Konačno oblikovanje žene i muškarca završava se tek posle puberteta, pošto sazru hipotalamički centri i uspostavi se gonadotropna funkcija hipofize koja podstiče hormonsku i generativnu funkciju jajnika ili testisa, a time i konačni razovoj sekundarnih polnih odlika i polnih organa.

Kada postoji normalna diferencijacija pola, onda je pojava unutrašnjih i spoljašnjih genitalija u saglasnosti sa seks hromozomskom garniturom (XX ili XY).

Pošto rani embrioni imaju potencijal da se razviju ili kao muški ili kao ženski pol, greške u determinaciji i diferencijaciji pola dovode do različitog stepena intermedijarnog pola – interseksa ili hermafroditizma.

Interseksualizam predstavlja nesklad između građe polne žlezde, spoljašnjih i unutrašnjih organa, sekundarnih seksualnih karakteristika,socijalnog i psihičkog razvoja osobe. Znači, hermafroditizam pokazuje diskrepancu između morfologije gonada i postojećih spoljašnjih genitalija.

Neki oblici interseksualizma mogu se otkriti već kod novorođenčeta, a neki tek kasnije, u vreme puberteta ili posle njega.

Deli se na pravi i pseudointerseksualizam (hermafroditizam).

Kad kod jedne osobe postoji i tkivo jajnika i tkivo testisa, bez obzira na fenotipski izgled, radi se o pravom hermafroditizmu. Ako postoji polna žlezda samo jednog pola, bilo muškog ili ženskog, a spoljašnji genitalni organi ne odgovaraju unutrašnjim, onda se ta pojava naziva pseudohermafroditizam.

Determinacija i diferencijacija pola

Prva saznanja o hromozomima koji imaju ulogu u determinaciji i diferencijaciji pola usledila su krajem prošlog veka. Naučni prilaz rešavanju ovog problema postao je moguć tek posle otkrića Mendelovih zakona i citološkog proučavanja hromozoma.

Najrasprostranjeniji tip genetičkog mehanizma determinancije pola kod viših životinja i nekih biljaka je izražen u pojavi homogametskog i heterogametskog pola, tj. XX- i XY-gonazomne konstitucije i zato je odnos polova u populaciji 1:1.

Razlikuje se

• genetički,
• gonadni i
• fenotipski pol.

Genetički pol je određen hromosomskom konstitucijom zigota, gonadni pol je određen prisustvom gonada jednog ili drugog pola, a fenotipski pol označava spoljašnje manifestacije pola.

Gonade predstavljaju primarna polne odlike, a sekundarne polne odlike obuhvataju: polne odvode, spoljašnje polne organe i sve fenotipske odlike koje karakterišu polove. Na primer, kod čoveka ženskog pola su izražene mlečne žlezde, razvijeni su kukovi, karakteristični su ženski stas, ženski tip kosmatosti, odsustvo brade i brkova, glas, ponašanje i dr.

U kariotipu čoveka nalazi se par hromozoma označenih kao polni hromozomi, jer sadrže gene za determinaciju, diferencijaciju i funkciju pola.

Ženski pol se odlikuje parom istih hromozoma XX, u kojima se pored gena za diferencijaciju pola nalazi i veliki broj drugih gena, koji kontrolišu različita somatska svojstva pa i vijabilnost jedinke. Do sada je mapirano oko 170 genskih lokusa na ovom hromosomu.

Muški pol se karakteriše sa dva različuita polna hromozoma X i Y. Za razliku od X-hromozoma, Y-hromozom je znatno manji i po veličini i obliku odgovara grupi G-hromozoma.

U čoveka ženski pol je homogametski, jer obrazuje samo jedan tip gameta sa X-hromozomom, a muški pol je heterogametski, sa dva tipa gameta koji sadrže X- ili Y- hromozom.

Uprkos činjenici da u individua muškog pola postoji samo jedan X-hromozom, a u ženskog pola dva, polovi se međusobno razlikuju samo po primarnim i sekundarnim polnim odlikama.

Diferencijacija gonada

U početnim fazama razvića embriona diferencijacija gonada oba pola vrši se na isti način. U ovom stadijumu embrionalne gonade su indiferentne, bipotencijalne i mogu se dalje diferencirati kao muške ili ženske gonade zavisno od genetskog pola.

Gonade se formiraju iz mezoderma u vidu nabora sa obe strane dorzalne mezentere u blizini začetka mezonefrosa. Genitslni nabor nastaje proliferacijom celomskog epitela i grupisanjem mezenhimskih ćelija koje se nalaze ispod epitela. U nabor migracijom dospevaju krupne primordijalne germinativne ćelije, koje se javljaju rano u embriogenezi u zidu vitelusne kese. U tom stadijumu njihov membranozni sistem je slabo diferenciran.

Pred početak migracije ove ćelije se znatno menjaju, endoplazmatični retikulum se razgranava, na njemu se javlja veliki broj ribozoma; razvija se Goldžijev sistem; povećava se broj mitohondrija; raste nivo alkalne fosfataze; nakupljaju se granule glikogena. Na ćelijama se pojavljuju pseudopodije, pomoću kojih se aktivno kreću do genitalnog nabora, gde se ćelijama celomskog epitela formiraju germinativni epitel ili korteks. U genitalne nabore proliferišu i ćelije mezonefrosnog blastema i formiraju medulu ili srž gonada.

Daljom diferencijacijom korteksa formiraće se ovarijumi, a diferencijacijom medule testisi.

Kako genitalni nabor prihvata primordijalne germinativne ćelije, još uvek nije poznato. Postoje dokazi, na osnovu eksperimenata in vivo i in vitro, da genitalni nabor privlači primordijalne germinativne ćelije. Kada je vršena transplantacija genitalnog nabora na drugo mesto u embrionu, germinativne ćelije su uvek migrirale u genitalni nabor bez obzira gde se on nalazi. Postoje pretpostavke da ćelije genitalnog nabora sintetišu supstancije steroidne prirode, koje imaju ulogu u privlačenju primordijalnih germinativnih ćelija, a i same ćelije, naročito njihov glikokaliks, imaju uticaja na ovo privlačenje.

Kada primordijalne germinativne ćelije nasele genitalne nabore, gube pseudopodije, ćelije celomskog epitela se umnožavaju, prodiru u mezenhim ispod nabora i formiraju niz traka nepravilnog oblika, koje obuhvataju primordijalne germinativne ćelije smeštene u mezenhimu – primitivne seksualne trake. U oba pola ove trake su u vezi sa epitelom na površini i to je stadijum indiferentnih gonada.

Diferencijacija testisa

U genetski predodređenog mužjaka primitivne seksualne trake nastavljaju da proliferišu u vidu multiplih invaginacija koje prodiru u medulu indiferentnih gonada. Ovo su primarne seksualne trake koje na preseku imaju izgled ispunjenih cevčica.

Primarne seksualne trake, obložene bazalno membranom, sadrže dva tipa ćelija: primordijalne germinativne ćelije, od kojih će se formirati spermatogonije, i potporne ćelije nastale od ćelija celomskog epitela, koje se diferenciraju u Sertolijeve ćelije.

Posle izdavajanja primarnih seksualnih traka od epitela na površini od ovih nastaju semeni kanalići koji se izdužuju, izuvijaju i odvajaju od epitela tankim slojem mezenhimskih ćelija, koje grade omotač testisa – tunica albuginea.

Male grupice mezehimskih ćelija oko semenih kanalića diferenciraju se u intersticijalne Laydigove ćelije, u kojima se sintetišu androgeni, muški polni hormoni.

Posle rođenja, u prepubertalnom periodu, semeni kanalići se vakuoliziraju i pojavljuje se centralni lumen.

Semeni kanalići su preko finih kanalića rete testis u neposrednoj vezi sa kanalićima bubrega, mezonefrosa vasa efferentia, koji predstavljaju put za prolaz spermatozoida od muškog polnog odvoda ili Wolfovog kanala. U toku razvića medule u testis korteks indiferentne gonade potpuno atrofira.

  Diferencijacija ovarijuma

U početku teče kao i diferencijacija testisa. Proliferacijom germinativnog epitela formiraju se primarna germinativne trake koje zalaze u medulu, ove zatim atrofiraju i bivaju zamenjene novim sekundarnim kortikalnim trakama koje nastaju naknadno proliferacijom germinativnog epitela.

Sekundarne seksualne trake se nazivaju Pfligerove trake, a iz njih se formiraju folikuli ovarijuma. Od primarnih germinativnih ćelija nastaće oogonije, a od epitelnih ćelija folikularne ćelije. Oogonije se intenzivno dele mitotičkom deobom.

Posle fragmentacije Pfligerovih traka oogonije prestaju da se dele, diferenciraju se u primarne oocite, koji su okruženi slojem folikularnih ćelija.

Razvićem korteksa u ovarijum medula se redukuje i atrofira. Redukcijom medule i primarnih seksualnih traka ovarijum gubi vezu sa mezonefrosom, pa se oociti oslobađaju rupturom zida ovarijuma.

Faktori diferencijacije pola

Od 1959. godine zna se da kod čoveka i drugih sisara, Y-hromosom određuje pol. Embrion čoveka u čijim se ćelijama nalazi XY-gonosomna konstitucija razvija se kao muški pol, dok se embrion sa dva X-hromosoma razvija kao ženski pol.

Tako je izveden zaključak da se na Y-hromosomu mora nalaziti gen ili geni koji kontrolišu diferencijaciju muških gonada.

Novija istraživanja na molekularnom nivou su potvrdila da se na kratkom kraku Y-hromosoma nalazi gen označen kao TDF (faktor diferencijacije testisa), jer njegovo odsustvo određuje da li će se iz indiferentnih gonada formirati testisi ili ovarijumi. Proces diferencijacije gonada je krucijalan u diferencijaciji pola.

Primenom tehnika za molekularno mapiranje Y-hromosoma nedavno je utvrđena lokacija TDFu distalnom delu kratkog kraka Y-hromosoma. Da je ovaj segment DNK neophodan za formiranje testisa, potvrdila su ispitivanja hromosoma osoba sa reverzijom pola, a to su XX-muškarci, koji imaju formirane testise i XY žene, koje nemaju formirane testise već nediferencirane gonade – stanje klinički poznato kao čista gondalna disgeneza.

Koriščenjem DNK-proba specifičnih za Y-hromosom utvrđeno je da XX-muškarci imaju u jednom od X-hromosoma deo Y-hromosoma različite dužine, ali je uvek prisutan onaj segment koji sadrži TDF. Nasuprot tome, u nekih XY-žena nedostaje segment Y-hromosoma u kome se nalazi TDF.

Na osnovu mnogih podataka koji svedoče o korelaciji između gonosomne konstitucije i fenotipa zaključeno je da ovaj TDF-lokus na Y-hromosomu ne može biti dovoljan za kontrolu složenog procesa diferencijacije pola.Tako je prihvaćeno gledište da se u ovaj proces moraju uključiti i geni X-hromosoma, kao i geni nekih autosomnih hromosoma.

Sada je opšte prihvaćeno i mišljenje da jedan antigen (molekul proteina) specifičan za pol ima primarnu ulogu u diferencijaciji testisa.

Prvi antigen specifičan za pol je utvrđen još 1955., kao minorni antigen histokompatibilnosti. Ovaj antigen je uslovljavao odbacivanje transplantata kože mužjaka miša, koji je presađen visoko srodnoj (inbred) ženki, dok mužjaci nisu odbacivali transplantiranu kožu ženke. Kako se hromozomski set mužjaka i ženke razlikuje samo po Y-hromozomu, pretpostavljeno je da je gen koji kodira ovaj antigen smešten na Y-hromozomu i zato je označen kao H-Y antigen.

Antigen specifičan za pol je kasnije potvrđen i in vitro, pomoću toksičnih T-limfocita. Ranih sedamdesetih otkrivena su i antitela za antigen specifičan za muški pol. Ovo je omogućilo da se uporede antigeni specifični za pol u različitih vrsta.

O mehanizmu diferencijacije ovarijuma potoje dva gledišta: po jednom, indiferentna gonada se razvija u ovarijum u odsustvu H-Y-antigena. Po drugom shvatanju, koje preovlađuje, u XX-individua postoji par alela koji kontroliše sintezu jednog antigena specifičnog za oocite. Ovaj antigen omogućuje prepoznavanje i interakciju između gonocita i somatskih ćelija indiferentnih gonada, što obezbeđuje formiranje folikula oko oocita. Poznato je da je folikul osnovna jedinica građe ovarijuma.

Za sam proces primarne diferencijacije ovarijuma nisu neophodna dva X-hromosoma, što potvrđuje prisustvo germinativnih ćelija u XO- i XY-individua sa gonadalnim disgenezama. Međutim, za održavanje folikula i psrečavanje njihove nekontrolisane atrezije i funkciju ovarijuma potrebna su oba X-hromosoma. Poznato je da se u mejocitima vrši reaktivacije ranije inaktivisanog X-hromosoma.

Na osnovu dokazanih i pretpostavljenih naslednih činilaca koji kontrolišu normalnu diferencijaciju i funkciju oba pola čoveka, može se reći, da normalno razviće pola zavisi od velikog broja različitih gena. Glavni činioci su bez sumnje smešteni na polnim hromosomima i deluju u interakciji sa autosomnim genima.

Danas je jasno da autozomni geni imaju mnogo veću ulogu u razvoju gonada oba pola nego što se ranije mislilo, o čemu svedoče neki oblici gonadalnih disgeneza sa normalnim kariotipom. Ova činjenica ukazuje na hipotezu da su geni smešteni na X- i Y-hromozomima regulatorni, a da su geni koji određuju razviće gonada na autozomima strukturni.

Diferencijacija polnih odvoda

U toku embrionalnog života kičmenjaka javljaju se začeci polnih odvoda oba pola. Wolfovi kanali, ili kanali mezonefrosa u muškom polu nižih kičmenjaka imaju dvojaku ulogu, izvode tečne ekskrete i polne produkte i ulivaju se u kloaku. U viših kičmenjaka mezonefros atrofira, a Wolfov kanal gubi svoju primarnu funkciju i održava se kao semevod (vas deferens).

Od mezonefrosa ostaje samo prednji deo sa bubrežnim kanalićima koji sprovode isključivo spermatozoide. Ovaj deo kod sisara leži uz sam testis i sa proksimalnim delom Wolfovog kanala sačinjava epididimis.

U ženskom polu odnosi su drugačiji. Wolfov kanal nikada ne postaje polni odvod a tu ulogu preuzima Milerov kanal, koji postaje na račun Wolfovog kanala i nefrostoma kanalića pronefrosa.

Kod sisara i čoveka Milerov kanal se diferencira u ovidukt, uterus i deo vagine. O postanku vagine postoji više teorija. Za vreme fetalnog života u genetski determinisanog mužjaka ili muškarca kod čoveka razvijaju se Wolfovi kanali, a Milerovi se redukuju. Nasuprot, u genetski determinisanih embriona ženskog pola razvijaju se Milerovi kanali, a Wolfovi kanali atrofiraju.

Diferencijacija spoljašnjih polnih organa

Među kičmenjacima sisari i čovek imaju najsloženije građene spoljašnje polne organe. U embrionalnom indiferentnom stadijumu spoljašnji polni organi oba pola su isti i mogu se diferencirati u pravcu muškog ili ženskog pola.

U nivou začetka kloake javlja se kloakalna kvržica, a njen prednji deo daje genitalnu kvržicu, koja se sastoji iz šupljikavog tela i glansa. Iz genitalne kvržice formiraće se penis u muškog pola, a klitoris u ženskog pola. Na osnovi genitalne kvržice javlja se labioskrotalno zadebljanje, a pri osnovi primarni urogenitalni otvor.

U muškog pola se genitalna kvržica izdužuje i formira penis, duž nje se formira brazda koja se zatvara i daje urogenitalni kanal penisa. Bočna labioskrotalna zadebljanja se spajaju po središnjoj liniji i formiraju skrotum, u koji se spuštaju testisi.

U ženskog pola od genitalne kvržice nastaje klitoris, koji odgovara penisu mužjaka. Razlika između penisa i klitorisa je u veličini – klitoris je po pravilu znatno kraći. Bočni nabori urogenitalnog otvora formiraju male usne (labia minora) a labioskrotalni nabori daju velike usne (labia majora). Urogenitalni otvor se nastavlja u urogenitalni sinus u koji se otvara vagina.

Uloga fetalnih testisa u diferencijaciji muških polnih odvoda i spoljašnjih polnih organa je dobro poznata. Eksperimenti Josta su pokazali da fenotipski pol dorektno zavisi od prisustva ili odsustva muškog polnog hormona testosterona. Ako se izvrši rana kastracija muškog (XY) ili ženskog (XX) embriona, razvijaju se Milerovi kanali i ženski fenotip.

Dodavanjem egzogenog testosterona kastriranim embrionima formiraju se i Wolfovi kanali, pa jedinka ima i muške i ženske polne odvode. Efekat ovih hormona se manifestuje lokalno. Kada se odstrani testis samo sa jedne strane, razviće se na toj strani Milerov kanal. Ovo se može objasniti činjenicom da se u ranom fetalnom razvoju, kada se vrši diferencijacija Wolfovih kanala, androgeni hormoni prenose difuzijom u target-ćelije i zato deluju na ograničenom prostoru.

Ženski pol je u sisara neutralan pol i, ako u kritičnim stadijumima fetalnog razvića nema lučenja muških polnih hormona, formiraće se ženski fenotip.

Inicijalni proces diferencijacije muškog fenotipa karakteriše regresija Milerovih kanala. Ovaj proces je pod kontrolom jednog glikoproteinskog hormona koga luče Sertolijeve ćelije fetalnih testisa. Ovaj hormon ima dve esencijalne funkcije: utiče na maturaciju semenih kanalića i deluje na transformaciju Wolfovih kanala u muške polne odvode – semevode.

Da bi testosteron mogao da vrši svoju biološku funkciju u ciljnom tkivu, potrebno je, pošto difuzijom uđe u ćeliju, da se veže sa receptorom, jednim proteinskim molekulom, koji se nalazi u citoplazmi ciljnih ćelija.

Pravi hermafroditizam

Pravi hermafroditizam se karakteriše prisustvom testikularnog i ovarijalnog tkiva u jedne individue.

Raspored tkiva može biti različit kod različitih individua: na jednoj strani ovarijum a na drugoj testis, ili češće, na jednoj strani ili obostrano ovostestis (pomešano testikularno i ovarijalno tkivo).

Gonade su smeštene u ovarijalnom, ingvinalnom ili labioskrotalnom regionu, a spoljašnji polni organi su neodređeni (ambivalentni).

Pravi hermafroditi se u 75% slučajeva odgajaju kao muškarci. Spermatozoidi su retko prisutni u gonadama, dok oociti nisu retki čak i u ovotestisu. Obično postoji i uterus pa većine hermafrodita sa uterusom ima menstruaciju.

Pseudohermafroditizam je poremećaj razvića spoljašnjih genitalija u osoba sa normalnim kariotipom. Postoji muški (imaju testise) i ženski (imaju ovarijume) pseudohermafroditizam. Posledica su prisustva neadekvatnih količina androgena i defekta u androgenim receptorima.

Etiologija pravog hermafroditizma je heterogena. Najveći broj ima žensku, XX gonozomnu konstituciju.

Za razliku od XX-muškaraca, u genomu XX pravih hermafrodita nije otkrivena sekvenca DNK karakteristična za Y-hromozom, mada imaju Sxs-antigen. Kako se većina XX-hermafrodita javlja u porodicama, može se pretpostaviti da je etiološki činiac u ovom slučaju genetska mutacija, koja remeti regulaciju gena za Sxs u određenim ćelijama XX-individua, pa se pored ovarijalnog javlja i testikularno tkivo.

Druga po učestalosti je mozaična hromozomska konstitucija 46XX/46XY koja bi se i očekivala u pravih hermafrodita. Ovaj kariotip je uglavnom rezultat himerizma. Polni himerizam najčešće nastaje spajanjem dva zigota ili embriona sa različitom genetičkom konstitucijom, koji po pravilu treba da se razvijaju odvojeno (dizigotni blizanci).

Polni himerizam se podrazumeva kada se dve različite hromosomske konstitucije nalaze u nehematogenim tkivima ili krvnom tkivu u toku dužeg vremena.

Osobe sa polnim himerizmom su heteroseksualne; mnogi pravi hermafroditi su himere, ali mogu biti i izoseksualne, fenotipski normalne osobe, pa je zato teško izvšiti tačnu procenu učestalosti himerizma u humanim populacijama.

Diferencijacija himernih gonada u pravcu formiranja testisa moguća je u slučaju kada su ćelije sa XX- i XY-hromozomima međusobno izmešane,tj. kada u začetku gonade nema velikih teritorija koje se sastoje od ćelija određenog genotipa. Ako se u indiferentnoj gonadi himernih embriona nađu veće teritorije sa XX-ćelijama, tada histogeneza u tim delovima ide u pravcu formiranja ovarijuma. Na ovaj način postaju gonade koje se sastoje od tkiva ovarijuma i testisa – ovotestis.

Etiologija 46XY pravih hermafrodita nije u potpunosti jasna. Možda je u pitanju skriveni himerizam ili mozaicizam.

Izvestan broj pravih hermafrodita ima mozaičan kariotip. Mozaik nastaje gubitkom Y-hromosoma (X0/XY) u embriogenezi ili nerazdvajanjem hromosoma u embriogenezi (XO/XY/XYY).

Ako u indiferentnoj gonadi postoji veća teritorija sa X0 ćelijskom linijom tada se taj deo forimira u pravcu ovarijuma (jer se ovarijum može formirati u prisustvu X0 konstitucije) pa je situacija slična kao u genetičkih himera. Znači, diferenciranje gonada zavisiće od odnosa i rasporeda ćelijskih klonova u indiferentnoj gonadi.

Ukoliko se sa jedne strane nalazi testis, a sa druge jajnik, onda govorimo o pravom, ili lateralnom hermafroditizmu (hermafroditismus verus alterans, seu lateralis).

Daleko češći oblik hermafroditizma je kada je jedna gonada ovotestis, a druga jajnik ili testis. U takvoj situaciji se govori o pravom jednostranom hermafroditizmu (hermafroditismus verus unilateralis).

Ako se obostrano nalaze ovotestisi, onda se radi o pravom obostranom hermafroditizmu (hermafroditismus verus bilateralis)

Interesantno je da ženski pol u biološkom smislu nadjačava muški kod ovih hermafrodita. Naime, spermatogeneza nije opisana u testikularnom delu ovotestisa, ali je u 50% ovotestisa potvrđeno postojanje ovulacije.

U kliničkoj slici pravih hermafrodita dominiraju ambiseksualni spoljašnji polni organi, mada su oni po svom izgledu nešto bliže muškom polu. Oni imaju uglavnom hipospadični penis, a labioskrotalne brazde nisu sasvim srasle. Što se tiće unutrašnjih genitalnih organa, prisutni su i oni karakteristični za muški i oni karakteristični za ženski pol. U 10% slučajeva se može naći, manje više, normalna materica.

Kod 80% u doba puberteta se javi ginekomastija (uvećanje grudi), a kod 50% nastupi i menstruacija. Obzirom na pomenutu činjenicu da su ambiseksualne spoljašnje genitalije nešto bliže muškom polu, psihoseksualna orijentacija ovih pacijenata je uglavnom muška.

Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike, kliničkog pregleda i patohistološkim pregledom gonada. Diferencijalno dijagnostički slična klinička slika se može naći kod nepotpune testikularne feminizacije i mešane gonadne disgenezije.

Terapija

Terapijski pristup zavisi od rezultata kariotipizacije. Manji problem predstavljaju osobe sa kariotipom 46XX i ambiseksualnim organima, koje, ukoliko je to njihova želja, treba pustiti da žive kao žene.

Teže je sa osobama kod kojih se dokaže kariotip 46XY. Osnovno što kod njih treba razmotriti je da li veličina penisa zadovoljava mogućnost uriniranja u stojećem stavu i da li se može obaviti kohabitacija. Bitan je i stepen hipospadije i mogućnost hirurške reparacije.

Lečenje podrazumeva plastične korekcije u muškom ili ženskom smislu ili davanje muških odnosno ženskih hormona u pubertetu. Treba davati hormone koji dovode do nastanka puberteta u onom smislu u kome se prethodno korigovani spoljni polni organi. Pri korekciji kod odraslih pacijenata uvek treba respektovati psihički pol, pa u tom smislu sprovoditi operativno i hormonsko lečenje.

I pored psihoseksualne orijentacije, ukoliko se donese odluka o hirurškom tretmanu onda se treba opredeliti za rekonstrukciju u smislu ženskih genitalija, pošto je hirurški mnogo jednostavnija. U tom slučaju se muška gonada odstranjuje, što predstavlja prevenciju eventualnog nastanka gonadoblastoma.

Reference 

• Biologija sa humanom genetikom-V.Diklić,M.Kosanović (2001)
• Ginekologija i akušerstvo-D.Plećaš et al (2006)
• Embriologija čoveka – I.Nikolić (2004)
• Harisonov priručnik medicine – Kasper; Braunwald; Fauci (2005)

The post Pravi hermafroditizam appeared first on Svet Medicine.