III Širenje do zida karlice i/ili donje trećine vagine (pri rektalnom pregledu nema slobodnog prostora između tumora i karličnog zida) i/ili hidronefroza i/ili afunkcija bubrega

Stadijum IIIA Infiltracija donje trećine vagine, bez zahvatanja karličnih zidova

Stadijum IIIB Širenje tumora do zidova karlice i/ili hidronefroza bubrega i/ili afunkcija bubrega

Stadijum IV Širenje izvan male karlice

Stadijum IVA Širenje na okolne organe (mokraćnu bešiku ili debelo crevo)

Stadijum IVB Udaljene metastaze

Mada su hiruški tretirani pacijenti ponekad klasifikovani prema TNM klasifikacionom sistemu, on nije široko rasprostranjen kod karcinoma cerviksa jer se ne može primeniti na pacijentkinjama koje su prvobitno tretirane radioterapijom. Na tabeli 3 uporedo je prikazano stadiranje prema FIGO i TNM (klasifikacija internacionalne unije za kontrolu karcinoma – UICC) klasifikaciji. Oznaka N se odnosi na postojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima, gde NX označava da postojanje regionalnih metastaza ne može biti utvrđeno, N0 označava nepostojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima a N1 postojanje metastaza u regionalnim limfnim nodusima. Oznaka M se odnosi na udaljene metastaze, gde MX označava da postojanje udaljenih metastaza ne može biti utvrđeno, M0 nepostojanje udaljenih metastaza a M1 postojanje udaljenih metastaza.

2. Patohistološka klasifikacija

Oko 80% malignih tumora grlića materice razvija se iz sluznice egzocerviksa i klasifikuje se kao karcinom pločastih ćelija (Ca planocellulare ili squamocellulare). Oko 18% malignih tumora grlića materice nastaje iz sluznice cervikalnog kanala i klasifikuje se kao karcinom cilindričnih ćelija (adenocarcinoma). Ostalih 2% čine drugi histološki tipovi (15).

1. Cervikalna intraepitelna neoplazma III (CIN III)

2. Skvamozni karcinom in situ

3. Adenokarcinom in situ

4. Karcinom pločastih ćelija

1. krupnih ćelija, keratinizirajući,
2. krupnih ćelija, nekeratinizirajući,
3. malih ćelija (ne-endokrini),
4. verukozni karcinom

5. Adenokarcinom

1. klasični tip,
2. mucinozni,
3. papilarni,
4. endometrioidni,
5. svetlih ćelija,
6. adenoid cistični,

6. Adenoskvamozni

7. Karcinom stem ćelija

8. Neuroendokrini karcinom sitnih ćelija

Za svaki histološki oblik tumora treba odrediti stadijum histološke diferencijacije (SHD) tumorskih ćelija – gradus (G): G1 – dobro, G2 – umereno i G3 – slabo diferentovane.

Hiruška evaluacija regionalne proširenosti tumora

Limfadenektomija se obavlja kao deo hiruškog tretmana kod pacijentkinja sa ranim karcinomom cerviksa. 1989, Weiser sa saradnicima (16) pakazao je da je proporcija pacijenata sa postradioterapiskim intestinalnim komplikacijama smanjena na manje od 5% ukoliko je limfadenektomija rađena koristeći retroperitonealni pristup. Danas se laparoskopske metode često koriste kako bi smanjile perioperativni morbiditet i hospitalizaciju (17). Stopa kasnih komplikacija radioterapije nakon laparoskopske limadenektomije je verovatno manja nego nakon transperitonealne hirurgije ali još uvek nije potpuno ispitana. Santinel biopsija limfnih nodusa tek počinje da se primenjuje kod cervikalnog karcinoma, ali bi mogla da poboljša senzitivnost stadiranja, posebno kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti (18).

Iako su indikacije za hiruško stadiranje kontraverzne, njegove pristalice tvrde da ova procedura indentifikuje pacijente sa zahvaćenošću mikroskopskih para-aortalnih ili zajedničkih ilijačnih limfnih nodusa koji mogu imati koristi od proširene iradijacije. Drugi istraživači, na osnovu predhodnih principa i ohrabrujućih rezultata u pogledu kontrole pelvične bolesti, pokazuju da smanjenje veličine pelvičnih nodusa pre radioterapije može poboljšati ishod. Iz razloga što pacijenti sa radiografski pozitivnim pelvičnim nodusima imaju najveći rizik za postojanje okultnih metastaza u para-aortalnim nodusima, ovi pacijenti mogu imati najveću korist od hiruškog stadiranja.

Prognostički faktori

Stadijum bolesti najvažniji je prognostički faktor u proceni preživljavanja. Rezultati petogodišnjeg preživljavanja lečenih bolesnica pokazuju (19): 

• stadijum IA/95-99%
• stadijum IB/84-91%
• stadijum IIA/75-83%
• stadijum IIB/58-67%
• stadijum III/34-45%
• stadijum IV/7-14%

Na prognozu dosta utiču brojne karakteristike tumora koje nisu uključene u sistem stadiranja. Mada je FIGO klasifikacija u korelaciji sa ishodom, procena kliničkim pregledom nije u potpunosti tačna i operativni nalazi se često ne slažu sa kliničkom procenom zahvaćenosti parametrijuma i pelvičnog zida (20). Neki autori tvrde da snaga stadiranja opada ili se čak gubi kada se koriguje za kliničku veličinu tumora.

Prognostički faktori rane bolesti
Za stadijum I i IIA su: procenat stromalne invazije grlića, histologija, stepen diferencijacije tumorskih ćelija i limfovaskularna invazija grlića. Duboka invazija u tkivo grlića, retki histološki oblici i nediferentovanost tumorskih ćelija uz brojne patološke mitoze, prisustvo tumorskih elemenata u limfnim i vaskularnim prostorima grlića su znaci visokog malignog potencijala tumora, te se smatraju lošim prognostičkim faktorima.

Prognostički faktori kod uznapredovale bolesti
Za stadijum IIB, III i IV su: veličina tumora, invazija regionalnih limfnih čvorova, histologija, stepen diferencijacije ćelija i stepen infiltracije okoline, najvažniji prognostički faktori. Značajni za prognozu bolesti su i nivo Hb (niži od 10 g/dl), opšte stanje bolesnice, pri čemu anemija i izmenjen imuni sistem pogoršavaju prognozu bolesti.

Metastaze u limfnim nodusima su jedan od najvažnijih faktora koji utiču na prognozu. U prošlosti, stopa preživljavanja pacijentkinja kod kojih je rađena radikalna histerektomija sa ili bez postoperativne radioterepije u stadijumu IB bolesti bila je 85% do 95% kod onih sa negativnim nodusima i 45% do 55% kod pacijentkinja sa metastazama u limfnim čvorovima (21). Međutim, randomizovana studija Petersa i saradnika (22) pokazala je da primena hemioterapije istovremeno sa i nakon radikalne histerektomije značajno poboljšava ishod visoko rizične grupe pacijentkinja. U toj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja bila je 81%, a 87% ovih pacijentkinja imalo je pozitivne limfne noduse otkrivene histerektomijom. 

Stopa preživljavanja je takođe u korelaciji sa veličinom najvećeg zahvaćenog limfnog nodusa i sa brojem zahvaćenih pelvičnih limfnih nodusa (21). Stopa preživljavanja pacijenata sa pozitivnim para-aortalnim nodusima koji su tretirani radioterapijom proširenog polja, kreće se od 10% do 50% zavisno od proširenosti pelvične bolesti i zahvaćenosti para-aortalnih limfnih nodusa. 

Za pacijente tretirane radikalnom histerektomijom, drugi histološki parametri koji su povezani sa lošijom prognozom su: Zahvaćenost limfovaskularnog prostora (LVSI), duboka invazija strome (10 ili više mm ili invazija veća od 70%) i zahvaćenost parametrija (21, 22, 23). Zahvatanje tela materice je povezano sa povećanom stopom udaljenih metastaza. Jak inflamatorni odgovor cervikalne strome izgleda da predviđa dobar ishod.

Mada su neki istraživači pokazali da nema razlike u ishodu pacijentkinja sa skvamoznim karcinomom u odnosu na pacijentkinje sa adenokarcinomom cerviksa, drugi pokazuju da adenokarcinom ima lošiju prognozu (23). Dokaz lošije prognoze postoji kod pacijentkinja koje imaju IB2 ili veći stadijum karcinoma. U multivarijantnoj analizi 1.767 pacijentkinja tretiranih radijacijom u stadijumu IB bolesti, Eifel i saradnici (23) pronašli su da je relativni rizik smrti od karcinoma 106 pacijentkinja sa adenokarcinomom veličine 4 cm ili više u dijametru 1.9 puta u odnosu na skvamozni tumor iste veličine. Zahvaćenost pelvisa nije povezana sa histologijom, ali je značajno veća kod pacijenata sa adenokarcinomom. Kod pacijenata sa adenokarcinomom cerviksa, ishod je u korelaciji sa stepenom tumorske diferencijacije (24).

Kod pacijenata sa skvamoznim karcinomom, serumska koncentracija skvamocelularnog karcinomskog antigena, pokazuje korelaciju sa stadijumom i veličinom tumora, prisustvom metastaza u limfnim čvorovima, ponovnom pojavom bolesti. Međutim, značaj ovog antigena kao nezavisnog prediktora prognoze kao i isplativost merenja ovog antigena su sporne (25, 26).

Mnoge studije su pokazale vezu između nivoa hemoglobina i prognoze pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, mada se uticaj hemoglobina na ishod teško može proceniti usled prisustva zbunjujućih prognostičkih faktora (27). Studije koje su imale za cilj prevazilaženje teoretskih radiobioloških posledica intratumorske hipoksije sa hipoksičnom osetljivošću ćelija, hiperbaričnim udisanjem kiseonika ili neutronskom terapijom, nisu se pokazale uspešno (28). Nekoliko studija povezuju nizak intratumorski nivo kiseonika sa visokom stopom regionalnih i udaljenih metastaza i niskom stopom preživljavanja (29). Skorašnja studija dizajnirana kako bi se testirao porast hemoglobina podstaknut eritropoetinom, rano je prekinuta zbog pojave tromboze indukovane eritropoetinom. Ukupna stopa preživljavanja od 74% odnosno 60% kod pacijenata koji su primali hemoradijaciju samu ili u kombinaciji sa eritropoetinom, nije bila ohrabrujuća (30).

Ostale kliničke i biološke karakteristike pacijentkinja koje su ispitivane kako bi se uočio njihov uticaj na prognozu predstavljaju godine pacijentkinje, peritonealnu citologiju, broj trombocita, vaskularizaciju tumora, ekspresiju ciklooksigenaze – 2 i ekspresiju receptora za faktor rasta (4). Nekoliko istraživača pokazalo je da prisustvo HPV DNA u limfnim nodusima koji nisu zahvaćeni tumorom, povezano sa lošijom prognozom (31).

Reference:

• 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer 2001; 94: 153-6.
• 2. Miljuš D, Vukićević A, Živković S. Incidenca i mortalitet od raka ucentralnoj Srbiji 2004, Beograd: Institut za javno zdravlje Srbije 2007.
• 3. Kesic V, Markovic M, Matejic B, Topic L. Awareness of cervical cancer screening among women in Serbia. Gynecologic Oncology 2005; 99: S222– S225.
• 4. Eifel PJ, Berek JS, Markman M. Cancer of the cervix, vagina, and vulva. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA; eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology; 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011. p. 1351-1370.
• 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of genital Chlamydia trachomatis.Edinburgh: SIGN; 2000. (SIGN publication no. 42). [cited 20 Nov 2007]. Available from: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/42/index.html).
• 6. Shapley M, Jordan J, Croft PR. A systematic review of postcoital bleeding and risk of cervical cancer. Br J Gen Pract 2006; 56(527):453-60.
• 7. ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol 2009; 114(6):1409-20.
• 8. Branković D, Lilić V, Milosavljević M; Praktikum iz ginekologije za studente medicine i lekare na specijalizaciji, Niš, 1995.
• 9. World Health Organisatin (WHO): National Cancer Control: Programmes, Policies, and Managerial Guidelines. 2nd ed. Geneva: WHO; 2002[a].
• 10. Alliance for Cervical Cancer Prevention (ACCP). The Case for Investing in Cervical Cancer Prevention. Seattle: ACCP; 2004[a]. Cervical Cancer Prevention Issues in Depth, No.3.
• 11. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, et al. Accuracy of the Papapanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000; 132:810-9.
• 12. Bipat S, Glas AS, van der Velden J, Zwinderman AH, Bossuyt PM , Stoker J. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003;91(1):59-66.
• 13. Grigsby PW. PET/CT imaging to guide cervical cancer therapy. Future Oncol 2009; 5:953-8.
• 14. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obtet 2009; 105:103-4.
• 15. Waggoner SE. Cervical cancer. Lancet. 2003; 361: 2217-2225
• 16. Weiser EB, Bundy BN, Hoskins WJ, Heller PB, Whittington RR, DiSaia PJ, et al. Extraperitoneal versus transperitoneal selective paraaortic lymphadenectomy in the pretreatment surgical staging of advanced cervical carcinoma (a Gynecologic Oncology Group study). Ginecol Oncol 1989; 33(3):283-9.
• 17. Schlaerth J, Spiritos N, Carson LF, Boike G, Adamec T, Stonebraker B. Laparoscopic retroperitoneal lymphadenectomy followed by immediate laparotomy in women with cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2002; 85: 81-88.
• 18. Gortzak-Uzan L, Jimenez W, Nofech-Mozes S, Ismiil N, Khalifa MA, Dube V, et al. Santinel lymph node biopsy vs.pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer: is it time to change the gold standard? Gynecol Oncol 2010; 116 (1): 28-32.
• 19. SEER cancer statistics
• 20. Eifel PJ. Problems with the clinical staging of carcinoma of the cervix. Division of Radiotherapy 1994; 4(1): 1-8.
• 21. Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin BU, Creasman WT, Major F. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage Ib squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study: Gynecol Oncol 1990; 38(3):352-7.
• 22. Peters WA III, Liu PY; Barrett RJ II, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18:1606-13.
• 23. Eifel PJ, Burke TW, Morris M, Smith TL. Adenocarcinoma as an independent risk factor for disease recurrence in patients with stage Ib cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1995;59(1):38-44.
• 24. Waldenstrom AC, Horvath G. Survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix in western Sweden. International Journal of Gynecological Cancer 1999; 9(1):18-23.
• 25. Chan YM, Ng TY, Ngan HY, Wong LC. Monitoring of serum squamous cell carcinoma antigen levels in invasive cervical cancer: is it cost-effective? Gynecol Oncol 2002; 84(1):7-11.
• 26. Zanagnolo V, Minig LA, Gadducci A, Maggino T, Sartori E, Zola P, et al. Surveillance procedures for patients for cervical carcinoma: a review of the literature. Int J Gynecol Cancer 2009; 19(3):306-313.
• 27. Serkies K, Badzio A, Jassem J. Clinical relevance of hemoglobin level in cervical cancer patients administered definitive radiotherapy. Acta Oncol. 2006; 45(6):695-701.
• 28. Brady LW, Plenk HP, Hanley JA, Glassburn JR, Kramer S, Parker RG. Hyperbaric oxygen therapy for carcinoma of the cervix-Stages IIB, IIIA, IIIB and IVA: Results of a randomized study by the radiation therapy oncology group. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1981. 7(8): 991-8.
• 29. Hockel M, Vaupel P. Prognostic significance of tissue hypoxia in cervical cancer. Journal of Gynecologic Oncology 2001; 6:216-225.
• 30. Thomas G, Ali S, Hoebers FJ, Darcy KM, Rodgers WH, Patel M, et al. Phase III trial to evaluate the efficacy of maintaining hemoglobin levels above 12.0 g/dl with erythropoietin vs above 10.0 g/dl without erythropoietin in anemic patients receiving concurrent radiation and cisplatin for cervical cancer. Gynecol Oncol 2008; 108:317-25.
• 31. Pilch H, Gunzel S, Schaffer U, Tanner B, Brockerhoff P, Maeurer M, et al. Human papillomavirus (HPV) DNA in primary cervical cancer and in cancer free pelvic lymph nodes-correlation with clinico-pathological parameters and prognostic significance. Zentralbl Gynakol. 2001; 123(2):91-101.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Rak grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.