Preinvazivna bolest

Visok stepen skvamozne intraepitelne lezije (HSIL) se tretira loop ekscizijom. Ovom tehnikom elektrode se koriste za isecanje čitave zone transformacije i distalnog kanala. Loop ekscizija je ambulantna procedura kojom se čuva fertilitet. Eksciziona konizacija skalpelom izvodi se kada postoji sumnja na mikroinvazivni ili invazivni karcinom i kod pacijenata sa adenokarcinomom in situ. Tretman totalnom histerektomijom rezervisan je za žene koje imaju dodatne ginekološke promene koje opravdavaju ovu proceduru.

Mikroinvazivni karcinom (Stadijum IA)

Standardni tretman za stadijum IA1 bolesti je cervikalna konizacija ili totalna (tip 1) histerektomija. Kako je rizik za pojavu metastaza u limfnim nodusima kod ovih minimalno invazivnih tumora manji od 1%, limfadenektomija karličnih limfnih nodusa se obično ne preporučuje. 

Verovatnoća rezidualne invazivne bolesti posle konusne biopsije je povezana sa nalazom na unutrašnjim marginama konusa i rezultatima endocervikalne kiretaže koja se radi nakon konusne biopsije. 

Terapeutska konizacija kod mikroinvazivnog karcinoma izvodi se skalpelom dok je pacijent u opštoj anesteziji. Kako je tačna procena maksimalne dubine invazije kritična, celokupanim uzorkom mora se pažljivo rukovati i sačuvati njegova orjentacija radi adekvatne mikroskopske procene.

Pacijentkinje čiji tumor prodire 3 do 5 milimetara u stromu (FIGO IA2 stadijum bolesti), imaju rizik za postojanje metastaza u limfnim čvorovima u proseku oko 5%. Zbog toga se kod nekih pacijentkinja bilateralna pelvična limfadenektomija treba izvoditi paralelno sa modifikovanom radikalnom (tip 2) histerektomijom. Modifikovana radikalna histerektomija je procedura manjeg obima u odnosu na klasičnu radikalnu (tip 3) histerektomiju. Uterus, cerviks, gornji deo vagine i paracervikalna tkiva se uklanjaju. Srednje polovine kardinalnog ligamenta i uterosakralni ligamenti se takođe uklanjaju. Nakon ovog tretmana, značajne urinarne komlikacije se retko javljaju, i stopa preživljavanja je 95%.

Iako je hiruški tretman standardan kod in situ i mikroinvazivnog karcinoma, pacijentkinje sa ozbiljnim medicinskim problemima ili drugim kontraindikacijama za hiruški tretman mogu se uspešno tretirati radioterapijom. Zavisno od dubine invazije, ove rane lezije tretiraju se brahiterapijom ili brahiterapijom u kombinaciji sa spoljašnjim zračenjem, pri čemu je stopa preživljavanja 95%.

Stadijum bolesti IB i IIA

Pacijentkinje sa ranim stadijumom IB cervikalnog karcinoma mogu se efikasno tretirati spoljašnjim zračenjem i brahiterapijom ili radikalnom histerektomijom sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Cilj oba tretmana je da uništi maligne ćelije u cerviksu, paracervikalnim tkivima i u regionalnim limfnim nodusima. Pacijenti sa tumorima visokog stepena rizika, kod kojih je rađena radikalna histerektomija, mogu imati koristi od postoperativne radioterapije ili hemoradijacije.

Stope preživljavanja kod pacijentkinja sa stadijumom IB cervikalnog karcinoma, tretiranih hirurgijom ili radijacijom obično se kreću od 80% do 90%. 

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB1 skvamoznog karcinoma, izbor tretmana se bazira na opredeljenju pacijenta, hiruškim i anesteziološkim rizicima, izboru od strane lekara i poznavanju prirode i incidence komplikacija histerektomije i radioterapije. Hiruško lečenje se obično primenjuje kod mladih žena sa malim tumorima jer dozvoljava očuvanje ovarijalne funkcije i manje skraćivanje vagine. Radioterapija se uobičajno primenjuje kod starijih, postmenopauzalnih žena, kako bi se izbegle komplikacije velikih hiruških zahvata.

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB2 (bulky tumori), mnogi hirurzi preporučuju radikalnu histerektomiju kao inicijalni tretman. Međutim, pacijentkinje koje imaju tumor dijametra većeg od 4 cm obično imaju duboku stromalnu invaziju i veliki rizik za postojanje zahvaćenosti limfnih nodusa i parametrija. Pošto pacijentkinje sa ovim faktorima rizika, imaju visoku stopu vraćanja bolesti, hiruški tretman je obično praćen postoperativnom radijacijom ili hemoradijacijom, povećavajući dužinu lečenja i neželjene efekte tretmana.

Radikalna i modifikovana radikalna histerektomija

Standardna hiruška procedura za stadijum bolesti IB i IIA, je radikalna (tip 3) histerektomija sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Ova procedura uključuje en block uklanjanje uterusa, cerviksa, paracervikalnih, parametrijalnih i paravaginalnih tkiva sve do karličnih zidova, sa obe strane, sa uklanjanjem uterosakralnih ligamenata ukoliko je moguće. Ova operacija podrazumeva resekciju i gornje trećine vagine i parakolpijuma. 

U toku 1878. Freund je prvi uradio abdominalnu histerektomiju zbog klinički potvrđenog karcinoma grlića materice. Ubrzo zatim, 1898. godine Ernest Wertheim iz Beča uvodi u hirušku praksu radikalnu abdominalnu histerektomiju sa delimičnom limfadenektomijom u lečenju karcinoma grlića materice. U prvoj polovini 20. veka Wertheimova operacija modifikovana je od strane mnogih autora među kojima se izdvajaju: Okabayashi 1921, Meigs 1930. i nešto kasnije Stallworthy 1964. U odnosu na stepen hiruške ekstenzivnosti danas se primenjuje podela radikalne histerektomije po Piveru i Rutledgeu na 5 klasa.

Radikalna histerektomija po metodi Wertheim–Meigs (Piver class III) izvodi se tako što se nakon donjeg poprečnog reza po Pfannenstilu otvara prednji trbušni zid po slojevima. Podvežu se i preseku ligg. rotunda i peritonealni rez se proširi naviše prema račvi arterije ilijake komunis (Bummov rez). U sledećem aktu vrši se indentifikacija uretera, bedrenih arterija i vena (račva aa. illiacae communes, externae et internae). Oko pomenutih krvnih sudova preparišu se i odvajaju masno tkivo i limfni čvorovi uz obavezno razdvajanje krvnih sudova (arterija od vene). U obturatornoj jami odstrane se limfni čvorovi uz indentifikaciju obturatornog živca. U sledećem aktu se sa prednje strane odvaja mokraćna bešika od vagine i potiskuje prema dole. Identifikovani ureter se oslobađa kroz parametrijum – tunel dug oko 4 cm, sve do ušća u mokraćnu bešiku. Ovakav postupak se uradi i sa druge strane. Potom se podvežu i preseku sakrouterini ligamenti sa delom zadnjih parametrijuma a onda i ugao vagine. Isto se učini i sa druge strane. Preseče se vagina, odstrani materica zajedno sa jajnicima i jajovodima i gornjom trećinom vagine. Ušiju se zidovi vagine uz predhodno fiksiranje uglova vagine za sakrouterine ligamente, proveri se hemostaza, plasiraju drenovi u obturatorne jame i na kraju se zatvara trbušni zid.

Modifikovana radikalna histerektomija (tip 2), može se koristiti za IA2 i ograničene lezije (manje od 2 cm u dijametru) stadijuma IB. Ovom procedurom, parametrijalna i paracervikalna tkiva se uklanjaju medijalno do uretera, uterosakralni ligamenti se delimično uklanjaju, i samo 1 do 2 cm gornjeg dela vagine se uklanja. Odluka da li treba ukloniti ovarijume ili ne je individualna i zavisi od godina pacijentkinje, menopauzalnog statusa i drugih faktora. Ovarijalne metastaze su retke u odsustvu metastaza u limfnim čvorovima ili na drugim mestima.

Intraoperativne i komplikacije neposredno nakon radikalne abdominalane histerektomije su:

• gubitak krvi, ureterovagina fistula (1% do 2%),
• vezikovaginalna fistula (<1%),
• plućna embolija (1% do 2%),
• opstrukcija tankog creva (1% do 2%),
• zajedno sa dubokom venskom trombozom,
• plućnom infekcijom, urinarnom infekcijom, ili infekcijom rane (25% do 50%).

Rizik za pojavu komplikacija, posebno opstrukcije tankog creva, može se povećati kod pacijenkinja koje su imale preoperativno ili postoperativno zračenje.

Mnoge pacijentkinje imaju smanjenu osetljivost mokraćne bešike nakon radikalne histerektomije. Ozbiljne dugotrajne mokraćne komplikacije su retke i povezane su sa obimnom parametrijalnom i paravaginalnom disekcijom ali ne i sa tipom hiruškog zahvata (abdominalni ili laparoskopski). Radikalna histerektomija može se komplikovati stres inkontinencijom, ali njena incidenca široko varira i može biti uzrokovana postoperativnom radioterapijom. Pacijentkinje mogu takođe imati kao komplikaciju konstipaciju i retko hroničnu opstipaciju nakon radikalne histerektomije.

Radikalna trahelektomija

Od 1994. godine radikalna trahelektomija i laparoskopska pelvična limfadenektomija koriste se u cinju očuvanja fertiliteta kod mladih žena sa ranim karcinomom grlića materice. Kako bi ostatak genitalnog trakta ostao intaktan, neresorptivni cervikalni serklaž se postavlja oko istmusa u vreme izvođenja trahelektomije. Ali, pacijentkinje kod kojih je rađena radikalna trahelektomija imale su više problema sa dismenorejom, iregularnom menstruacijom, i vaginalnim ispiranjem, oko 14% imaju probleme sa cervikalnom suturom, 10% imaju stenozu istmusa i 7% imaju produženu mensruaciju. 

Upotreba radikalne vaginalne ili abdominalne trahelektomije i laparoskopske limfadenektomije može se primeniti kod žena sa malim IB1 (≤2 cm) lezijama koje žele da sačuvaju fertilnost. Pacijentkinje sa velikim endocervikalnim lezijama nisu kandidati za očuvanje fertiliteta ovom operacijom. Preoperativna magnetna rezonanca je senzitivna i specifična metoda za procenu proširenosti tumora.

Radioterapija posle radikalne histerektomije

Veliki broj prospektivnih i retrospektivnih studija pokazuje da zračenje smanjuje rizik od ponovnog javljanja bolesti nakon radikalne histerektomije kod pacijenata sa visoko-rizičnom bolešću (postojanje metastaza u limfnim čvorovima, duboka invazija strome, zahvatanje parametrija). 

Iako pelvična iradijacija smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti kod pacijentkinja sa metastazama u pelvičnim limfnim čvorovima ili zahvatanjem parametrija, ukupan rizik za pelvično ili javljanje bolesti na udaljenim mestima je kod njih i dalje visok nakon radioterapije. Nesumljivo je da adjuvantna radioterapija povećava rizik za pojavu postterapijskih komplikacija na tankom crevu i genitourinarnih komplikacija.

Radikalna radioterapija

Sprovedena sama kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma, radioterapija ima odličan stepen preživljavanja. Iako je stopa preživljavanja manja kod pacijentkinja sa većim stadijumom tumora, i oni su čak izlečivi kombinacijom spoljašnjeg zračenja i brahiterapijom. Međutim, pacijentkinje sa stadijumom IB2 ili bulky IIA koje su tretirane paralelno sa hemioradijacijom baziranoj na cisplatinu, imaju bolju prognozu od onih koje su tretirane samo radioterapijom.

Cilj radikalne radioterapije, kao i radikalne hirurgije je da ukloni bolest sa cerviksa, paracervikalnih tkiva i regionalnih karličnih limfnih nodusa. Pacijentkinje se obično tretiraju kombinacijom spoljašnjeg zračenja karlice i brahiterapije. Čak i relativno mali tumori koji zahvataju više kvandranata cerviksa obično se tretiraju ukupnom dozom zračenja od 80 do 85 Gy. Doza se može smanjiti za 5% do 10% kod malih površinskih tumora. Radijaciona tehnika je ista kao i kod većih stadijuma karcinoma.

Iradijacija praćena histerektomijom

Studije M.D. Anderson centra za karcinom pokazuju da dolazi do smanjenja lokoregionalnih recidiva kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma kada je radioterapija praćena adjuvantnom histerektomijom. Studija GOG iz 2003.godine ispitivala je primenu radijacije kod pacijentkinja sa stadijumom IB karcinoma koje su imale tumor 4 cm ili veći. Ova studija je pokazala da nema značajnog napredka u preživljavanju među pacijentkinjama kod kojih je sprovedena adjuvantna histerektomija.

Rezultati ovog istraživanja, u kombinaciji sa rezultatima drugih istraživanja, pokazuju malu korist od rutinske adjuvantne histerektomije nakon istovremene hemioterapije i radijacije. Ali, adjuvantna histerektomija može se primeniti u određenim slučajevima u kojima genitalna fibroza ili druge anatomske varijacije ograničavaju dozu radijacije koja će se primeniti brahiterapijom i kod pacijentkinja kod kojih karcinom zahvata uterine funkcije. U ovim slučajevima obično se primenjuje, ekstrafacijalna (tip 1) histerektomija. Njom se uklanjaju uterus, cerviks, susedna tkiva i mali deo gornje trećine vagine. Radikalna histerektomija se izbegava nakon visokih doza zračenja zbog povećanog rizika za pojavu fistula i drugih komplikacija.

Hemioterapija praćena radikalnom hirurgijom

Veliki broj istaživanja bavio se ispitivanjem upotrebe neoadjuvantne hemoterapije praćene radikalnom histerektomijom u tretmanu pacijenata sa bulky stadijumom IB ili stadijumom II cervikalnog karcinoma. Režim neoadjuvantne terapije uključivao je cisplatin i bleomicin sa još jednim ili dva leka. Opravdanost cene ovog tretmana i morbiditeta nakon ovog tretmana dokazuje se ako je on efikasniji od standardnog tretmana istovremenom hemio i radioteraopijom. Studije koje ovo ispituju su u fazi izvođenja.

Stadijum bolesti IIB, III i IVA

Radioterapija je prva terapijska procedura kod mnogih pacijentkinja sa uznapredovalim stadijumom cervikalnog karcinoma. Uspeh radioterapije zavisi od usklađenosti između spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, prilagođavanja doze vrsti tumora i trajanja terapije. Kod pacijentkinja tretiranih samo radioterapijom u stadijumu IIB, IIIB i IV, petogodišnje preživljavanje je redom 65% do 75%, 35% do 50% i 15% do 20%. Rezultati velikih kliničkih trajala objavljenih krajem 90-ih pokazuju da, izuzev kod postojanja medicinskih kontraindikacija, mnoge pacijentkinje sa lokalno uznapredovalom bolešću trebaju biti tretirane istovremeno hemioterapijom i radioterapijom. Primenom odgovarajuće hemioradioterapije, čak i pacijentkinje sa masivnom lokoregionalnom bolešću imaju veliku šansu za izlečenje. 

Spoljašnje zračenje se koristi za dobijanje homogene doze zračenja koja se usmerava na cevrikalni tumor i na potencijalna mesta regionalne proširenosti tumora i njime se može poboljšati efikasnost kasnije sprovedene brahiterapije smanjivanjem bulky tumora. Kako bi se olakšala brahiterapija, pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću obično počinju tretman istovremenim spoljašnjim zračenjem i hemioterapijom.

Radioterapijska tehnika spoljašnjim zračenjem

Visoko energetski protoni (15 do 18 MV) se obično koriste za karlični tretman jer oni štede površinska tkiva koja verovatno nisu zahvaćena tumorom. Ovom energijom, palvis se može tretirati sa četiri strane (prednje, zadnje i lateralna polja) ili samo sa prednje i zadnje strane. Kada nisu dostupni visoko energetski izvori, obično se koriste četiri polja zračenja jer manje penetrantni fotoni od 4-6 mV često izlažu površinska tkiva velikoj dozi zračenja kada su samo dva polja uključena. 

CT se preporučuje kako bi se adekvatno procenilo zahvatanje ilijačnih limfnih čvorova. Informacije dobijene radiološkim tehnikama kao što su MRI, CT, pozitronska emisiona tomografija, mogu poslužiti za procenu proširenosti bolesti i pomoći u pronalaženju regionalnih limfnih nodusa i paracervikalnih tkiva koja mogu da sadrže mikrometastatske promene. Kaudalna proširenost bolesti može se proceniti ubacivanjem radioterapijskih markera u cerviks ili najmanji obim vaginalne bolesti.

Tumorski odgovor trebalo bi da se procenjuje periodičnim pregledom pelvisa. Neki lekari preferiraju maksimalnu dozu brahiterapije i njen početak čim tumor bude odgovarajući za plasman brahiterapijskih aplikatora. Ova tehnika može smanjiti volumen normalnog tkiva tretiranog visokom dozom zračenja, ali može rezultovati u predoziranju medijalnih struktura kao što je uterus ili smanjiti dozu koja se usmerava na uterosakralni predeo. Iz ovih razloga, mnogi lekari primenjuju inicijalnu dozu od 40 do 45 Gy na čitav pelvis. Doza spoljašnjeg zračenja veća od 40 do 45 Gy usmerena na centralni pelvis, ima tendenciju da smanji dozu koju prime paracentralna tkiva i smanji rizik kasnijih komplikacija.

Doza (spoljašnjeg zračenja i intrakavitarna) od 40 do 45 Gy, izgleda da je dovoljna da uništi mikroskopsku bolest u karličnim nodusima kod većine pacijentkinja. Uobičajno je da se limfni nodusi za koje se zna da sadrže velike metastaze i u velikoj meri zahvaćena parametrija tretiraju do totalne doze od 60 do 65 Gy (uključujući dozu koju prime brahiterapijom).

Upotreba paraaortne radijacije. Dve randomizirane profilaktičke studije sprovedene 80-tuh godina, uvele su pravilo profilaktičke paraaortne radijacije kod pacijentkinja kod kojih nije poznato da li postoji zahvaćenost limfnih nodusa. U studiji 367 pacijentkinja radioterapijske onkološke grupe, Rotman sa saradnicinma pokazao je znatno veću stopu preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem zračenja u odnosu na one tretirane standardnom pelvičnom radioterapijom. Druga studija koju je sprovela Evropska organizacija za istraživanje i tretman karcinoma, obuhvatala je pacijentkinje sa nešto više uznapredovalom bolešću. U ovoj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih pelvičnom radioterapijom i onih koje su tretirane proširenim poljem zračenja, nije pokazala značajnu razliku, mada je stopa rekurence u paraaortnim nodusima bila značajno veća u grupi tretiranoj samo pelvičnom radioterapijom. Obe studije su pokazale povećanu stopu intestinalnih komplikacija kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem radijacije.

Iako je izlečenje pacijentkinja moguće ako se steriliše njihova lokoregionalna bolest, neželjeni efekti proširenog polja radioterapije, pogotovo kada je kombinovana sa istovremenom primenom hemioterapije, su znatni. Zato je jasno da dodatak istovremene hemioterapije proširenoj radioterapiji kod mnogih pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću povećava značaj pažljivog odabira pacijentkinja za prošireno zračenje. Mada se ispitivanja kao što su pozitronska emisiona tomografija i minimalno invazivna hirurgija, koje povećavaju troškove lečenja, retko koriste u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, ove metode mogu bolje indentifikovati pacijentkinje sa postojanjem regionalnih metastaza koje mogu imati koristi od proširene regionalne radijacije.

Brahiterapija

Brahiterapija je prvi put korišćena u terapiji cervikalnog karcinoma početkom 20. veka i od tada je imala glavnu ulogu u lečenju ovog karcinoma. Cilj brahiterapije je da usmeri visoku dozu na tumor cerviksa i paracervikalna tkiva čuvajući funkciju susednih struktura. 

Uterina šupljina obezbeđuje idealno mesto za primenu radioaktivnih izvora. Većina sistema za aplikaciju sastoji se od ugaonog ili zaobljenog intrauterinog dela sa nekoliko oblika intravaginalnog aplikatora. Vaginalno pakovanje se koristi da drži aplikator u mestu i da napravi maksimalnu distancu između izvora i bešike, kao i rektuma. Radiografiju bi trebalo uraditi za vreme insercije kako bi se odredila tačna pozicija, a sistem bi trebalo ispravno pozicionirati ukoliko na to ukazuje radiografija.

Terapija se može sprovoditi nekoliko dana, stalnim niskodoznim zračenjem (LDR) ili frekventnom pulsirajućom terapijom (pulsed dose rate, PDR). Alternativno, tretman se može izvesti kroz nekoliko frakcija radijacije visoko doznim zračenjem (HDR). Za LDR tretman, cezijum-137 se nakon pravilnog postavljanja aplikatora, obično ručno usmerava. Za razliku od njega, za PDR i HDR se obično koristi iridijum-192. Aktivnost izvora koji se koristi za HDR je oko 10 Ci, dok je aktivnost izvora koji se koristi za PDR oko 0,5 do 1 Ci. Međutim, kako se u ove dve metode kompjuterski kontroliše postavljanje izvora, izlaganje zaposlenih zračenju je minimalno. Mada se pojedinačna doza zračenja treba prilagoditi različitim doznim tretmanima, sistemi za aplikaciju i pravila za optimalno izvođenje brahiterapije su slična za LDR, PDR i HDR tretman.

Doza brahiterapije. Paracentralna doza intrakavitarne brahiterapije je najčešće eksprimirana u jednoj tački, obično označenoj sa A. Najčešće prihvaćena definicija je da se tačka A nalazi 2 cm lateralno od vrata cerviksa i 2 cm iznad vrha kolposkopa. Tačka A obično leži na ukrštanju uretera i a.uterinae, ali nije povezana sa tumorom. Koji god dozni sistem da se izabere, naglasak treba uvek da bude na optimalnom odnosu između intrakavitarnog aplikatora, cervikalnog tumora i drugih pelvičnih organa. Ukratko, doza koju treba dopremiti u tačku A je najmanje 85 Gy (LDR brahiterapijom), ili biološki ekvivalentna (HDR brahiterapijom) kod pacijenata sa bulky stadijumom bolesti. Ukoliko je intrakavitarna aplikacija dobra, terapija se obično sprovodi bez prekoračenja doze od 75 Gy u referentnoj tački mokraćne bešike ili od 70 Gy u rektalnoj referentnoj tački. Ovo doze stvaraju prihvatljiv nizak rizik za pojavu komplikacija. Doze na površini lateralnog zida apikalne vagine ne bi trebalo da prelaze 120 do 140 Gy. 

Brahiterapijska doza zračenja. Tradicionalno, cervikalna brahiterapija se izvodila sa izvorom zračenja kojim se postiže doza zračenja u tački A oko 0,4 do 0,5 Gy/hr. Ova niska doza zračenja dozvoljava oporavak ćelija, čuvajući tako normalno tkivo. 

U predhodne dve decenije, kompjuterska tehnologija je omogućila primenu veoma velikih doza brahiterapije (više od 1 Gy/min) upotrebom 192Ir i daljinskim praćenjem. Lekari smatraju HDR brahiterapiju atraktivnom zato što obično ne zahteva da pacijent bude hospitalizovan i mnogo je pogodnija za pacijenta i lekara. Prednosti, uključujući porast nedovoljne dostupnosti cezijuma za LDR brahiterapiju, doprinele su povećanom tretmanu pacijenata HDR brahiterapijom. HDR je verovatno slična LDR brahiterapiji u smislu terapeutske efikasnosti i neželjenih efekata, kada stanje pacijenta dozvoljava pomeranje bešike, rektosigmoidnog dela i drugih kritičnih struktura od intrauterinih i intravaginalnih izvora radijacije, kako bi se sprečilo izlaganje ovih tkiva visokim dozama zračenja. Kao kod LDR tretmana, uspeh HDR brahiterapije zavisi od optimalne pozicije aplikatora, balansirane upotrebe spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, ukupne dužine tretmana, i dopremanja odgovarajuće doze do tumora uz poštovanje ograničenja doze zračenja koje može da primi normalno tkivo. Prednosti image-guided planiranja tretmana mogu doprineti kasnijem unapređenju bezbednosti visoko dozne intrakavitarne brahiterapije, boljom procenom doze koja se usmerava ka kritičnim strukturama. 

Intersticijalna brahiterapija. Neki kliničari preporučuju upotrebu intersticijalne brahiterapije kod pacijentkinja čija priroda tumora onemogućava primenu idealne intrakavitarne terapije. Preporuke za ovu proceduru su relativno homogena doza distribucije, lakoća postavljanja implanta pacijentkinjama kod kojih je teško postaviti sondu u uterus i mogućnost plasiranja izvora direktno u parametrija. 

Autori prvobitnih izveštaja imali su ohrabrujuće rezultate preživljavanja. Međutim, rezultati kasnijih istraživanja bili su razočaravajući. Jedna velika studija pokazala je da je trogodišnje preživljavanje kod pacijenata stadijuma bolesti IIB i IIIB bilo samo 36% odnosno 18%. Takođe je bila visoka stopa komplikacija koje zahtevaju hirušku intervenciju. Istraživanje Univerziteta Kalifornija, opisuje petogodišnju stopu preživljavanja samo 29% odnosno 21 %, kod stadijuma bolesti IIB i IIIB, ponovo sa visokom stopom komplikacija. Ovo pokazuje da bi primenu intersticijalnog tretmana primarno cervikalnog karcinoma trebalo ograničiti na pacijentkinje kojima ne odgovara intrauterina brahiterapija i na pacijentkinje sa distalnom vaginalnom bolešću koja zahteva pomoćnu intersticijalnu brahiterapiju.

Istovremena hemioradijacija. Krajem 90-tih, objavljene su serije prospektivnih studija koje ubedljivo pokazuju da istovremeni dodatak hemioterapije cisplatinom standardnoj radioterapiji smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti za više od 50%. 

Neke od ranijih studija koje su ispitivale istovremenu primenu hemioradijacije, ispitivale su istovremenu primenu hidroksiureje i radijacije. U ovim studijama, randomizirane grupe pacijenata sa stadijumom bolesti IIA-IVB primale su hidroksiureju ili cisplatin za vreme spoljašnjeg zračenja. Sva tri režima koja su sadržala cisplatin imala su veću stopu preživljavanja u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala hidroksiureju i radijaciju. U drugoj studiji pacijentkinje sa IB stadijumom tumora koji je iznosio najmanje 4 cm u dijametru, randomizirane su da primaju samo radijaciju ili radijaciju zajedno sa nedeljnom dozom cisplatina pre histerektomije. Pacijentkinje koje su primile cisplatin imale su veću verovatnoću za kompletni histološki odgovor i veću verovatnoću da budu bez bolesti u vreme preliminarnih analiza. Treća studija, uključivala je pacijentkinje koje su tretirane radikalnom histerektomijom i kod kojih su pronađene metastaze u limfnim čvorovima ili zahvaćenost parametrija. U ovoj studiji, pacijentkinje koje su postoperativno zračene kombinovano sa istovremenom ili postradijacijskom primenom cisplatina i 5-fluorouracila imale su bolju prognozu od onih koje su tretirane samo postoperativnom radioterapijom. Sprovedeno je još jedno istraživanje u kome je radioterapija sama (uključujući profilaktičku para-aortnu iradijaciju) poređena sa sprovedenom pelvičnom iradijacijom istovremeno sa cisplatinom i 5-fluorouracilom. Rezultati ovog istraživanja takođe su pokazali značajnu razliku u postojanju udaljenih metastaza, ukupnom preživljavanju, i ponovnom javljanju bolesti, ukazujući na značaj tretmana koji je uključivao hemioterapiju. Iako je akutna toksičnost tretmana koji uključuje hemioterapiju bila veća, doza radijacije i trajanje radioterapijskog tretmana bila je slična u ove dve grupe. Nije se javila značajna razlika u pojavi kasnih komplikacija ovih tretmana. Mada je korist veća kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti, pacijentkinje sa stadijumom karcinoma III i IVA, takođe su imale veću stopu preživljavanja kada su istovremeno tretirane hemioterapijom.

Posmatrane zajedno, ove studije obezbeđuju jake dokaze da je istovremena upotreba hemioterapije i pelvične radioterapije korisna kod pacijentkinja sa lokoregionalno uznapredovalim cervikalnim karcinomom. Međutim, većina studija je izričito isključila pacijentkinje sa evidentiranim metastazama u para-aortalnim limfnim čvorovima, lošim prognostičkim statusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom. U budućnosti, sprovešće se istraživanja kako bi se procenilo da li se pozitivni rezultati mogu generalizovati na pacijentkinje sa cervikalnim karcinomom koje se razlikuju od pacijentkinja uključenih u ranije prospektivne trajale.

Neoadjuvantna hemioterapija sa radioterapijom. Iako su istraživači inicijalno dobili ohrabrujuće rezultate sa visokom stopom odgovora netretiranog cervikalnog karcinoma na veliki broj režima koji sadrže cisplatin, ovi rezultati ne pokazuju korist kada se neoadjuvantna hemioterapija daje pre radioterapije. Većina studija pokazala je da ne postoji značajna korist od primene neoadjuvantne terapije. Kombinacija neoadjuvantne terapije i istovremene hemioradijacije još uvek nije testirana kroz velike studije.

Stadijum bolesti IVB

Pacijentkinje koje imaju metastaze u udaljenim orgnima su gotovo uvek neizlečive. Nega ovih pacijentkinja zahteva palijaciju simptoma sa upotrebom adekvatnih lekova za bol i lokalizovanu radioterapiju. Tumori mogu odgovoriti na hemioterapiju, ali odgovor često kratako traje.

Hemioterapija jednim agensom. Cisplatin je ispitivan u različitim dozama i šemama u lečenju rekurentnog cervikalnog karcinoma i prihvaćen je kao najaktivniji agens u lečenju ovog maligniteta. Mnogi drugi agensi (kao ifosfamid, karboplatin, irinotekan i paklitaksel) imaju skromni nivo aktivnosti kod cervikalnog karcinoma. Klinička upotreba ovih lekova kod pacijentkinja koje nemaju odgovor na cisplatin ili koje imaju povratak bolesti ili progresiju nakon hemioradijacije, je neizvesna. Dalje, dobro je poznato da je nivo odgovora na hemioterapiju manji u predhodno ozračenim oblastima (na primer karlici) nego u neozračenim oblastima (na primer plućima).

Kombinovana hemioterapija. Istraživanja iz 2004. i 2005. godine, obezbedila su prve čvrste dokaze da kombinacija hemioterapije može unaprediti i progresiju bolesti-bez preživljavanja (cisplatin plus paklitaksel nasuprot terapiji samo cisplatinom) i ukupno preživljavanje (cisplatin plus topotekan nasuprot terapiji samo cisplatinom) kada se primenjuje kod ponovnog javljanja ili metastaza karcinoma cerviksa. Skorašnja istraživanja koja porede kombinaciju cisplatina sa drugim agensima kao što su topotekan, paklitaksel, gemcitabin ili vinorelbin, ne pokazuju značajnu razliku u ishodu lečenja pacijentkinja tretiranih sa ova četri različita režima.

Palijativna radioterapija. Lokalizovana radioterapija može olakšati bolove uzrokovane metastazama u kostima, mozgu, limfnim nodusima ili drugim mestima.

Praćenje (follow-up)

Cilj praćenja pacijentkinja sa karcinomom grlića materice nakon terapije je otkrivanje drugog primarnog tumora, lokoregionalnog recidiva i udaljenih metastaza. 

Drugi primarni tumor nakon lečenja raka grlića materice je predmet mnogih kontroverzi. Ipak, primećena je učestalija pojava drugih malignih tumora u grupi pacijentkinja lečenih radikalnom radioterapijom i to sarkoma mekih tkiva, drugih delova genitalnog trakta, mokraćne bešike i debelog creva, dok je s druge strane primećena smanjena incidenca pojave raka dojke, verovatno vezana za ranu ablaciju jajnika radioterapijom. Lokalni recidiv se javlja u 3-15% slučajeva nakon hiruškog lečenja ranih stadijuma bolesti i u 25-30% slučajeva nakon sprovedene radio i hemioterapije, kod uznapredovale bolesti. U preko 70% slučajeva relaps se javlja u prve dve godine nakon lečenja. Udaljene metastaze nisu česte kod raka grlića materice i javljaju se u oko 5-7% slučajeva, zavisno od prognostičkih faktora. 

Praćenje pacijentkinja podrazumeva kontrole svaka 3-4 meseca u prve dve godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole PAPA brisa i lokoregionalni pregled spekulumom, bimanuelni i rektalni pregled, ultrazvuk abdomena, hemodinamske parametre, biohemijske parametre, bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki i jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuterizovanu tomografiju abdomena i karlice.

Nakon operacije po Wertheim-Meigsu:

• Prvi ginekološki pregled za (nakon) 2 meseca:
• Ultrazvuk abdomena ili renografija (kontrola moguće opstruktivne uropatije)
• Krvna slika
• Biohemijska kontrola bubrežne funkcije
• Pregled urina
• Slede kontrole na 4 meseca, prve dve godine. Citološki bris i bubrežnu funkciju kontrolišemo na 8 meseci. Kasnije isto kao i kod terapije zračenjem.

Posle radikalnog zračenja:

• Datum kontrole zavisi od regresije tumora u toku zračenja:
  –  prvi kontrolni pregled za 2 do 3 nedelje ukoliko predviđamo nastavak lečenja
  – u slučaju potpune remisije posle zračenja sledi prvi kontrolni pregled nakon dva meseca, koji obuhvata ginekološki pregled, kontrolu krvne slike i biohemijsku kontrolu bubrežne funkcije
• Slede kontrole na 4 meseca prve dve godine, zatim na 6 meseci. Pored ginekološkog pregleda (svaki put uraditi PAPA test) kontrolišemo krvnu sliku i biohemijske bubrežne funkcije i tako beležimo kasne posledice zračenja.

Posle radikalne operacije i zračenja:

• Kontrola kao kod terapije zračenjem, samo što ovde kontrolišemo bubrežnu funkciju uz pomoć ultrazvuka ili renografije svaka 3 meseca prve godine, a nakon toga svakih pola godine.
• Posebnu pažnju treba obratiti na simptome uroinfekcije, radiocistita i radioproktitisa.

Reference:

• 1. Alvarez RD, Helm CW, Edwards R, Naumann RW, Partridge EE, Shingleton HM, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52(2):175-9.
• 2. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989; 33:265-272.
• 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR. A phase III randomised trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):169-76.
• 4. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol 2001;80:3.
• 5. Dargent D, Braun JL, Roy M, Remy I. Pregnancies following radical trachelechtomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1994;52:105.
• 6. Eifel PJ, Winter K, Morris M. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG). J Clin Oncol 2004;22:872.
• 7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Okagaki T, Gallup DG, Burnett AF, et al. Radiation therapy with and without extrafacial hysterectomy for bulky stage IB for cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-353.
• 8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
• 9. Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 235-41.
• 10. Small W, Mell LK, Anderson P. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:428-34.
• 11. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988;11:101-112.
• 12. Eifel PJ, Moughan J, Erickson B, Iarocci T, Grant D, Owen J. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1144-53. 
• 13. Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the tretment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:359-66.
• 14. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, Nagakura H, Shido M, Someya M. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial. Cancer 2002;94:117-24.
• 15. Rose PG, Bundy BN, Watkins J, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
• 16. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
• 17. Thomas G, Dembo A, Ackerman I, Franssen E, Balogh J, Fyles A, et al. A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation with or without concurrent S-fluorouracil in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1998;69:137-45.
• 18. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci III JA, Moore DH, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation inn advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005;23:8289-95.
• 19. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi s, Lertsanguansinchai P. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1226-32.
• 20. Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Alcedo JC, Pattarunataporn P, Beslija S, Patel F, et al. A phase III study comparing gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent Cis and radiation in patients with stage IIIB or IVA crcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2009;27:18s.
• 21. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12.
• 22. Thomas GM. Inpruved treatment for cervical cancer-concuurent chemotherapy and radiotherapy. N Engl Med 1999; 340(15):2298-200.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Terapija raka grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.

Trofoblastne bolesti

Trofoblastne bolesti su oboljenja koja ne potiču od tkiva žene, već nastaju i razvijaju se na delu tkiva ovuluma – trofoblastu. Kasnije u toku svog razvoja ove bolesti izazivaju teške i ozbiljne promene u organizmu žene.

Trofoblastne bolesti predstavljaju degenerativne promene horionskih čupica, odnosno trofoblasta. One obuhvataju četiri grupe patoloških promena: grozdastu molu, invazivnu molu, horiokarcinom i trofoblastni tumor placentnog ležišta. Kod grozdaste mole, invazivne mole i horiokarcinoma, patološke promene se odigravaju u sincicio i cito trofoblastu, zato su ove bolesti praćene visokim vrednostima horionskog gonadotropina u krvi bolesnice. Kod trofoblastnog tumora posteljičinog ležišta, promene su u intermedijarnom trofoblastu, te ne dolazi do rasta vrednosti horionskog gonadotropina u krvi, već je povišen samo humani placentni laktogen (HPL). Hidatiformna (grozdasta) mola je najčešći oblik ove bolesti. Dok su invazivna mola i horiokarcinom isključivo maligne forme, hidatiformna mola može biti benigna i maligna.

Horiokarcinom

Gestacioni horiokarcinom je najagresivniji oblik trofoblastnih bolesti. Tumor ima veliku skolonost ka hematogenom širenju i jedan je od najmalignijih tumora u telu čoveka. Početak primene hemioterapije kasnih pedesetih, doprineo je padu mortaliteta pacijentkinja sa gestacionim horiokarcinomom. Ovaj fatalni malignitet, tretiran metotreksat-baziranom hemioterapijom, imao je stopu izlečenja 90%.

Horiokarcinom je maligna neoplazma posteljičnog tkiva. To je jedini tumor parazit koji ne potiče od tkiva organizma u kome se stvara i razvija. Javlja se kao posledica maligne degeneracije u materičnom zidu zaostalih posteljičnih čupica, najčešće posle izbacivanja grozdaste mole, posle pobačaja ili porođaja. Zaostale čupice ne uginu, nego maligno alterišu pretvarajući se u veoma agresivnu malignu neoplazmu, koja zadržava izvesne osobine i makroskopski izgled posteljičnog tkiva. Smatra se da se od svih slučajeva 50% javlja posle grozdaste mole, a u ostalih 50% viđa se posle pobačaja, normalnog porođaja i ektopične trudnoće. Zbog toga žene koje su imale grozdastu molu treba dugo kontrolisati u određenim vremenskim razmacima. Opisani su i slučajevi horiokarcinoma nastalih od teratoma jajnika ili teratoma druge lokalizacije i kod žena koje nisu uopšte bile gravidne. Prema nekim autorima, ovo oboljenje javlja se otprilike jednom na 25 000 do 40 000 trudnoća. Učestalost bolesti je različita u raznim delovima sveta i u razvijenim zemljama se procenjuje da se horiokarcinom javlja jednom na 160 000 normalnih trudnoća, na 5000 ektopičnih trudnoća i jednom na 40 molarnih trudnoća.

Patogeneza

Kod većine gestacionih horiokarcinoma, pronađen je XX genom, pri čemu je rast obezbeđen od strane očinskog X hromozoma, prema placentarnoj teoriji. Kao dodatak, citogenetske studije su otkrile visok stepen kariotipskih promena nezavisno od preterminske trudnoće, grozdaste mole ili spontanog abortusa. Hromozomalna 7p amplifikacija i 8p delecija ispitivane su kod horiokarcinoma, ukazujući na uzročnu povezanost uključujući moguće onkogene i tumor supresorne gene u ovim hromozomalnim regijama.

Retki slučajevi intraepitelnog horiokarcinoma prikazani su sa koegzistentnom intrauterinom trudnoćom, sa ukazivanjem da poreklo horiokarcinoma nastaje nakon terminske trudnoće. Kod ovih slučajeva, pol fetusa nije igrao nikakvu ulogu. Nije pronađena značajna razlika u riziku između trudnoća nakon grozdaste mole i onih nakon terminsog porođaja ili ne-molarnog abortusa.

Patologija

Horiokarcinom ima karakterističnu prezentaciju kao velika, destruktivna masa koja je tamno crvene boje, intenzivno krvari sa varijabilnom količinom nekroze. Uterini horiokarcinom može biti polipoidan, prominirajući u kavum uterusa, ili samo intramiometrijalni, ili može difuzno prožeti čitav korpus uterusa i cerviks. Može imati jedan ili više čvorova koji zahvataju endometrijum. Tumor može izvršiti duboku invaziju miometrijuma, dovodeći do uterine perforacije. Primarni gestacioni horiokarcinom može nastati od cerviksa, falopijeve tube u asocijaciji sa tubarnom trudnoćom, ili mesta ektopične trudnoće (npr. ovarijum, ili druge ekstrauterine lokacije).

U nekim slučajevima, tumor se može sastojati uglavnom od krvi ili krvnih ugrušaka sa ostacima tumorskog tkiva na periferiji. Slični nalazi mogu se naći kod metastatskih lezija. Ponekad, kiretažni uzorak može sadržati samo krv, i tumorske ćelije se mogu pronaći nakon histološkog pregleda ostatka uzorka.

Histologija

Na tabeli 1. prikazane su histološke osobine gestacionog horiokarcinoma.

Mikroskopski, gestacioni horiokarcinom se prezentuje ili kao difuzna infiltrativna ili kao solidna masa, sa zahvatanjem endometrijuma. Iako su tradicionalno smatrane za neoplastične citotrofoblastne ćelije, sada se smatra da priroda mononuklearnih ćelija podseća na intermedijarni trofoblast. Ove ćelije su velike sa obilnom citoplazmom. Relativno manje mononuklearne ćelije mogu biti citotrofoblastne prirode, i one čine mali deo horiokarcinoma.

Ćelije horiokarcinoma pokazuju značajnu citološku atipiju. Citološki polimorfizam i nuklearna atipija mogu biti ekstremne, i često bizarnog oblika (slika 1), i mitoze su brojne sa čestim atipičnim formama (slika 2). Ćelije mononuklearnog trofoblasta obično pokazuju veći stepen atipije nego sinciciotrofoblast.

Za razliku od drugih epitelnih maligniteta, horiokarcinom nema unutrašnje stromalne i vaskularne elemente. Ekstenzivna tumorska nekroza i hemoragija su karakteristične za ovaj karcinom (slika 3).

Često su centralna zona hemoragije i nekroze, ograničene očuvanim tumorskim ćelijama na periferiji. Limfovaskularna invazija tumorom je zastupljena u velikoj meri. Takođe može biti prisutna limfocitna infiltracija tumora u različitom stepenu.

Klinička prezentacija tumora

Tumor se može razviti iz većine gestacionih događaja: normalne trudnoće, spontanog abortusa, ali najčešće iz kompletne hidatiformne mole, bez obzira da li je ona intrauterine ili ektopične lokalizacije. Starosno doba njegovog javljanja je različito, ali se najčešće javlja u reproduktivnom dobu, u proseku od 29 do 31 godine. Gestacioni horiokarcinom može se razviti i posle menopauze. Najstarija je bila 73-godišnja pacijentkinja kod koje se razvio horiokarcinom 38 godina nakon poslednje trudnoće i 23 godine nakon poslednje menstruacije. Tumor nastaje nakon kompletne grozdaste mole u proseku u 50% slučajeva, a nakon abortusa, normalne trudnoće ili ektopične trudnoće u 25, 22.5 odnosno 2.5% slučajeva. Rizik za razvoj horiokarcinoma nakon kompletne grozdaste mole je u proseku 2-3%. Postoji i veoma mali rizik za razvoj ovog horiokarcinoma iz parcijalne grozdaste mole, i iznosi manje od 0.5%.

Latentni period između predhodne trudnoće i karcinoma može biti od nekoliko meseci do 14 godina u retkim slučajevima. Kod većine pacijentkinja horiokarcinom nakon terminske trudnoće, dijagnostikovan je ispitivanjem uzorka dobijenog kiretažom, 1-3 meseca nakon porođaja. Postmolarni karcinom je dijagnostikovan, u proseku, nakon 13 meseci (1-48 meseci) od uklanjanja hidatiformne mole.

Simptomatologija

Glavni simptom horiokarcinoma (horionepitelioma) je oskudno ali produženo krvarenje posle izbacivanja grozdaste mole, posle porođaja ili pobačaja. Krv je najčešće neprijatnog mirisa zbog prateće inflamacije i nekroze tumorskog tkiva. Zbog toga svako produženo i oskudno krvarenje posle pomenutih stanja, a naročito ono koje ne reaguje na uobičajenu terapiju, iako ne ukazuje uvek na horiokarcinom, treba ozbiljno shvatiti i nastojati da se sumnja odgovarajućim dijagnostičkim postupcima i merama isključi ili potvrdi. Kod horiokarcinoma pri ginekološkom pregledu obično se pored meteroragije nađu lako povećana materica i cistično promenjeni jajnici. Tkivo horiokarcinoma u ogromnim količinama luči horionske gonadotropine, što dovodi do preterane stimulacije jajnika. Zbog toga su kod ovog malignog oboljenja jajnici vrlo često uvećani, odnosno pretvoreni u luteinske ciste, što se pri pregledu može lako ustanoviti. Horiokarcinom rano daje metastaze, obično hematogene, i to najčešće u pluća, mozak, donju trećinu vagine, a ređe na grlić materice i na stidnicu. Osim širenja krvnim putem, maligni proces kod horiokarcinoma širi se i per continuitatem. On najpre infiltriše mišić materice prelazeći postepeno na serozu i dovodeći do spontanih perforacija materičnog zida, a zatim prelazi na susedne organe, prvenstveno na sigmu i rektum. Širenje na organe male karlice obično ne dostiže značajnije razmere, jer bolesnica pre toga ima mnogobrojne udaljene metastaze, koje izazivaju smrtni ishod.

Prema FIGO klasifikaciji bolest se deli u četri stadijuma zavisno od stepena rasprostranjenosti patoloških promena.

1. U prvom stadijumu bolest je lokalizovana na sam uterus.
2. U drugom stadijumu bolesti postoje metastaze na vagini ili u karlici.
3. U trećem stadijumu prisutne su metastaze u plućima.
4. U četvrtom stadijumu metastaze postoje i u drugim organima, izvan karlice.

Dijagnoza

Kada se posumnja na horiokarcinom, dijagnozu treba potvrditi histološkim pregledom materijala dobijenog eksplorativnom kiretažom materice. Kriterijum za postavljanje dijagnoze horiokarcinoma je potpuni nestanak vilozne strukture i stome, kao i krvnih sudova u njima. Znači tkivo je potpuno razoreno. Ne treba izgubiti iz vida da i histološki pregled endometrijuma ne mora uvek da bude pouzdan. Zbog toga u sumnjivim slučajevima treba uvek potražiti i eventualne metastaze kako na vulvi, vagini, i grliću materice, tako i na plućima i mozgu. U tom cilju treba obavezno izvršiti rendgenografiju pluća. Osim toga, u dijagnostičke svrhe koriste se imunološke reakcije trudnoće – nivo beta HCG-a u krvi. Kod horiokarcinoma vrednosti beta humanog horionskog gonadotropina (HCG-a) u krvi dostižu nivo i do 500 000 IJ/L. Kao i normalni trofoblasni sloj placente, ćelije horiokarcinoma izlučuju humani horionski gonadotropin čije su vrednosti veće od 200 000 IJ/L . U normalnoj trudnoći takođe je povišen nivo HCG-a pa njegov povišen nivo nije isključivo znak trofoblastne bolesti. Međutim, u normalnoj trudnoći najviša vrednost HCG-a gotovo nikad ne prelazi 200 000 IJ/L.

Od ostalih laboratorijskih analiza primećuje se povišenje nivoa progesterona i androgena koje luče luteinske ciste. Metastaze u vagini se vide pod spekulumom pri ginekološkom pregledu. To su trošne, tamnoljubičaste, neoplazmatične tvorevine, oblika i veličine šljive požegače, čije tkivo po izgledu veoma mnogo podseća na posteljično. Kako je njihovo tkivo trošno i vulnerabilno, bolesnica može, iz vaginalnih metastaza da veoma obilno krvari i da dospe u stanje krajnje iskrvavljenosti.

Prognoza

Kao što je već rečeno, horiokarcinom spada u najmalignije tumore kod čoveka. Zbog nekarakterističnih simptoma koji ga prate na početku razvoja bolesti, zbog metastatskog širenja i najčešće kasno postavljene dijagnoze, prognoza horiokarcinoma do pre nekoliko decenija, zapravo, do uvođenja citostatika bila je izuzetno loša. Sa operativnim lečenjem, koje se u to vreme jedino primenjivalo, preživljavalo je pet godina operacije jedva 30% bolesnica. Poslednjih godina, međutim, sa uvođenjem hemioterapijskih sredstava u lečenju bolesnica koje boluju od ove bolesti, situacija se bitno poboljšala, jer se ovom terapijom postižu veoma povoljni rezultati.

Pri ranom otkrivanju i dobro sprovedenoj terapiji izlečenje je moguće u gotovo 100% slučajeva. Ako postoje metastaze procenat izlečenja iznosi 70-85%, a kod metastaza na mozgu i jetri procenat preživljavanja je svega 25%.

Terapija

Donedavno terapija horiokarcinoma u početnom stadijumu bolesti bila je isključivo operativna. Obično se radila totalna histerektomija sa obostranom adneksektomijom. Ipak, mora se podvući da su operativni rezultati u lečenju horiokarcinoma bili loši. Bilo je autora koji su operaciju preporučivali čak i u slučaju početnih metastaza sa nadom da će po odstranjenju osnovnog ognjišta iščeznuti i metastaze.

Poslednjih godina došlo je do bitnih promena u lečenju ove bolesti. Danas način lečenja zavisi od stadijuma u kojem se bolest nalazi. U svim slučajevima horiokarcinoma bez obzira na stadijum bolesti, osnovna terapija zasniva se na primeni citostatika. U početnim stadijumima obično se primenjuje samo Metotreksat, a u odmaklim stadijumima daje se kombinacija više citostatika (MAC). Terapiju određuje konzilijum, koristeći postojeće međunarodne protokole lečenja. Pored toga konzilijum odlučuje o upotrebi operativne i zračne terapije.

Lečenje nemetastatskih trofoblastnih tumora

Histerektomija se može savetovati kao inicijalni tretman ukoliko nije potrebno sačuvati fertilitet. Histerektomija je radi lečenja neophodna u manje od 5% slučajeva, što rezultuje očuvanjem reproduktivne funkcije u oko 95% bolesnica.

Singl-agens hemioterapija je tretman izbora za bolesnice koje žele da očuvaju reproduktivnu sposobnost. Koristi se nekoliko hemioterapijskih protokola i svima se postižu odlične i komparabilne stope remisije. Uporedo sa uništavanjem malignog posteljičnog tkiva citostatskim lečenjem nestaju i posteljični gonadotropini, te imunološke reakcije postaju negativne.

Metotreksat 0,4mg/kg (maksimalno 30 mg) i.v. ili i.m. dnevno tokom 5 dana u jednom terapijskom ciklusu predstavlja tretman izbora. Takođe se primenjuje alternativni režim, kojim se daje nešto viša doza metotreksata, 1,0-1,5mg/kg i.m.svakog drugog dana četiri puta, sa folinskom kiselinom 0,1-0,15 mg/kg i.m. datom 24 sata posle svake doze metotreksata. Metotreksat se metaboliše u jetri, pa je stoga njegova primena kod postojećeg oboljenja jetre ili poremećene bubrežne funkcije kontraindikovana. Prilikom primene metotreksata ne dolazi do pojave alopecije, a ulceracije na ustima se javljaju retko i to obično kod bolesnica koje unose manje od 2-3 l tečnosti dnevno. Kod nekih bolesnica se javlja pleuralni bol, vaginalne i retko pleuralne ulceracije. Alergijske manifestacije su veoma retke. Metotreksat izaziva fotosenzitivnost, pa se bolesnicama koje ga primaju savetuje izbegavanje sunčanja.

Aktinomicin-D 10-12 mikog/g i.v. dnevno tokom pet dana u jednom ciklusu svake druge nedelje, alternativno se primenjuje i predstavlja odgovarajući terapijski režim za bolesnice sa bolestima jetre ili bubrega, kod kojih je kontraindikovana primena metotreksata. Takođe, aktinomicin-D može biti dat kao singl doza, čime se postižu zadovoljavajući rezultati. Sistemski nus-efekti su slični onima kod primene metotreksata. Aktinomicin-D treba davati polako, tokom 5-10 minuta kroz dobro prolaznu vensku liniju, jer ekstravazacija dovodi do nekroze i demarkacije tkiva.

Lečenje se nastavlja dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a, a još dva ciklusa se daju posle postizanja prvog normalnog nivoa hCG-a. Bilo koji lek da se primenjuje, sledeći terapijski ciklus treba primeniti u zavisnosti od laboratorijskih analiza koje treba vršiti svakih 7-14 dana. Tokom terapije treba određivati nivo hCG-a, krvnu sliku, broj leukocita, broj trombocita i SGOT. Novi ciklus hemioterapije ne treba započinjati ukoliko je broj leukocita manji od 3000/ml, broj granulocita manji od 1500/ml, broj trombocita ispod 1 000 000/ml ili su vrednosti SGOT veće od 50 jedinica.

Promena hemioterapeutika se vrši ukoliko se nivo hCG-a održava ili toksičnost ne dopušta adekvatne doze leka. Ako postoji znatno povećanje nivoa hCG-a ili se pojave metastaze, obično se prelazi na kombinovanu (multiagensnu) terapiju.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora niskog rizika

Terapija jednim agensom (singl-agens terapija) sa metotreksatom ili aktinomicinom-D sprovodi se na isti način kao što je navedeno za nemetastatsku bolest. Prednosti terapijije jednim agensom su njena manja toksičnost i smanjena mogućnost nastanka ireverzibilnih posledica, u odnosu na terapiju sa više agenasa. Histerektomija može biti neophodna da bi se eradicirala perzistentna, na hemioterapiju rezistentna bolest uterusa, ili se može uraditi kao adjuvantni tretman istovremeno sa uvođenjem hemioterapije, kako bi se smanjilo trajanje lečenja. Primećeno je da je bolesnicama sa metastatskom bolešću i dobrom prognozom, kojima je urađena histerektomija, uz kombinovani tretman hemioterapijom, bilo potrebno kraće vreme i manje ciklusa hemioterapije da dođu u stanje remisije, u odnosu na bolesnice lečene hemioterapijom uz dodatnu sekundarnu hemioterapiju ili one lečene samo hemioterapijom.

Ukoliko je primenjen pravilan tretman, stopa izlečenja u ovoj grupi bolesnica treba da dostigne 100%. Kod 40-50% ovih bolesnica javlja se rezistencija na prvi hemioterapijski agens i tada je potreban alternativni tretman. Zbog toga je važno pažljivo pratiti bolesnice koje su pod hemioterapijom, da bi se uočila rezistentnost na lek. Oko 10-20% bolesnica lečenih zbog metastatske bolesti niskog rizika sekvencijalnom singl-agens hemioterapijom, da bi se postigla remisija, zahteva kombinovanu hemioterapiju, sa ili bez operativnog zahvata.

Lečenje metastatskih trofoblastnih tumora visokog rizika

Lečenje metastatskih gestacijskih trofoblastnih tumora visokog rizika sprovodi se multiagensnom terapijom. Postoji više protokola za njenu primenu:

• 1. MAC. Multiagensni režim koji je sastavljen od 15mg metotreksata i.v. ili i.m., 0,5mg aktinomicina–D i ciklofosfamida 3mg/kg i.v. ili hlorambucila 10mg (MAC). Uz metotreksat se uvodi zaštitni faktor-folinska kiselina. Interval između ciklusa je 9-14 dana. Korišćenjem inicijalnog MAC protokola za lečenje visoko rizičnih bolesnica, zabeležene su stope izlečenja od 63-80%.
• 2. CHAMOCA. Sredinom sedamdesetih godina, Bagshawe je za lečenje tumora visokog rizika uveo protokol koji se sastoji od sedam lekova: hidroksiuree, aktinomicina- D, metotreksata sa folinskom kiselinom, ciklofosfamida, vinkristina (onkovina), i doksorubicina (adriamicina) (CHAMOCA). Korišćenjem ovog protokola, neki autori su postigli stopu izlečenja od 82% kod bolesnica primarno lečenih zbog bolesti visokog rizika. Kliničkom poređenjem MAC i CHAMOCA protokola pokazano je da je stopa izlečenja veća kod bolesnica koje su inicijalno lečene MAC (95%) u odnosu na bolesnice lečene CHAMOCA (70%) protokolom, kao i da je toksičnost mnogo manja prilikom primene MAC protokola.
• 3. EMA-CO. Posle otkrića da je etopozid (VP 16-213) veoma efikasan način za lečenje gestacijskih trofoblastnih bolesti, Bagshawe je formulisao EMA-CO protokol, koji je sastavljen od: etopozida, infuzije visokih doza metotreksata sa folinskom kiselinom, aktinomicina- D, ciklofosfamida i vinkristina. Kada se utvrdi postojanje metastaza na mozgu, doza metotreksata u ovom režimu se povećava na 1 g/m² zajedno sa folinskom kiselinom (30 mg) svakih 12 sati, tokom tri dana od početka infuzije metotreksatom. Ovaj protokol se pokazao izuzetno efikasnim i relativno netoksičnim. Njegovom primenom se postiže preživljavanje visoko rizičnih bolesnica primarno lečenih ovom kombinacijom u 83% slučajeva. Danas je EMACO protokol tretman izbora za bolesnice visokog rizika. Hemioterapija se nastavlja sve dok se ne postignu tri uzastopna normalna titra hCG-a i obično se daje posle prvog normalnog titra u još najmanje dva do tri ciklusa.

  Toksičnost je prilikom kombinovane hemioterapije značajno veća u odnosu na singl-agens hemioterapiju. Leukopenija i trombocitopenija su nekada veoma izražene. Vinkristin ima neurotoksično delovanje, takođe, može dovesti i do nastanka oštećenja tkiva ukoliko dođe do ekstravaskularne aplikacije ovog leka. Mogu se javiti nauzeja i povraćanje umerene težine.

• 4. ICE. Novi hemioterapijski protokoli koji sadrže etopozid, karboplatinum i ifosfamid uz resekcije žarišta rezistentnih na hemioterapiju u najvećem broju slučajeva dovode do izlečenja.

Nove tehnologije, kao što je primena faktora koji stimuliše rast kolonija, skraćuje odlaganje hemioterapijskog tretmana i redukciju doze lekova i uz autologu transplantaciju koštane srži, imaju važnu ulogu u budućem lečenju bolesnica kod kojih se ispoljava rezistencija na lekove. Pronalaženje novih hemioterapijskih protokola cilj je kome se danas teži u lečenju trofoblastnih bolesti refraktarnih na konvencionalnu hemioterapiju.

Radijaciona terapija

Kod bolesnica sa metastatskom bolešću loše prognoze, u toku 10-14 dana, uz hemioterapiju treba sprovesti i radijacionu terapiju celog mozga, do ukupne doze od 3 000 rad-a i/ili radijaciju cele jetre do ukupne doze od 2 000 rad-a.

Praćenje

Zbog potencijalne opasnosti od pojave recidiva horiokarcinoma posle nekoliko godina, neophodno je nastaviti kontinuirano praćenje bolesnica lečenih zbog gestacijskih trofoblastnih tumora do kraja života, s tim što se frekvencija praćenja postepeno smanjuje. 
Kvantitativno određivanje nivoa hCG-a u serumu treba raditi mesečno tokom prvih šest meseci, zatim svakog drugog meseca do isteka prve godine, svaka tri meseca tokom druge dve godine i na šest meseci od isteka druge godine posle tretmana.

Recidiv bolesti u toku prva tri meseca je obično pre posledica perzistencije bolesti nego recidiva, dok se pravi recidiv javlja tokom prve godine od tretmana. Izlečenje se smatra potpunim ukoliko se bolest ne pojavi ponovo u periodu od pet godina od tretmana.

Kontracepciju treba održavati tokom jedne godine posle završetka hemioterapije. Barijerni vid kontracepcije i oralni kontraceptivi su prihvatljivi, ali se prednost daje oralnim kontraceptivima jer vrše supresiju pituitarnog luteinizirajućeg hormona koji može interferirati sa preciznim merenjem hCG-a.

Kod kasnijih trudnoća potrebno je ultrazvučnim pregledima tokom prvog trimestra utvrditi razvoj normalne gestacije, jer su ove bolesnice sa povećanim rizikom za pojavu gestacijske trofoblastne bolesti u sledećem graviditetu. Takođe, produkti koncepcije ili placenta iz budućih trudnoća, treba da budu pregledani histološki, a nivo hCG-a praćen šest nedelja i tri meseca posle završetka trudnoće.

Reference

• 1. Mladenović D., Mladenović-Bogdanović Z., Mladenović-Mihailović A. Ginekologija i Akušerstvo, 8.izdanje. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva, 2008.
• 2. Yap KL, Hafez MJ, Mao TL, Kurman RJ, Murphy KM, Shih Ie M. Lack of a y-chromosomal complement in the majority of gestational trophoblastic neoplasms. J Oncol. 2010; 364:508.
• 3. Wake N, Tanaka K, Chapman V, Matsui S, Sandberg AA. Chromosome and cellular origin of choriocarcinoma. Cancer Res. 1981; 41(8): 3137-43.
• 4. Rodriguez E, Melamed J, Reuter V, Chaganti RS. Chromosomal abnormalities in choriocarcinomas of the female. Cancer Genet Cytogenet. 1995; 80(1):9-12
• 5. Ahmed MN, Kim K, Haddad B, Berchuck A, Qumsiyeh MB. Comparative genomic hybridization studies in hydatidiform moles and choriocarcinoma: amplification of 7q21-q31 and loss of 8p12-p21 in choriocarcinoma. Cancer Genet Cytogenet. 2000; 116(1).10-5.
• 6. Brewer JI, Mazur MT. Gestational choriocarcinoma. Its origin in the placenta during seemingly normal pregnancy. Am J Surg Pathol.1981;5(3):267-77.
• 7. Chung C, Kao MS, Gersell D. Incidental placental choriocarcinoma in a term pregnancy: a case report. J Med Case Reports. 2008;2:330.
• 8. Bentley RC. Pathology of gestational trophoblastic disease. Clin Obstet Gynecol. 2003;46(3).513-22.
• 9. Kairi-Vassilatou E, Papakonstantinou K, Grapsa D, Kondi-Paphiti A, Hasiakos D. Primary gestational choriocarcinoma of the uterine cervix. Report of a case and review of the literature. Int J Gynecol Cancer.2007; 17(4):921-5.
• 10. Butler R, Chadha Y, Davies J, Singh M. A case of primary tubal gestational choriocarcinoma. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2010;50(2):200-1.
• 11. Ober WB, Maier RC. Gestational choriocarcinoma of the fallopian tube. Diagn Gynecol Obstet. 1981;3(3).213-31.
• 12. Verdiano NP, Gal D, Delke I, Rosen Y, Tancer ML. Gestational choriocarcinoma of the ovary. Gynecol Oncol. 1980;10(2).235-40.
• 13. Mao TL, Kurman RJ, Huang CC, Lin MC, Shih Ie M. Immunohistochemistry of choriocarcinoma: an aid in differential diagnosis and in elucidating pathogenesis. Am J Surg Pathol. 2007;31(11):1726-32.
• 14. Marcu M, Chefani A, Sajin M. Postmenopausal choriocarcinoma: a case report. Rom J Morphol Embryol.2005;46(2):145-8.
• 15. Desai NR, Gupta S, Said R, Desai P, Dai Q. Choriocarcinoma in a 73-year-old woman: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2010;4(1):379.
• 16. Mitsui H, Iizuka Y, Sekiya S. Incidence of invasive mole and choriocarcinoma following partial hydatidiform mole. Int J Gynaecol Obstet. 1996;53(1).63-4.
• 17. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97(2): 618-23.
• 18. Hossain N, Muzzafar N, Soomro N. Partial hydatidiform mole. J Coll Physicians Surg Pak 2005; 15(1):50-1. 
• 19. El-Helw LM, Hancock BW. Treatment of metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Lancet Oncol 2007; 8(8): 715-24. 
• 20. Jeremić K, Gojnic M, Bosković V, Argirović R, Milenković V, Jeremić J. Treatment of choriocarcinoma metastases by surgery and polychemotherapy – case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(2): 162-4.
• 21. McNeish IA, Strickland S, Holden L, Rustin GJ, Foskett M, Seckl MJ, et al. Low-risk persistent gestational trophoblastic disease: outcome after initial treatment with low-dose methotrexate and folinic acid from 1992 to 2000. J Clin Oncol 2002; 20(7): 1838-44. 
• 22. Lu WG, Ye F, Shen YM, Fu YF, Chen HZ, Wan XY, et al. EMA-CO chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: a clinical analysis of 54 patients. Int J Gynecol Cancer 2008; 18(2): 357-62.
• 23. Kendall A, Gillmore R, Newlands E. Chemotherapy for trophoblastic disease: current standards. Expert Rev Anticancer Ther 2003; 3(1):48-54. 
• 24. Jeremic K, Gojnic M, Milenkovic V, Boskovic V, Berisavac M, Zecević N. Placental site trophoblastic tumor: a case report. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27(1): 98-100.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Horiokarcinom appeared first on Svet Medicine.