Limfni sistem se sastoji od limfnih sudova koji se granaju po telu uz arterije i vene kao i limfnih žlezda i limfnih čvorova uz limfne sudove. Limfoidno tkivo se sastoji od nekoliko tipova sistemskih ćelija koje pomažu telu da se bori protiv infekcije. Većina ćelija u limfoidnom tkivu se zovu limfociti (tip belih krvnih ćelija) sa dva glavna podtipa limfocita, B i T limfociti. Različiti tipovi limfoma nastaju od obe vrste limfocita, ali folikularni limfom nastaje iz B limfocita. Maligna ćelija u limfomu raste u grupi i formira čvorove. Neki organi su deo limfatičnog sistema i delimično su izgradjeni iz limfnog tkiva kao što su slezina, timus, krajnici… Limfni sistem filtrira krv, limfa (tečnost koja protiče kroz limfne sudove) odvodi tečnost iz tkiva nazad u krtvotok i bori se protiv infekcija. Kako se limfno tkivo nalazi svuda u telu, folikularni limfom može nastati bilo gde u telu. Koštana srž može biti naseljenja limfocitima koji ne vrše svoju adekvatnu funkciju. S obzirom na to da koštana srž produkuje trombocite koji su značajni za zaustavljanje krvarenja i crvena krvna zrnca koja dostavljaju kiseonik do svih ćelija u telu, višak nagomilanih limfocita ometa normalnu produkciju crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Folikularni limfom se uglavnom odlikuje sporim rastom. 

U poređenju sa karcinomom dojke kod žena ili prostate kod muškaraca, NHL nisu česti. Ali, ipak oni su na šestom mestu najčešćih maligniteta u Evropi. Broje oko 3% svih maligniteta i folikularni limfom predstavlja oko 25% svih NHL. U zapadnoj Evropi folikularni limfom je drugi po učestalosti od svih podtipova limfoma. Broj bolesnika sa dijagnostikovanim folikularnim lifomom svake godine raste od 2-3 slučaja na 100.000 stanovnika u 1990-tim godinama, na 5-7 slučajeva na 100.000 ljudi sada. Uopšteno, rizik za dobijanje NHL raste sa godinama starosti. Broj obolelih starijih od 65 godine 5-7 puta je veći.

Dijagnoza:

• uobičajeni simptomi folikularnog limfoma su bezbolno uvećavanje limfnih čvorova, povišena telesna temperature bez vidljivog uzroka, pojačano noćno znojenje, umor, infekcije i krvarenje. Nekada na dijagnozi ne postoje nabrojani simptomi već samo postoje nalazi laboratorijskih testova i raznih snimanja;
• broj crvenih krvnih ćelija, belih krvnih ćelija i krvnih pločica može biti manji nego normalno i bele krvne ćelije mogu izgledati veće;
• dijagnoza se potvrđuje jedino biopsijom limfnog čvora (uzrokom dela tkiva koji se analizira u laboratoriji).

Lečenje u skladu sa proširenošću bolesti (klasifikovane u stadijume):

• stadijum I i II folikularnog limfoma uključuju zahvatanje jedne ili dve grupe limfnih čvorova koji su lokalizovani sa iste strane dijafragme;
  • kada su lezije manje od 7,5cm u prečniku, radioterapija je obično dovoljna za izlečenje;
  • često praćenje pacijenta kroz režim „praćenje i čekanje“ je moguće umesto aktivnog lečenja,
  • u svim drugim slučajevima, lečenje hemioterapijom i rutiksimabom se preporučuje;
• stadijum III folikularnog limfoma podrazumeva zahvatanje limfnih čvorova sa obe strane dijafragme ili širenje na susedne organe.
• Stadijum IV folikularnog limfoma podrazumeva raširenost bolesti i u koštanu srž ili druge organe. Kod ovih stadijuma, „indukciono“ lečenje ima za cilj da smanji veličinu tumora a zatim sledi „konsolidaciona“ terapija za povećenje mogućnosti izlečenja;
  • „indukciono“ – početno lečenje se sastoji od intenzivne hemoterapije sa rituksimabom. U nekim slučajevima, početno lečenje može biti manje ili više intenzivno zavisno od karakteristika bolesti;
  • konsolidaciono lečenje počinje nakon završetka indukcionog lečenja i satsoji se od primene rituksimaba tokom 2 godine;
• relaps bolesti podrazumeva da nakon početne eliminacije ili kontrole tumora bolest postaje ponovno aktivna. Zavisno od vremena koje je prošlo između završetka lečenja i relapsa i od vrste prethodno primenjenog lečenja postoje razne opcije ponovnog lečenja. One uključuju hemioterapiju, rituksimab, radioimunoterapiju i transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze.

Praćenje:

• konsultacije su planirane redovno sa svrhom ili pronalaženja znakova relapsa, kao i transformacije u agresivniju formu, ili novog maligniteta što je ranije moguće. Ove konsultacije su najčešće u prvih pet godina lečenja;
• tokom ovog perioda, rade se testovi krvi radi otkrivanja mogućih odstupanja;
• doktori takođe oprezno prate i moguće nezeljene efekte primenjenog lečenja.

ŠTA UZROKUJE FOLIKULARNI LIMFOM?

Do danas, uzrok folikularnog limfoma nije pronadjen. Otkriveni su neki faktori rizika. Faktori rizika povećavaju rizik da bolest nastane, ali nisu ni neophodni ni dovoljni da uzrokuju malignitet. Faktor rizika nije sam po sebi uzrok bolesti. Neki ljudi sa ovim faktorima rizika nikada ne razviju folikularni limfom, a neki ljudi koji nemaju ni jedan od njih razviju folikularni limfom. Način života, uticaj okoline i prethodno medicinsko stanje se povezuju sa pojavom folikularnog limfoma, ali njihov uticaj još nije razjašnjen.

Faktori načina života:

• Ishrana: veza između folikularnog limfoma i konzumiranja mesa i mleka je nađena, kao i nitrata i nitrita koji su često zastupljeni u našoj ishrani. Njihov izvor predstavljaju suhomesnati proizvodi, konzervirana hrana, a prirodni su sastojak u nekom voću. Nađeno je da konzumiranje između ostalog polinezasićenih masnih kiselina, vitamina D, voća i povrća deluje protektivno. Veza sa gojaznošću nije potpuno razjašnjena.
• Alkohol: konzumacija alkohola povezano je sa nastankom maligniteta u ljudskoj populaciji. Nadjeno je da je konzumacija vina povezano sa rizikom pojave folikularnog limfoma, posebno kod ljudi koji počinju konzumacija pre 20. godine života ili ako je konzumacija alkohola iznad 19 grama dnevno (čaša vina sadrži oko 14 grama alkohola).
• Pušenje: pušači imaju viši rizik od razvoja folikularnog limfoma prema rezultatima studije koja je poredila bivše pušače. Teški pušači su takođe u velikom riziku.

Faktori okoline:

• Pesticidi navodno uzrokuju specifične genske mutacije koje imaju ulogu u razvoju folikularnog limfoma. Ipak specifične mutacije su nađene i u zdravih osoba kod koji se nikada ne razvije folikularni limfom.
• Boje za kosu su povezane sa folikularnim limfomom u nekih studijama.
• Druge hemikalije kao rastvarači, na bazi benzena treba da se potvrde kao rizikofaktori. Njihova povezanost je već uočena u nekih studijama.
• Umerena izloženost sunčanim zracima sa druge strane povezana je sa smanjenim rizikom od bolesti.

Druga medicinska stanja:

• Stanja sa smanjenim imunitetom su takođe povezana sa razvojem folikularnog limfoma kao što su HIV/AIDS, autoimune bolesti i neki lekovi.

DIJAGNOSTIKA FOLIKULARNOG LIMFOMA

Pacijenti se mogu dijagnostikovati na osnovu njihovih simptoma ili ponekad kod pacijenata bez simptoma kod kojih postoje pozitivni rezultati snimanja i laboratoprijskih testova. Simptomi i znaci folikularnog limfoma uključuju:

1. Bezbolno uvećani limfni čvorovi na vratu, ispod pazuha i/ili u preponama. Ako se folikularni limfom razvije u dubokim limfnim čvorovima, može da se desi da pritisne neke od važnih organa i da uzrokuje neke simptome. Između ostalog, to uključuje nadražajni kašalj, probleme sa disanjem, bolove u grudima, stomaku ili leđima u zavisnosti od zahvaćenosti organa.
2. Povišena temperatura bez poznatog uzroka.
3. Pojačano noćno znojenje.
4. Nevoljni ili nenamerni gubitak u telesnoj težini.
5. Umor. Umor je uobičajeni simptom anemije. Pacijenti koji su fizički aktivni mogu da primete umor tek kada dođe do razvoja teške anemije.
6. Infekcija. Zbog zamene značajnog dela imunog sistema koji štiti od infekcija i od maligniteta, bolesnici mogu da imaju česte infekcije ili infekcije koje se teško leče.
7. Krvarenje. Retko je nizak broj trombocita uzrokovan zamenom normalne koštane srži sa malignim ćelijama i uzrokuje laku pojavu modrica, krvarenje iz nosa ili desni i pojavu crvenih tačkica na koži potkolenica i članaka.

(Simptomi od 2-4 se uobičajeno nazivaju B simptomi, koji se uzimaju u obzir kada se određuje stadijum bolesti)

Bolesnici sa gore pomenutim simptomima treba da imaju kompletnu krvnu sliku kojima se odredjuje broj sve tri vrste ćelija koje se proizvode u koštanoj srži: 1) belih krvnih zrnaca; 2) crvenih krvnih zrnaca i 3) krvnih pločica (trombociti). Povremeno se kompletna krvna slika radi zbog nekih drugih razloga da se vidi da li ima mogućnosti da se dijagnostikuje limfom na osnovu laboratorijskih testova. Pored nalaza niskog broja crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica, mogu se u krvi se naći neuobičajene ćelije kao deo belih krvnih zrnaca. Neuobičajena bela krvna zrnca koja se u krvi ubrzano umnožavaju veća su od zrelih belih krvnih zrnca koja se nalaze u krvi. 

Ako se sumnja na dijagnozu folikularnog limfoma na osnovu simptoma i broja belih krvnih zrnaca, radi se biopsija limfnog čvora. Tačna dijagnoza folikularnog limfoma može biti bazirana jedino na biopsiji limfnog čvora. To uključuje vađenje limfnog čvora kod bolesnika u anesteziji (eksiziona biopsija). Otklonjeno limfno tkivo se pregleda u laboratoriji. To se naziva patohistološkim pregledom i uglavnom se sastoji od vizuelnog pregleda tkiva pod mikroskopom gde se traže ćelije limfoma. Suprotno, otklanjanje dela limfnog nodusa sa širokom iglom („core“ biopsija) treba da se sprovede samo kod pacijenata kod kojih ne može lako da se pristupi limfnom čvoru zbog pozicije u telu.

Bitno je zapaziti, rezultati biopsije nisu sasvim jasni dok se ne pregleda celo limfno tkivo, jer se limfomske ćelije mogu razlikovati u različitim delovima limfnog čvora (pojava poznata kao heterogenost tumora). Otklanjanje tkiva ili tečnosti uz upotrebu tanke igle („fine needle biopsy“) ne preporučuje se za dijagnostiku limfoma.

Svetska zdravstvena organizacija (SZO) klasifikuje limfome u gradus 1, 2, 3A ili 3B. Ovaj gradus zavisi od broja limfomskih ćelija (nazvanih blasti) koje se vide pod mikroskopom. Gradus 3B ima najveći broj blasta i smatra se agresivnijim stadijumom. Stoga, gradus 3B treba lečiti drugačije od drugih tipova limfoma. Kad je to moguće, dodatni bioptirani materijal treba zamrznuti; ovo omogućava dodatno testiranje koje može biti sprovedeno u budućnosti ukoliko je potrebno.

ŠTA JE VAŽNO ZNATI DA BI SE ODREDILA OPTIMALNA TERAPIJA?

Doktorima će biti potrebne razne informacije kako bi doneli odluku koja bi opcija lečenja bila najbolja.

Relevantne informacije o pacijentu

• opšte stanje;
• lična anamneza;
• prethodna maligna bolest u porodici;
• rezultati kliničkih ispitivanja. Doktori će tražiti uvećane limfne žlezde i organe, kao i izgled kože i sluzokoža, naročito usne duplje. Fizikalni pregled bi trebalo da bude detaljan;
• rezultati snimanja tela, kao što je kompjuterizovana tomografija (CT), uključujući vrat, grudni koš, abdomen i malu karlicu. Ova ispitivanja utvrđuju lokalizaciju i proširenost limfoma. Skeniranje je neophodno za određivanje raširenosti bolesti u jedan od 4 stadijuma bazirana na raširenosti bolesti. Pozitronska emisiona tomografija (PET) može biti poželjan za potvrdu lokalizovane forme bolesti (stadijum II). PET rezultati omogućavaju doktorima da vide lokalizaciju malignih ćelija jer se glukoza obeležena radioobeleživačem koncentriše u malignim ćelijama i može se videti na PET snimku;
• potrebni su kompletna krvna slika, rutinske biohemijske analize uključujući laktat dehidrgenazu (LDH) i mokraćnu kiselinu, skrinig test na humani virus imunodeficijencije (HIV) i hepatitis B i C. Ovi testovi su jako značajni za odluku o najboljoj terapiji. Ako se ispostavi da je neki od ovih testova pozitivan preporučuje se specifična terapija ovih stanja;
• biopsija koštane srži je procedura kojom se uzima uzorak koštane srži iz karlične kosti da bi se utvrdilo da li je zahvaćena i koštana srž. Nakon postavljanja dijagnoze bolesti, biopsija koštane srži mora da se uradi da bi se odredio stadijum bolesti. Ova procedura radi se u lokalnoj anesteziji;
• kao dodatak kliničkim ispitivanjima i druga mogu biti sprovedena zbog procene rizika od komplikacija tokom lečenja. Na primer, da bi se procenila srčana funkcija, preporučuje se da se uradi ehokardiografija (ultrazvuk srca);
• ukoliko postoje jake glavobolje, problemi sa vidom, senzacijama ili poremećajem mišićne funkcije, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti (tečnosti koja okružuje mozak i kičmenu moždinu) može bti neophodno. Ta procedura se sprovodi lumbalnom punkcijom pomoću spinalne igle koja je plasira u spinalni kanal. Posle anestezije koja se daje radi lokalne utrnulosti uvodi se igla radi dobijanja male količine tečnosti koja se šalje na pregled patologu radi pregleda pod mikroskopom. CT snimak ili pregled nuklernom magnetnom rezonancijom (NMR) glave može biti neophodna ako se lumbalnom punkcijom ne identifikuju maligne ćelije. CT snimak ili MR mogu da pokažu prisustvo limfoma u mozgu koje zahteva dodatnu specifičnu terapiju na toj lokalizaciji.

Relevantne informacije o raširenosti bolesti

• Određivanje stadijuma bolesti (stažiranje)

Nakon postavljanja dijagnoze folikularnog limfoma treba uraditi test koji otkriva raširenost limfomskih ćelija unutar limfnog sistema ili u druge delove tela. Stažiranje je proces kojim se odredjuje da li se tumor raširio i, ako jeste, u kojoj meri. To je jako važno znati da bi se odredio stadijum bolesti i plan lečenja. Sistem za stažiranje koji se koristi za opisivanje raširenosti folikularnog limfoma naziva se Ann Arbor Staging System. Koriste se rimski brojevi (I-IV) za razlikovanje stadijuma.

Stažiranje folikularnog limfoma zavisi i od prisustva ili odsustva drugih nalaza i/ili simptoma bolesti:

• Limfom koji zahvata organe ili tkiva van limfnog sistema ima dodatak „E“ za ektranodalnu (van limfnog čvora) lokalizaciju koja se dodaje u nomenklaturi;
• ako je nodalna masa najmanje 7,5cm u prečniku onda se smatra da je bolest „voluminozna“;
• ako zahvata slezinu dodaje se „S“;
• ako bolesnik ima povišenu temperaturu, noćno znojenje ili nenamerni gubitak u telesnoj težini dodaje se oznaka „B“ Ako ovi simptomi nisu prisutni dodaje se oznaka „A“.

• Gradus (prema klasifikaciji SZO) i druge histopatološke karakteristike 
Gradiranje, kao što je to prethodno objašnjeno može biti 1, 2, 3A ili 3B koji odražava broj limfomskih ćelija ili blasta pod mikroskopom koriteći najveće uvećanje. Gradus 3B je najviši i podrazumeva agresivan limfom.

• Prognoza i klasifikacija rizika
Specifični prognozni indeks za folikularni limfom (FLIPI) treba da se odredi radi prognoze. FLIPI omogućeva određivanje rizika od progresije bolesti nakon lečenja i adaptacije lečenja i praćenja shodno tome. Parametri koji se koriste u originalnom verziji FLIPI 1 su više od 4 zahvaćena regiona žlezda, starost preko 60g, povišen LDH, stadijum III ili IV i nivo hemoglobina <12g/dl. Svaka od navedenih stavki se označava jednim poenom, a zbir poena (indeks) može biti od 0 do 5. Ako je indeks 0-1 smatra se niskim, 2 poena srednjim i 3-5 visokim rizikom.

Pedijatrijski folikularni limfom je varijanta originalno opisana kod dece, ali ipak postoji i kod odraslih. Karakteriše se lokalizovanom, ali agresivnijom bolešću i nekim specifičnim molekularnim karakteristikama. Međutim, pedijatrijski folikularni limfom pokazuje mnogo blaži klinički tok i treba ga lečiti samo lokalnom terapijom.

KOJE SU TERAPIJSKE OPCIJE?

Lečenje treba sprovoditi samo u centrima za lečenje limfoma koji nude multidisciplinarni pristup. Takođe, savetuje se učešće u kliničkim studijama u zavisnosti od Vaše situacije.

Lečenje folikularnog limfoma se sprovodi na individualnom nivou koji se bazira na stadijumu bolesti i karakteristikama bolesnika, uključujući starost i pridružene bolesti koje bolesnik može da ima, kao što su dijabetes, koronarna bolest ili hronična opstruktivna bolest pluća. Iako sve ove stavke važe i za solidne tumore hirurgija u ovom slučaju ne igra glavnu ulogu u lečenju folikularnog limfoma, jer priroda limfnog sistema limfoma nije uvek ograničena na određeni deo tela.

Lečenjem se može kontrolisati ili izlečiti bolest. Takođe, povećava se kvalitet života kontrolisanjem simptoma bolesti. Cilj lečenja folikularnog limfoma je primena jedne ili više strategija, uključujući ubijanje limfomskih ćelija, lečenje simptoma uzrokovanih limfomom kao što su bol, temperatura, drhtavica ili noćno znojenje, i/ili održavanje kontrole bolesti raznim terapijskim opcijama.

Uopšteno, nekoliko pristupa se razmatra kada se donosi odluka o lečenju folikularnog limfoma. To uključuje pristup opreznog praćenja (engl. „watchful waiting“), radioterapiju, hemioterapiju i ciljana terapija sa monoklonskim antitelima. Osim pristupa praćenjem, ove terapije su uglavnom kombinacija raznih pristupa. Oprezno praćenje bolesnika (engl. „watchful waiting“) je termin koji se koristi i podrazumeva česte kontrole bolesnika i stanja bez davanja specifične terapije dok se simptomi ne pojave ili stanje ne izmeni. Ovaj pristup je preporučljiv kada postoji mala tumorska masa folikularnog limfoma i u nekim slučajevima je primećena delimična spontana regresija. Međutim, neki radovi ukazuju na to da normalne T ćelije mogu da imaju spodobnost da kontrolišu limfom kod nekih individua. Neki pacijenti mogu da se prate i do 10 godina pre nego što se kod njih primeni lečenje. Tokom tog perioda oni se pomno prate iako se kod njih ne primenjuju ni lekovi niti zračna terapija.

Zračna terapija je lečenje koje koristi visoku energiju X zraka ili druge vrste zračenja u svrhu ubijanja malignih ćelija i zaustavljanja njihovog rasta. Spoljna radioterapija koristi mašine koje usmeravaju zračenje od spolja ka metama u telu koje su zahvaćene bolešću. 

Hemioterapija je lečenje usmereno protiv malignih ćelija i koristi lekove koji zaustavljaju rast malignih ćelija ili njihovu smrt tako što spečavaju njihovo deljenje. Kada se hemioterapija uzme ili putem tableta ili venskih injekcija lekovi ulaze u krvotok i stižu do malignih ćelija u telu (to se naziva sistemska hemioterapija). Retko je folikularni limfom raširen u mozak i zahteva davanje hemioterapije u cerebrospinalnu tečnost radi ubijanja malignih ćelija u mozgu ili kičmenoj moždini. Način na koji će biti davana hemioterapija zavisi od stadijuma bolesti. Kombinacija hemioterapije obezbeđuje primenu dva ili više leka. Steroidi mogu da se dodaju da bi ubili kancerske ćelije.

Imunoterapija je vrsta lečenja koja ili pomaže imunom sistemu ili koristi lekove koji se nazivaju monoklonska antitela koja napadaju ciljane specifične mete na površini limfocita (ćelije od kojih nastaje limfom). Monoklonsko antitelo rituksimab se koristi za lečenje folikularnog limfoma i daje se putem venske infuzije.

Radioimunoterapija je vrsta lečenja kada se radioaktivna supstanca vezuje za monoklonsko antitelo. Kada monoklonsko antitelo dođe do ćelije mete radioaktivni izvor deluje u limfomskoj ćeliji i potencijalno u njenoj okolini. Ovo lečenje je poznato pod nazivom itrijum 90-ibritumomab tiuksetan.

Transplantacija koštane srži ili sa bolesnikovim matičnim ćelijama ili donorskim matičnim ćelijama može biti deo lečenja limfoma. Pre sprovođenja transplantacije koštane srži zračenje i hemioterapija se primenjuju sa ciljem da smanje broj ćelija u koštanoj srži zahvaćenoj bolešću.

Lečenje uglavnom zavisi od stadijuma bolesti. Za više stadijume bolesti (stadijum III i IV) cilj lečenja uključuje dve glavne strategije. Kao prvo, smanjenje tumora (indukciona faza). Drugo, konsolidacija ili održavanje ove smanjene tumorske mase (konsolidaciona faza / faza održavanja). 

Terapijski plan za stadijum I-II folikularnog limfoma

• Stadijum I podrazumeva zahvaćenost jedne grupe limfnih čvorova ili limfatičnog organa.
• Stadijum II podrazumeva ili dve ili više grupa limfnih čvorova sa iste strane dijafragme ili jedan ili više limfnih čvorova zajedno sa bliskim limfnim organima koji su zahvaćeni sa iste strane dijafragme.

Kod malog broja bolesnika sa ograničenom “nevoluminoznom“ (engl. non-bulky) bolešću primena ciljane radioterapije na zahaćenu grupu limfnih čvorova može imati potencijal izlečenja. U određenijm slučajevima, oprezno praćenje bolesnika treba da se razmotri radi izbegavanja neželjenih efekata zračenja i taj pristup može biti efikasan isto kao i aktivno lečenje. Kada postoji „voluminozna“ (engl. bulky) forma bolesti, veliki tumor, na dve ili više lokalizacija i druge procene rizika pomažu u identifikaciji bolesnika koji mogu imati koristi od lečenja hemioterapijom i monoklonskim antitelom rituksimabom. U ovim slučajevima zračna terapija se može razmatrati nakon početnog lečenja u vidu primene na zahvaćene limfne čvorove čime se smanjuju uzgredni efekti zračne terapije.

Terapijski plan za stadijum III-IV folikularnog limfoma

• Stadijum III podrazumeva da je limfom zahvatio limfne čvorove sa obe strane dijafragme. Može biti proširen i na organe u okolini. 
• Stadijum IV podrazumeva i zahvaćenost koštane srži ili udaljenih organa.

U oko 10-20% slučajeva limfoma bolest može da nestane ili da se povuče bez potrebe za lečenjem. Nije pokazano u različitim studijama da rano započinjanje terapije kod bolesnika koji nemaju simptome donosi napredak u preživljavanju. Stoga, u ovom slučaju preporučuje se pažljivo praćenje. Lečenje treba primeniti kod bolesnika sa simptomima, uključujući B simptome (povišenu temperaturu nejasnog uzroka, pojačano noćno znojenje i neželjeni i nenamerni gubitak u telesnoj težini), poremećaj u krvnoj slici, voluminozna (engl. „bulky“) bolest, kompresija značajnih organa, prisustvo slobodne tečnosti u stomaku (ascitesa) ili u prostoru izmedju pluća i zida grudnog koša (pleuralne efuzije) i brzom progresijom bolesti. 

• Indukciono lečenje je prvi korak kojim se smanjuje broj malignih ćelija. Potom slede konsolidacione terapije koji nadalje smanjuju broj malignih ćelija i povećavaju mogućnost izlečenja. Nakon ovih terapija sledi terapija održavanja sa ciljem da se održi remisija bolesti i da se spreči obnavljanje bolesti.
• Kompletna remisija se postiže kada tumor potpuno nestane i kada nema znakova aktivne bolesti. Delimična remisija je kada dođe do delimičnog smanjenje tumora, jer neki zaostanu. To se dokazuje fizikalnim pregledom ili snimanjima ili postojanjem nekih od simptoma bolesti.

Indukciono lečenje

Kod većine bolesnika u uznapredovalom kliničkom stadijumu III i IV hemioterapijom se ne postiže potpuno izlečenje. Ali, remisija traje godinama i prosečno preživljavanje je veće od 20 godina. Kombinacija monoklonskog antitela rituksimaba i hemioterapije kao što je CHOP (cikloofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon) ili bendamustina se preporučuju za postizanje remisije i dugotrajno održavanje postignutog odgovora. Kada se na osnovu ponovnog fizikalnog pregleda ili nove biopsija posumnja na agresivniji tok bolesti, savetuje se terapija sa CHOP protokolom. Studije su takođe pokazale da kada se monoklonsko antitelo rituksimab doda terapiji postiže se veće smanjenje tumora, održava se stabilna bolest i produžava život bolesnika. Hemioterapijski protokol CVP (ciklofosfamid, vinkristine i proniozon) u kombinaciji sa rituksimabom može se dati u slučajevima kontraindikacija za primenu hemioterapije sa doksorubicinom. Hemioterapija sa fludarabinom i ciklofosfamidom ili fludarabinom i mitoksantronom se ne preporučuju zbog veće hematološke toksičnosti. Kod simptomatskih bolesnika sa malom tumorskom masom i u slučajevima sa sporom progresijom bolesti može se razmotriti terapija sa rituksimabom kao monoterapijom. Kod starijih bolesnika sa niskim rizikom i kontraindikacijama za intenzivnije lečenje hemioterapijom i rituksimabom alternative su terapija rituksimabom uz hlorambucil, samo terapija rituksimabom ili radioimunoterapija.

Postoje specifične preporuke za praćenje i lečenje bolesnika sa hepatitis B virusnom infekcijom. Često će se testovima iz krvi pratiti aktivnost hepatitis B virusa i biće preporučeni antivirusni lekovi.

Konsolidacija/terapija održavanja

Nakon što se indukcionom terapijom postigne kompletna ili delimična remisija, rituksimab kao terapija održavanja daje se svaka dva meseca tokom dve godine. Ova strategija odlaže progresiju bolesti.

Radioimunoterapija kao konsolidacija odlaže progresiju bolesti samo nakon hemioterapije, ali korist se čini manjom u poređenju sa rituksimabom koji se daje kao terapija održavanja tokom dve godine.

Transplantacija matičnih ćelija korišćenjem matičnih ćelija samog bolesnika može odložiti progresiju samo ako je prethodno primenjivana hemioterapija. Međutim, takav pristup se ne preporučuje kod bolesnika koji su odgovorili na terapiju prve linije. Korist od transplantacije matičnih ćelija se smanjuje nakon terapije rituksimabom.

Ponovna pojava/relaps bolesti

Relaps/obnavljanje bolesti je ponovna pojava bolesti. Svakako se preporučuje ponovljena bioposija da bi se odredilo da li je limfom je prešao u agresivniji oblik. Lečenje koje se sprovodi u relapsu naziva se terapijom spasa (engl. „salvage“) i izbor zavisi od prethodno primenjenog lečenja. Kod ranih relapsa (period bez bolesti kraći od 12 do 24 meseca) bolest može biti otporna (rezistentna) na primenjeno lečenje. Stoga se primenjuju protokoli sa drugim kombinacijama lekova da bi se prevazišla rezistencija. Kao, na primer, bendamustin nakon CHOP terapije i obrnuto. Rituksimab se može ponovo primeniti ako je prethodni period bez znakova bolesti trajao više od 6-12 meseci.

Radioimunoterapija (radioaktivna supstanca sa kombinovanim/pridodatim monoklonskim antitelom) predstavlja vrlo efikasan pristup, pogotovo kod bolesnika starijih od 65 godina sa pridruženim bolestima. U tim slučajevima nisu podobni za hemioterapiju i stoga im je potreban drugi vid terapije kao što je radioimunoterapija.

Terapija održavanja rituksimabom do dve godine može se primeniti kao monoterapija na svaka tri meseca kod bolesnika koji su primali rituksimab kao indukcionu terapiju i nisu ga primili u prvoj liniji lečenja.

Visokodozna hemioterapija uz transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze koristeći matične ćelije bolesnika može se razmotriti kod mladih bolesnika. Istraživanja ukazuju da kombinacije lečenja za mlađe bolesnike odlažu progresiju bolesti i produžavaju preživljavanje. Ali nije to uvek tako. Rituksimab se koristi široko kod mnogih bolesnika pogotovo kod bolesnika koji imaju kasni relaps bolesti.

Procena terapijskog odgovora

U svim slučajevima snimanje treba da se sprovodi na sredini i po završetku perioda lečenja. Ako se ne vidi nikakav odgovor na terapiju niti boljitak, preporučuje se rano započinjanje lečenja relapsa bolesti. Uloga PET/CT pregleda u oceni odgovora na terapiju se još uvek razmatra, iako se vide neke prednosti u smislu predikcije toka bolesti. Međutim, potrebne su studije kojima bi se to potvrdilo. Koriste se laboratorijski testovi da bi se otkrilo da li je u telu zaostala neka maligna ćelija (poznato kao minimalna zaostala bolest) nakon kompletnog lečenja i ima veliku prediktivnu vrednost. Ali se ovi testovi ne  koriste van kliničkih studija.

NEŽELJENI EFEKTI PRIMENJENE TERAPIJE

Oprezno praćenje (watchful waiting) – Ova strategija je stresna za bolesnike jer oni čekaju dok se bolest ne pretvori u agresivniju formu da bi se primenilo lečenje. Međutim, ovaj pristup je validan jer u ovom slučaju postoji dobra prognoza u poređenju sa drugim malignitetima. 

Radioterapija – Većina bolesnika će imati neželjene efekte ali su oni blagi. Kako radioterapija može dati razne neželjene efekte teško je tačno predvideti kako će bolesnik odreagovati na ovaj modalitet lečenja. Postoje neke opcije koje su dostupne za prevenciju ili otklanjanje nekih neželjenih efekata. Postoji dosta pomaka u poboljšanju lečenja radioterapijom. Stoga su teški neželjeni efekti sada retki. Većina neželjenih efekata radioterapije prestaje postepeno kada se zračenje završi. Kod nekih bolesnika, neželjeni efekti mogu trajati nekoliko nedelja. Tokom radioterapije neželjeni efekti mogu postojati u organima koji su direktno ciljani zračenjem ali takođe i u zdravim tkivima i organima koji su ozračeni i nisu mogli biti zaštićeni od X zraka. Neželjeni efekti mogu biti pojačani kada se radioterapija primenjuje uz hemioterapiju.

Simptomi i znaci neželjenih efekata se razlikuju u zavisnosti od dela tela koji je ozračen. Na primer, ako se zračna terapija primenjuje na vratu, mogu biti zahvaćene pljuvačne žlezde. Takođe, može biti prisutan sindrom „suvih usta“. Ipak, kod većine bolesnika ovi efekti su prolazni. Strategije za prevenciju i smanjenje reakcije posle zračne terapije može biti sprovedeno od strane onkologa koji se bavi zračnom terapijom ili medicinske sestre. Postoje neki kasni neželjeni efekti zračne terapije koji mogu nastati mesecima ili godinama nakon primenjene zračne terapije. Mogu postojati promene na koži u smislu pojačane pigmentacije.

Crvene “paukolike“ promene (teleangiektazije) mogu da se pojave na koži kada dođe do oštećenja malih krvnih sudova. Zračna terapija sama za sebe može da uzrokuzje malignitet i kod malog broja ljudi se mogu naći drugi malignitet zbog prethodno primenjenog lečenja. Međutim, šansa za takav događaj je mala i rizik za njen nastanak je minimalan u poređenju sa koristi od terapije.

Imunoterapija

Monoklonsko antitelo / Rituksimab – Mada se za rituksimab očekuje da pogađa samo maligne ćelije, neki neželjeni efekti mogu postojati i trebalo bi ih odmah prijaviti doktoru. Mada ponekad neželjeni efekti mogu biti i teži, oni opravdavaju primenu ovog leka zbog koristi koji prevazilazi mogući rizik. Rituksimab može da prouzrokuje teške reakcije koje su vezane za primenu infuzije, posebno prilikom primene prve infuzije ili unutar 24 sata nakon njene primene. Kasni neželjeni efekti su takođe mogući. 

Neželjeni efekti vezani za infuziju leka

• Alergijske reakcije i mogući simptomi slični gripu, teškoće sa disanjem, kratak dah ili otežano disanje, zviždanje, povišena temperatura, promene po koži u vidu crvenih pečata po telu, svraba, oticanja usta, jezika, grla ili lica, sniženog krvnog pritiska i/ili bolova u grudima. 
• U slučaju postojanja infuzione reakcije, infuziju treba prekinuti i ponovo nastaviti kada svi simptomi nestanu.
• Pre primene infuzije dobijaju se lekovi da bi se smanjila mogućnost razvoja teških infuzionih reakcija.

Kasni neželjeni efekti

• problemi sa srcem;
• osećaj mučnine;
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji vodi u anemiju;
• smanjenje belih krvnih zrnaca koji može voditi u infekcije;
• smanjen broj krvnih pločica koji može poremetiti zgrušavanje krvi.

Ako ste imali hepatitis B infekciju ili nosite virus hepatitisa B, primena rituksimaba može da reaktivira ovu infekciju. Reaktivacija hepatitisa B može prouzrokovati teške probleme sa jetrom. Tokom akutne faze infekcije hepatitisom B ne bi trebalo primenjivati rituksimab. 

Rituksimab takođe može da uzrokuje sindrom lize tumora koji nastaje usled brzog raspada malignih ćelija i karakteriše se bubrežnim popuštanjem i poremećenim srčanim ritmom. Ali, ovakvo stanje nastaje samo pod nekim okolnostima i zavisi od veličine prisutnog tumora.

Lečenje rituksimabom može smanjiti sposobnost imunog sistema da se bori protiv infekcija. U veoma retkim slučajevima, rituksimab može uzrokovati teške moždane virusne infekcije. Ako Vi osetite ili neko iz Vašeg bliskog okruženja primeti da ste konfuzni ili imate probleme sa mišljenjem, gubitak ravnoteže, probleme sa hodom ili govorom, slabost jedne strane tela, poremećaje sa vidom ili gubitak vida morate se odmah javiti svom doktoru.

Radioaktivno obeležena monoklonska antitela (radioimunoterapija)

Svi neželjeni efekti opisani za rituksimab su i mogući neželjeni efekti radioimunoterapije. Međutim, najčešći neželjeni efekat itrijum 90-ibrutumomab tiuksetana su snižen broj krvnih pločica, krvarenje, anemija i smanjen broj belih krvnih zrnaca.

Hemioterapija

Neželjeni efekti hemioterapije su česti. Oni zavise od vrste primenjenih lekova, njihove doze i drugih individualnih karakteristika.

Kombinacije različitih lekova mogu da dovedu do razvoja većih neželjenih efekata nego primena jednog leka. Priroda, učestalost i teškoća razvoja neželjenih efekata se razlikuju u zavisnosti od kombinacije lekova. Za neke od ovih neželjenih efekata postoji efikasna potporna terapija i lečenje je moguće. Ispod su navedeni poznati neželjeni efekti koji nastaju primenom jednog ili više lekova u cilju hemioterapije koji se koriste za folikularni limfom.

Najčešći neželjeni efekti su:

• smanjenje broja krvnih ćelija koji može dovesti do anemije, krvarenja i pojave modrica, i infekcija;
• nedostatak energije;
• povišena temperatura, drhtavica, svrab ili simptomi slični gripu;
• pojava ranica u ustima i grlu;
• osećaj mučnine, povraćanje i retka stolica;
• neki lekovi koji se koriste za hemioterapiju mogu da uzrokuju urinarne probleme sa smanjenom količinom izlučenog urina ili bolnim mokrenjem. Takođe, urin može da promeni boju u zavisnosti od leka. Antraciklini (doksorubicin) može da promeni boju urina u crvekasto-narandžastu. Međutim, to nije ništa zabrinjavajuće i sponatano nestaje nakon dan dva od primene leka.
• Kod žena menstrualni ciklusi mogu biti poremećeni. Mogu potpuno prestati tokom lečenja i/ili nakon lečenja, ili mogu da prestanu tokom nekog perioda (na primer u slučaju hemioterapije sa doksorubicinom, ciklofosfamidom i mitoksantronom) ili se može pojačati krvarenje (na primer kod primene mitoksantrona). Kod muškaraca postoji rizik od nastanka neplodnosti. 

Drugi neželjeni efekti koji mogu nastati:

• utrnulost i pekacnje oko usta;
• žutilo kože ili beonjača (na primer, kao nuzefekat hemioterapije kod primene lekova koji se metabolišu u jetri ili uzrokuju oštećenje jetre koje je nastalo zbog hepatitis B infekcije);
• delimični ili potpuni gubitak kose ili istanjenje kose;
• promene na koži ili kožne reakcije;
• poremećaj pamćenja i teškoće u koncentraciji.

Povremeni neželjeni efekti:

• bolovi u kostima, zatvor (kod primene vinkristina). Zatvor može nastati i kao rezultat davanja lekova za sprečavanje mučnine i povraćanja;
• doksorubicin može da uzrokuje oštećenje srčanog mišića. Stoga, procena srčane funkcije je neophodna pre započinjanja lečenja;
• retko, doksorubicin može uzrokovati leukemiju ili drugi malignitet kasnije tokom života.

ŠTA SE DOGAĐA PO ZAVRŠETKU LEČENJA?

Nije neuobičajeno da bolesnici osećaju neke od tegoba vezanih za lečenje nakon završetka lečenja.

• nije retka uznemirenost, problemi sa spavanjem ili bezvoljnost koji nastaju nakon faze lečenja. Bolesnici koji imaju ove simptome trebaju podršku profesionalnog psihologa;
• problemi sa pamćenjem uz teškoće sa koncentracijom nisu neuobičajeni nuzefekti hemioterapije i opšteno su prolazni nakon nekoliko meseci.

Praćenje od strane doktora

Nakon završetka lečenja doktor će planirati praćenje sa ciljem:

• da se uoči moguća ponovna pojava bolesti (relaps) što je pre moguće;
• da se procene neželjeni efekti lečenja i da bi se oni lečili;
• da bi se obezbedila psihološka podrška i informisanost za što skoriji povratak normalnom životu.

Opšte je mišljenje da posete doktoru radi praćenja obuhvataju:

• uzimanje anamnestičkih podataka, praćenje simptoma i fizikalni pregled svaka tri meseca prve dve godine, svaka četiri do šest meseci još naredne tri godine, a zatim jednom godišnje. Treba biti oprezan u otkrivanju da li se limfom vratio ili je bolest pod kontrolom, a onda može da pređe u agresivniju formu, ili da se pojavi neki drugi malignitet ili akutna leukemija;
• analizu krvne slike i druge rutinske analize krvi svakih šest meseci tokom dve godine i onda kada se pojave sumnjivi simptomi;
• procena funkcije šitatste žlezde nakon jedne, dve i pet godina koji su bili lečeni zračnom terapijom vrata;
• radiološke i ultrazvučne pretrage svakih šest meseci tokom dve godine i potom godišnje. Međutim, CT snimanje nije obavezno za praćenje van kliničkih studija;
• analiza minimalno zaostale bolesti može da se uradi unutar kliničkih studija.

Povratak normalnom životu

Povratak svakodnevnom životu ima dobro perspektivu. Ipak, veliki je izazov živeti sa idejom o mogućnosti da se bolest vrati. Od onoga što danas znamo, nema specifčnog načina da se umanji rizik od povratka bolesti nakon završetka lečenja koji bi mogao da se preporuči. Kao posledica same bolesti i lečenja, u zavisnosti od individualnih odlika povratak svakodnevnom životu može biti težak nekim bolesnicima. Pitanja koja se tiču izgleda, seksualnosti, zamora, radne
sposobnosti, emotivnog života i stila života uopšte treba uzeti u obzir. Razgovor o ovim pitanjima sa rođacima, prijateljima, drugim bolesnicima i lekarskim timom mogu biti od pomoći. Podrška organizacija bolesnika koji pružaju savete o efektima lečenja, kao i psiho-onkloške službe, telefonski razgovori i razmena elektronske pošte su dostupni u mnogim zemljama.

Šta ako se limfom vrati?

Ako se limfom vrati, to se naziva relaps bolesti i lečenje zavisi od starosti, vrste prethodno primenjenog lečenja i mogućnosati za transplantaciju koštane srži.
Ponovna biopsija se preporučuje da bi se odredilo da li je limfom u relapsu agresivniji. Lečenje nakon relapsa bolesti se naziva terapija spasa (engl. „salvage“) i zavisi od efekta prethodno primenjenog lečenja. Različite kombinacije hemioterapije i rituksimaba mogu biti primenjene. Kod starijih bolesnika kod kojih se ne može primeniti ovaj vid lečenja, radioimunoterapija je jedna od mogućnosti. U slučajevima relapsa u grupi mlađih bolesnika sa visokorizičnim profilom bolesti treba razmotriti primenu kurativne (u svrhu izlečenja) transplantacije matičnih ćelija hematopoeze od davaoca.

izvor: ESMO

The post Folikularni limfom (lymphoma folliculare) appeared first on Svet Medicine.