Preinvazivna bolest

Visok stepen skvamozne intraepitelne lezije (HSIL) se tretira loop ekscizijom. Ovom tehnikom elektrode se koriste za isecanje čitave zone transformacije i distalnog kanala. Loop ekscizija je ambulantna procedura kojom se čuva fertilitet. Eksciziona konizacija skalpelom izvodi se kada postoji sumnja na mikroinvazivni ili invazivni karcinom i kod pacijenata sa adenokarcinomom in situ. Tretman totalnom histerektomijom rezervisan je za žene koje imaju dodatne ginekološke promene koje opravdavaju ovu proceduru.

Mikroinvazivni karcinom (Stadijum IA)

Standardni tretman za stadijum IA1 bolesti je cervikalna konizacija ili totalna (tip 1) histerektomija. Kako je rizik za pojavu metastaza u limfnim nodusima kod ovih minimalno invazivnih tumora manji od 1%, limfadenektomija karličnih limfnih nodusa se obično ne preporučuje. 

Verovatnoća rezidualne invazivne bolesti posle konusne biopsije je povezana sa nalazom na unutrašnjim marginama konusa i rezultatima endocervikalne kiretaže koja se radi nakon konusne biopsije. 

Terapeutska konizacija kod mikroinvazivnog karcinoma izvodi se skalpelom dok je pacijent u opštoj anesteziji. Kako je tačna procena maksimalne dubine invazije kritična, celokupanim uzorkom mora se pažljivo rukovati i sačuvati njegova orjentacija radi adekvatne mikroskopske procene.

Pacijentkinje čiji tumor prodire 3 do 5 milimetara u stromu (FIGO IA2 stadijum bolesti), imaju rizik za postojanje metastaza u limfnim čvorovima u proseku oko 5%. Zbog toga se kod nekih pacijentkinja bilateralna pelvična limfadenektomija treba izvoditi paralelno sa modifikovanom radikalnom (tip 2) histerektomijom. Modifikovana radikalna histerektomija je procedura manjeg obima u odnosu na klasičnu radikalnu (tip 3) histerektomiju. Uterus, cerviks, gornji deo vagine i paracervikalna tkiva se uklanjaju. Srednje polovine kardinalnog ligamenta i uterosakralni ligamenti se takođe uklanjaju. Nakon ovog tretmana, značajne urinarne komlikacije se retko javljaju, i stopa preživljavanja je 95%.

Iako je hiruški tretman standardan kod in situ i mikroinvazivnog karcinoma, pacijentkinje sa ozbiljnim medicinskim problemima ili drugim kontraindikacijama za hiruški tretman mogu se uspešno tretirati radioterapijom. Zavisno od dubine invazije, ove rane lezije tretiraju se brahiterapijom ili brahiterapijom u kombinaciji sa spoljašnjim zračenjem, pri čemu je stopa preživljavanja 95%.

Stadijum bolesti IB i IIA

Pacijentkinje sa ranim stadijumom IB cervikalnog karcinoma mogu se efikasno tretirati spoljašnjim zračenjem i brahiterapijom ili radikalnom histerektomijom sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Cilj oba tretmana je da uništi maligne ćelije u cerviksu, paracervikalnim tkivima i u regionalnim limfnim nodusima. Pacijenti sa tumorima visokog stepena rizika, kod kojih je rađena radikalna histerektomija, mogu imati koristi od postoperativne radioterapije ili hemoradijacije.

Stope preživljavanja kod pacijentkinja sa stadijumom IB cervikalnog karcinoma, tretiranih hirurgijom ili radijacijom obično se kreću od 80% do 90%. 

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB1 skvamoznog karcinoma, izbor tretmana se bazira na opredeljenju pacijenta, hiruškim i anesteziološkim rizicima, izboru od strane lekara i poznavanju prirode i incidence komplikacija histerektomije i radioterapije. Hiruško lečenje se obično primenjuje kod mladih žena sa malim tumorima jer dozvoljava očuvanje ovarijalne funkcije i manje skraćivanje vagine. Radioterapija se uobičajno primenjuje kod starijih, postmenopauzalnih žena, kako bi se izbegle komplikacije velikih hiruških zahvata.

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB2 (bulky tumori), mnogi hirurzi preporučuju radikalnu histerektomiju kao inicijalni tretman. Međutim, pacijentkinje koje imaju tumor dijametra većeg od 4 cm obično imaju duboku stromalnu invaziju i veliki rizik za postojanje zahvaćenosti limfnih nodusa i parametrija. Pošto pacijentkinje sa ovim faktorima rizika, imaju visoku stopu vraćanja bolesti, hiruški tretman je obično praćen postoperativnom radijacijom ili hemoradijacijom, povećavajući dužinu lečenja i neželjene efekte tretmana.

Radikalna i modifikovana radikalna histerektomija

Standardna hiruška procedura za stadijum bolesti IB i IIA, je radikalna (tip 3) histerektomija sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Ova procedura uključuje en block uklanjanje uterusa, cerviksa, paracervikalnih, parametrijalnih i paravaginalnih tkiva sve do karličnih zidova, sa obe strane, sa uklanjanjem uterosakralnih ligamenata ukoliko je moguće. Ova operacija podrazumeva resekciju i gornje trećine vagine i parakolpijuma. 

U toku 1878. Freund je prvi uradio abdominalnu histerektomiju zbog klinički potvrđenog karcinoma grlića materice. Ubrzo zatim, 1898. godine Ernest Wertheim iz Beča uvodi u hirušku praksu radikalnu abdominalnu histerektomiju sa delimičnom limfadenektomijom u lečenju karcinoma grlića materice. U prvoj polovini 20. veka Wertheimova operacija modifikovana je od strane mnogih autora među kojima se izdvajaju: Okabayashi 1921, Meigs 1930. i nešto kasnije Stallworthy 1964. U odnosu na stepen hiruške ekstenzivnosti danas se primenjuje podela radikalne histerektomije po Piveru i Rutledgeu na 5 klasa.

Radikalna histerektomija po metodi Wertheim–Meigs (Piver class III) izvodi se tako što se nakon donjeg poprečnog reza po Pfannenstilu otvara prednji trbušni zid po slojevima. Podvežu se i preseku ligg. rotunda i peritonealni rez se proširi naviše prema račvi arterije ilijake komunis (Bummov rez). U sledećem aktu vrši se indentifikacija uretera, bedrenih arterija i vena (račva aa. illiacae communes, externae et internae). Oko pomenutih krvnih sudova preparišu se i odvajaju masno tkivo i limfni čvorovi uz obavezno razdvajanje krvnih sudova (arterija od vene). U obturatornoj jami odstrane se limfni čvorovi uz indentifikaciju obturatornog živca. U sledećem aktu se sa prednje strane odvaja mokraćna bešika od vagine i potiskuje prema dole. Identifikovani ureter se oslobađa kroz parametrijum – tunel dug oko 4 cm, sve do ušća u mokraćnu bešiku. Ovakav postupak se uradi i sa druge strane. Potom se podvežu i preseku sakrouterini ligamenti sa delom zadnjih parametrijuma a onda i ugao vagine. Isto se učini i sa druge strane. Preseče se vagina, odstrani materica zajedno sa jajnicima i jajovodima i gornjom trećinom vagine. Ušiju se zidovi vagine uz predhodno fiksiranje uglova vagine za sakrouterine ligamente, proveri se hemostaza, plasiraju drenovi u obturatorne jame i na kraju se zatvara trbušni zid.

Modifikovana radikalna histerektomija (tip 2), može se koristiti za IA2 i ograničene lezije (manje od 2 cm u dijametru) stadijuma IB. Ovom procedurom, parametrijalna i paracervikalna tkiva se uklanjaju medijalno do uretera, uterosakralni ligamenti se delimično uklanjaju, i samo 1 do 2 cm gornjeg dela vagine se uklanja. Odluka da li treba ukloniti ovarijume ili ne je individualna i zavisi od godina pacijentkinje, menopauzalnog statusa i drugih faktora. Ovarijalne metastaze su retke u odsustvu metastaza u limfnim čvorovima ili na drugim mestima.

Intraoperativne i komplikacije neposredno nakon radikalne abdominalane histerektomije su:

• gubitak krvi, ureterovagina fistula (1% do 2%),
• vezikovaginalna fistula (<1%),
• plućna embolija (1% do 2%),
• opstrukcija tankog creva (1% do 2%),
• zajedno sa dubokom venskom trombozom,
• plućnom infekcijom, urinarnom infekcijom, ili infekcijom rane (25% do 50%).

Rizik za pojavu komplikacija, posebno opstrukcije tankog creva, može se povećati kod pacijenkinja koje su imale preoperativno ili postoperativno zračenje.

Mnoge pacijentkinje imaju smanjenu osetljivost mokraćne bešike nakon radikalne histerektomije. Ozbiljne dugotrajne mokraćne komplikacije su retke i povezane su sa obimnom parametrijalnom i paravaginalnom disekcijom ali ne i sa tipom hiruškog zahvata (abdominalni ili laparoskopski). Radikalna histerektomija može se komplikovati stres inkontinencijom, ali njena incidenca široko varira i može biti uzrokovana postoperativnom radioterapijom. Pacijentkinje mogu takođe imati kao komplikaciju konstipaciju i retko hroničnu opstipaciju nakon radikalne histerektomije.

Radikalna trahelektomija

Od 1994. godine radikalna trahelektomija i laparoskopska pelvična limfadenektomija koriste se u cinju očuvanja fertiliteta kod mladih žena sa ranim karcinomom grlića materice. Kako bi ostatak genitalnog trakta ostao intaktan, neresorptivni cervikalni serklaž se postavlja oko istmusa u vreme izvođenja trahelektomije. Ali, pacijentkinje kod kojih je rađena radikalna trahelektomija imale su više problema sa dismenorejom, iregularnom menstruacijom, i vaginalnim ispiranjem, oko 14% imaju probleme sa cervikalnom suturom, 10% imaju stenozu istmusa i 7% imaju produženu mensruaciju. 

Upotreba radikalne vaginalne ili abdominalne trahelektomije i laparoskopske limfadenektomije može se primeniti kod žena sa malim IB1 (≤2 cm) lezijama koje žele da sačuvaju fertilnost. Pacijentkinje sa velikim endocervikalnim lezijama nisu kandidati za očuvanje fertiliteta ovom operacijom. Preoperativna magnetna rezonanca je senzitivna i specifična metoda za procenu proširenosti tumora.

Radioterapija posle radikalne histerektomije

Veliki broj prospektivnih i retrospektivnih studija pokazuje da zračenje smanjuje rizik od ponovnog javljanja bolesti nakon radikalne histerektomije kod pacijenata sa visoko-rizičnom bolešću (postojanje metastaza u limfnim čvorovima, duboka invazija strome, zahvatanje parametrija). 

Iako pelvična iradijacija smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti kod pacijentkinja sa metastazama u pelvičnim limfnim čvorovima ili zahvatanjem parametrija, ukupan rizik za pelvično ili javljanje bolesti na udaljenim mestima je kod njih i dalje visok nakon radioterapije. Nesumljivo je da adjuvantna radioterapija povećava rizik za pojavu postterapijskih komplikacija na tankom crevu i genitourinarnih komplikacija.

Radikalna radioterapija

Sprovedena sama kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma, radioterapija ima odličan stepen preživljavanja. Iako je stopa preživljavanja manja kod pacijentkinja sa većim stadijumom tumora, i oni su čak izlečivi kombinacijom spoljašnjeg zračenja i brahiterapijom. Međutim, pacijentkinje sa stadijumom IB2 ili bulky IIA koje su tretirane paralelno sa hemioradijacijom baziranoj na cisplatinu, imaju bolju prognozu od onih koje su tretirane samo radioterapijom.

Cilj radikalne radioterapije, kao i radikalne hirurgije je da ukloni bolest sa cerviksa, paracervikalnih tkiva i regionalnih karličnih limfnih nodusa. Pacijentkinje se obično tretiraju kombinacijom spoljašnjeg zračenja karlice i brahiterapije. Čak i relativno mali tumori koji zahvataju više kvandranata cerviksa obično se tretiraju ukupnom dozom zračenja od 80 do 85 Gy. Doza se može smanjiti za 5% do 10% kod malih površinskih tumora. Radijaciona tehnika je ista kao i kod većih stadijuma karcinoma.

Iradijacija praćena histerektomijom

Studije M.D. Anderson centra za karcinom pokazuju da dolazi do smanjenja lokoregionalnih recidiva kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma kada je radioterapija praćena adjuvantnom histerektomijom. Studija GOG iz 2003.godine ispitivala je primenu radijacije kod pacijentkinja sa stadijumom IB karcinoma koje su imale tumor 4 cm ili veći. Ova studija je pokazala da nema značajnog napredka u preživljavanju među pacijentkinjama kod kojih je sprovedena adjuvantna histerektomija.

Rezultati ovog istraživanja, u kombinaciji sa rezultatima drugih istraživanja, pokazuju malu korist od rutinske adjuvantne histerektomije nakon istovremene hemioterapije i radijacije. Ali, adjuvantna histerektomija može se primeniti u određenim slučajevima u kojima genitalna fibroza ili druge anatomske varijacije ograničavaju dozu radijacije koja će se primeniti brahiterapijom i kod pacijentkinja kod kojih karcinom zahvata uterine funkcije. U ovim slučajevima obično se primenjuje, ekstrafacijalna (tip 1) histerektomija. Njom se uklanjaju uterus, cerviks, susedna tkiva i mali deo gornje trećine vagine. Radikalna histerektomija se izbegava nakon visokih doza zračenja zbog povećanog rizika za pojavu fistula i drugih komplikacija.

Hemioterapija praćena radikalnom hirurgijom

Veliki broj istaživanja bavio se ispitivanjem upotrebe neoadjuvantne hemoterapije praćene radikalnom histerektomijom u tretmanu pacijenata sa bulky stadijumom IB ili stadijumom II cervikalnog karcinoma. Režim neoadjuvantne terapije uključivao je cisplatin i bleomicin sa još jednim ili dva leka. Opravdanost cene ovog tretmana i morbiditeta nakon ovog tretmana dokazuje se ako je on efikasniji od standardnog tretmana istovremenom hemio i radioteraopijom. Studije koje ovo ispituju su u fazi izvođenja.

Stadijum bolesti IIB, III i IVA

Radioterapija je prva terapijska procedura kod mnogih pacijentkinja sa uznapredovalim stadijumom cervikalnog karcinoma. Uspeh radioterapije zavisi od usklađenosti između spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, prilagođavanja doze vrsti tumora i trajanja terapije. Kod pacijentkinja tretiranih samo radioterapijom u stadijumu IIB, IIIB i IV, petogodišnje preživljavanje je redom 65% do 75%, 35% do 50% i 15% do 20%. Rezultati velikih kliničkih trajala objavljenih krajem 90-ih pokazuju da, izuzev kod postojanja medicinskih kontraindikacija, mnoge pacijentkinje sa lokalno uznapredovalom bolešću trebaju biti tretirane istovremeno hemioterapijom i radioterapijom. Primenom odgovarajuće hemioradioterapije, čak i pacijentkinje sa masivnom lokoregionalnom bolešću imaju veliku šansu za izlečenje. 

Spoljašnje zračenje se koristi za dobijanje homogene doze zračenja koja se usmerava na cevrikalni tumor i na potencijalna mesta regionalne proširenosti tumora i njime se može poboljšati efikasnost kasnije sprovedene brahiterapije smanjivanjem bulky tumora. Kako bi se olakšala brahiterapija, pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću obično počinju tretman istovremenim spoljašnjim zračenjem i hemioterapijom.

Radioterapijska tehnika spoljašnjim zračenjem

Visoko energetski protoni (15 do 18 MV) se obično koriste za karlični tretman jer oni štede površinska tkiva koja verovatno nisu zahvaćena tumorom. Ovom energijom, palvis se može tretirati sa četiri strane (prednje, zadnje i lateralna polja) ili samo sa prednje i zadnje strane. Kada nisu dostupni visoko energetski izvori, obično se koriste četiri polja zračenja jer manje penetrantni fotoni od 4-6 mV često izlažu površinska tkiva velikoj dozi zračenja kada su samo dva polja uključena. 

CT se preporučuje kako bi se adekvatno procenilo zahvatanje ilijačnih limfnih čvorova. Informacije dobijene radiološkim tehnikama kao što su MRI, CT, pozitronska emisiona tomografija, mogu poslužiti za procenu proširenosti bolesti i pomoći u pronalaženju regionalnih limfnih nodusa i paracervikalnih tkiva koja mogu da sadrže mikrometastatske promene. Kaudalna proširenost bolesti može se proceniti ubacivanjem radioterapijskih markera u cerviks ili najmanji obim vaginalne bolesti.

Tumorski odgovor trebalo bi da se procenjuje periodičnim pregledom pelvisa. Neki lekari preferiraju maksimalnu dozu brahiterapije i njen početak čim tumor bude odgovarajući za plasman brahiterapijskih aplikatora. Ova tehnika može smanjiti volumen normalnog tkiva tretiranog visokom dozom zračenja, ali može rezultovati u predoziranju medijalnih struktura kao što je uterus ili smanjiti dozu koja se usmerava na uterosakralni predeo. Iz ovih razloga, mnogi lekari primenjuju inicijalnu dozu od 40 do 45 Gy na čitav pelvis. Doza spoljašnjeg zračenja veća od 40 do 45 Gy usmerena na centralni pelvis, ima tendenciju da smanji dozu koju prime paracentralna tkiva i smanji rizik kasnijih komplikacija.

Doza (spoljašnjeg zračenja i intrakavitarna) od 40 do 45 Gy, izgleda da je dovoljna da uništi mikroskopsku bolest u karličnim nodusima kod većine pacijentkinja. Uobičajno je da se limfni nodusi za koje se zna da sadrže velike metastaze i u velikoj meri zahvaćena parametrija tretiraju do totalne doze od 60 do 65 Gy (uključujući dozu koju prime brahiterapijom).

Upotreba paraaortne radijacije. Dve randomizirane profilaktičke studije sprovedene 80-tuh godina, uvele su pravilo profilaktičke paraaortne radijacije kod pacijentkinja kod kojih nije poznato da li postoji zahvaćenost limfnih nodusa. U studiji 367 pacijentkinja radioterapijske onkološke grupe, Rotman sa saradnicinma pokazao je znatno veću stopu preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem zračenja u odnosu na one tretirane standardnom pelvičnom radioterapijom. Druga studija koju je sprovela Evropska organizacija za istraživanje i tretman karcinoma, obuhvatala je pacijentkinje sa nešto više uznapredovalom bolešću. U ovoj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih pelvičnom radioterapijom i onih koje su tretirane proširenim poljem zračenja, nije pokazala značajnu razliku, mada je stopa rekurence u paraaortnim nodusima bila značajno veća u grupi tretiranoj samo pelvičnom radioterapijom. Obe studije su pokazale povećanu stopu intestinalnih komplikacija kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem radijacije.

Iako je izlečenje pacijentkinja moguće ako se steriliše njihova lokoregionalna bolest, neželjeni efekti proširenog polja radioterapije, pogotovo kada je kombinovana sa istovremenom primenom hemioterapije, su znatni. Zato je jasno da dodatak istovremene hemioterapije proširenoj radioterapiji kod mnogih pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću povećava značaj pažljivog odabira pacijentkinja za prošireno zračenje. Mada se ispitivanja kao što su pozitronska emisiona tomografija i minimalno invazivna hirurgija, koje povećavaju troškove lečenja, retko koriste u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, ove metode mogu bolje indentifikovati pacijentkinje sa postojanjem regionalnih metastaza koje mogu imati koristi od proširene regionalne radijacije.

Brahiterapija

Brahiterapija je prvi put korišćena u terapiji cervikalnog karcinoma početkom 20. veka i od tada je imala glavnu ulogu u lečenju ovog karcinoma. Cilj brahiterapije je da usmeri visoku dozu na tumor cerviksa i paracervikalna tkiva čuvajući funkciju susednih struktura. 

Uterina šupljina obezbeđuje idealno mesto za primenu radioaktivnih izvora. Većina sistema za aplikaciju sastoji se od ugaonog ili zaobljenog intrauterinog dela sa nekoliko oblika intravaginalnog aplikatora. Vaginalno pakovanje se koristi da drži aplikator u mestu i da napravi maksimalnu distancu između izvora i bešike, kao i rektuma. Radiografiju bi trebalo uraditi za vreme insercije kako bi se odredila tačna pozicija, a sistem bi trebalo ispravno pozicionirati ukoliko na to ukazuje radiografija.

Terapija se može sprovoditi nekoliko dana, stalnim niskodoznim zračenjem (LDR) ili frekventnom pulsirajućom terapijom (pulsed dose rate, PDR). Alternativno, tretman se može izvesti kroz nekoliko frakcija radijacije visoko doznim zračenjem (HDR). Za LDR tretman, cezijum-137 se nakon pravilnog postavljanja aplikatora, obično ručno usmerava. Za razliku od njega, za PDR i HDR se obično koristi iridijum-192. Aktivnost izvora koji se koristi za HDR je oko 10 Ci, dok je aktivnost izvora koji se koristi za PDR oko 0,5 do 1 Ci. Međutim, kako se u ove dve metode kompjuterski kontroliše postavljanje izvora, izlaganje zaposlenih zračenju je minimalno. Mada se pojedinačna doza zračenja treba prilagoditi različitim doznim tretmanima, sistemi za aplikaciju i pravila za optimalno izvođenje brahiterapije su slična za LDR, PDR i HDR tretman.

Doza brahiterapije. Paracentralna doza intrakavitarne brahiterapije je najčešće eksprimirana u jednoj tački, obično označenoj sa A. Najčešće prihvaćena definicija je da se tačka A nalazi 2 cm lateralno od vrata cerviksa i 2 cm iznad vrha kolposkopa. Tačka A obično leži na ukrštanju uretera i a.uterinae, ali nije povezana sa tumorom. Koji god dozni sistem da se izabere, naglasak treba uvek da bude na optimalnom odnosu između intrakavitarnog aplikatora, cervikalnog tumora i drugih pelvičnih organa. Ukratko, doza koju treba dopremiti u tačku A je najmanje 85 Gy (LDR brahiterapijom), ili biološki ekvivalentna (HDR brahiterapijom) kod pacijenata sa bulky stadijumom bolesti. Ukoliko je intrakavitarna aplikacija dobra, terapija se obično sprovodi bez prekoračenja doze od 75 Gy u referentnoj tački mokraćne bešike ili od 70 Gy u rektalnoj referentnoj tački. Ovo doze stvaraju prihvatljiv nizak rizik za pojavu komplikacija. Doze na površini lateralnog zida apikalne vagine ne bi trebalo da prelaze 120 do 140 Gy. 

Brahiterapijska doza zračenja. Tradicionalno, cervikalna brahiterapija se izvodila sa izvorom zračenja kojim se postiže doza zračenja u tački A oko 0,4 do 0,5 Gy/hr. Ova niska doza zračenja dozvoljava oporavak ćelija, čuvajući tako normalno tkivo. 

U predhodne dve decenije, kompjuterska tehnologija je omogućila primenu veoma velikih doza brahiterapije (više od 1 Gy/min) upotrebom 192Ir i daljinskim praćenjem. Lekari smatraju HDR brahiterapiju atraktivnom zato što obično ne zahteva da pacijent bude hospitalizovan i mnogo je pogodnija za pacijenta i lekara. Prednosti, uključujući porast nedovoljne dostupnosti cezijuma za LDR brahiterapiju, doprinele su povećanom tretmanu pacijenata HDR brahiterapijom. HDR je verovatno slična LDR brahiterapiji u smislu terapeutske efikasnosti i neželjenih efekata, kada stanje pacijenta dozvoljava pomeranje bešike, rektosigmoidnog dela i drugih kritičnih struktura od intrauterinih i intravaginalnih izvora radijacije, kako bi se sprečilo izlaganje ovih tkiva visokim dozama zračenja. Kao kod LDR tretmana, uspeh HDR brahiterapije zavisi od optimalne pozicije aplikatora, balansirane upotrebe spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, ukupne dužine tretmana, i dopremanja odgovarajuće doze do tumora uz poštovanje ograničenja doze zračenja koje može da primi normalno tkivo. Prednosti image-guided planiranja tretmana mogu doprineti kasnijem unapređenju bezbednosti visoko dozne intrakavitarne brahiterapije, boljom procenom doze koja se usmerava ka kritičnim strukturama. 

Intersticijalna brahiterapija. Neki kliničari preporučuju upotrebu intersticijalne brahiterapije kod pacijentkinja čija priroda tumora onemogućava primenu idealne intrakavitarne terapije. Preporuke za ovu proceduru su relativno homogena doza distribucije, lakoća postavljanja implanta pacijentkinjama kod kojih je teško postaviti sondu u uterus i mogućnost plasiranja izvora direktno u parametrija. 

Autori prvobitnih izveštaja imali su ohrabrujuće rezultate preživljavanja. Međutim, rezultati kasnijih istraživanja bili su razočaravajući. Jedna velika studija pokazala je da je trogodišnje preživljavanje kod pacijenata stadijuma bolesti IIB i IIIB bilo samo 36% odnosno 18%. Takođe je bila visoka stopa komplikacija koje zahtevaju hirušku intervenciju. Istraživanje Univerziteta Kalifornija, opisuje petogodišnju stopu preživljavanja samo 29% odnosno 21 %, kod stadijuma bolesti IIB i IIIB, ponovo sa visokom stopom komplikacija. Ovo pokazuje da bi primenu intersticijalnog tretmana primarno cervikalnog karcinoma trebalo ograničiti na pacijentkinje kojima ne odgovara intrauterina brahiterapija i na pacijentkinje sa distalnom vaginalnom bolešću koja zahteva pomoćnu intersticijalnu brahiterapiju.

Istovremena hemioradijacija. Krajem 90-tih, objavljene su serije prospektivnih studija koje ubedljivo pokazuju da istovremeni dodatak hemioterapije cisplatinom standardnoj radioterapiji smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti za više od 50%. 

Neke od ranijih studija koje su ispitivale istovremenu primenu hemioradijacije, ispitivale su istovremenu primenu hidroksiureje i radijacije. U ovim studijama, randomizirane grupe pacijenata sa stadijumom bolesti IIA-IVB primale su hidroksiureju ili cisplatin za vreme spoljašnjeg zračenja. Sva tri režima koja su sadržala cisplatin imala su veću stopu preživljavanja u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala hidroksiureju i radijaciju. U drugoj studiji pacijentkinje sa IB stadijumom tumora koji je iznosio najmanje 4 cm u dijametru, randomizirane su da primaju samo radijaciju ili radijaciju zajedno sa nedeljnom dozom cisplatina pre histerektomije. Pacijentkinje koje su primile cisplatin imale su veću verovatnoću za kompletni histološki odgovor i veću verovatnoću da budu bez bolesti u vreme preliminarnih analiza. Treća studija, uključivala je pacijentkinje koje su tretirane radikalnom histerektomijom i kod kojih su pronađene metastaze u limfnim čvorovima ili zahvaćenost parametrija. U ovoj studiji, pacijentkinje koje su postoperativno zračene kombinovano sa istovremenom ili postradijacijskom primenom cisplatina i 5-fluorouracila imale su bolju prognozu od onih koje su tretirane samo postoperativnom radioterapijom. Sprovedeno je još jedno istraživanje u kome je radioterapija sama (uključujući profilaktičku para-aortnu iradijaciju) poređena sa sprovedenom pelvičnom iradijacijom istovremeno sa cisplatinom i 5-fluorouracilom. Rezultati ovog istraživanja takođe su pokazali značajnu razliku u postojanju udaljenih metastaza, ukupnom preživljavanju, i ponovnom javljanju bolesti, ukazujući na značaj tretmana koji je uključivao hemioterapiju. Iako je akutna toksičnost tretmana koji uključuje hemioterapiju bila veća, doza radijacije i trajanje radioterapijskog tretmana bila je slična u ove dve grupe. Nije se javila značajna razlika u pojavi kasnih komplikacija ovih tretmana. Mada je korist veća kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti, pacijentkinje sa stadijumom karcinoma III i IVA, takođe su imale veću stopu preživljavanja kada su istovremeno tretirane hemioterapijom.

Posmatrane zajedno, ove studije obezbeđuju jake dokaze da je istovremena upotreba hemioterapije i pelvične radioterapije korisna kod pacijentkinja sa lokoregionalno uznapredovalim cervikalnim karcinomom. Međutim, većina studija je izričito isključila pacijentkinje sa evidentiranim metastazama u para-aortalnim limfnim čvorovima, lošim prognostičkim statusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom. U budućnosti, sprovešće se istraživanja kako bi se procenilo da li se pozitivni rezultati mogu generalizovati na pacijentkinje sa cervikalnim karcinomom koje se razlikuju od pacijentkinja uključenih u ranije prospektivne trajale.

Neoadjuvantna hemioterapija sa radioterapijom. Iako su istraživači inicijalno dobili ohrabrujuće rezultate sa visokom stopom odgovora netretiranog cervikalnog karcinoma na veliki broj režima koji sadrže cisplatin, ovi rezultati ne pokazuju korist kada se neoadjuvantna hemioterapija daje pre radioterapije. Većina studija pokazala je da ne postoji značajna korist od primene neoadjuvantne terapije. Kombinacija neoadjuvantne terapije i istovremene hemioradijacije još uvek nije testirana kroz velike studije.

Stadijum bolesti IVB

Pacijentkinje koje imaju metastaze u udaljenim orgnima su gotovo uvek neizlečive. Nega ovih pacijentkinja zahteva palijaciju simptoma sa upotrebom adekvatnih lekova za bol i lokalizovanu radioterapiju. Tumori mogu odgovoriti na hemioterapiju, ali odgovor često kratako traje.

Hemioterapija jednim agensom. Cisplatin je ispitivan u različitim dozama i šemama u lečenju rekurentnog cervikalnog karcinoma i prihvaćen je kao najaktivniji agens u lečenju ovog maligniteta. Mnogi drugi agensi (kao ifosfamid, karboplatin, irinotekan i paklitaksel) imaju skromni nivo aktivnosti kod cervikalnog karcinoma. Klinička upotreba ovih lekova kod pacijentkinja koje nemaju odgovor na cisplatin ili koje imaju povratak bolesti ili progresiju nakon hemioradijacije, je neizvesna. Dalje, dobro je poznato da je nivo odgovora na hemioterapiju manji u predhodno ozračenim oblastima (na primer karlici) nego u neozračenim oblastima (na primer plućima).

Kombinovana hemioterapija. Istraživanja iz 2004. i 2005. godine, obezbedila su prve čvrste dokaze da kombinacija hemioterapije može unaprediti i progresiju bolesti-bez preživljavanja (cisplatin plus paklitaksel nasuprot terapiji samo cisplatinom) i ukupno preživljavanje (cisplatin plus topotekan nasuprot terapiji samo cisplatinom) kada se primenjuje kod ponovnog javljanja ili metastaza karcinoma cerviksa. Skorašnja istraživanja koja porede kombinaciju cisplatina sa drugim agensima kao što su topotekan, paklitaksel, gemcitabin ili vinorelbin, ne pokazuju značajnu razliku u ishodu lečenja pacijentkinja tretiranih sa ova četri različita režima.

Palijativna radioterapija. Lokalizovana radioterapija može olakšati bolove uzrokovane metastazama u kostima, mozgu, limfnim nodusima ili drugim mestima.

Praćenje (follow-up)

Cilj praćenja pacijentkinja sa karcinomom grlića materice nakon terapije je otkrivanje drugog primarnog tumora, lokoregionalnog recidiva i udaljenih metastaza. 

Drugi primarni tumor nakon lečenja raka grlića materice je predmet mnogih kontroverzi. Ipak, primećena je učestalija pojava drugih malignih tumora u grupi pacijentkinja lečenih radikalnom radioterapijom i to sarkoma mekih tkiva, drugih delova genitalnog trakta, mokraćne bešike i debelog creva, dok je s druge strane primećena smanjena incidenca pojave raka dojke, verovatno vezana za ranu ablaciju jajnika radioterapijom. Lokalni recidiv se javlja u 3-15% slučajeva nakon hiruškog lečenja ranih stadijuma bolesti i u 25-30% slučajeva nakon sprovedene radio i hemioterapije, kod uznapredovale bolesti. U preko 70% slučajeva relaps se javlja u prve dve godine nakon lečenja. Udaljene metastaze nisu česte kod raka grlića materice i javljaju se u oko 5-7% slučajeva, zavisno od prognostičkih faktora. 

Praćenje pacijentkinja podrazumeva kontrole svaka 3-4 meseca u prve dve godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole PAPA brisa i lokoregionalni pregled spekulumom, bimanuelni i rektalni pregled, ultrazvuk abdomena, hemodinamske parametre, biohemijske parametre, bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki i jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuterizovanu tomografiju abdomena i karlice.

Nakon operacije po Wertheim-Meigsu:

• Prvi ginekološki pregled za (nakon) 2 meseca:
• Ultrazvuk abdomena ili renografija (kontrola moguće opstruktivne uropatije)
• Krvna slika
• Biohemijska kontrola bubrežne funkcije
• Pregled urina
• Slede kontrole na 4 meseca, prve dve godine. Citološki bris i bubrežnu funkciju kontrolišemo na 8 meseci. Kasnije isto kao i kod terapije zračenjem.

Posle radikalnog zračenja:

• Datum kontrole zavisi od regresije tumora u toku zračenja:
  –  prvi kontrolni pregled za 2 do 3 nedelje ukoliko predviđamo nastavak lečenja
  – u slučaju potpune remisije posle zračenja sledi prvi kontrolni pregled nakon dva meseca, koji obuhvata ginekološki pregled, kontrolu krvne slike i biohemijsku kontrolu bubrežne funkcije
• Slede kontrole na 4 meseca prve dve godine, zatim na 6 meseci. Pored ginekološkog pregleda (svaki put uraditi PAPA test) kontrolišemo krvnu sliku i biohemijske bubrežne funkcije i tako beležimo kasne posledice zračenja.

Posle radikalne operacije i zračenja:

• Kontrola kao kod terapije zračenjem, samo što ovde kontrolišemo bubrežnu funkciju uz pomoć ultrazvuka ili renografije svaka 3 meseca prve godine, a nakon toga svakih pola godine.
• Posebnu pažnju treba obratiti na simptome uroinfekcije, radiocistita i radioproktitisa.

Reference:

• 1. Alvarez RD, Helm CW, Edwards R, Naumann RW, Partridge EE, Shingleton HM, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52(2):175-9.
• 2. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989; 33:265-272.
• 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR. A phase III randomised trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):169-76.
• 4. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol 2001;80:3.
• 5. Dargent D, Braun JL, Roy M, Remy I. Pregnancies following radical trachelechtomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1994;52:105.
• 6. Eifel PJ, Winter K, Morris M. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG). J Clin Oncol 2004;22:872.
• 7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Okagaki T, Gallup DG, Burnett AF, et al. Radiation therapy with and without extrafacial hysterectomy for bulky stage IB for cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-353.
• 8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
• 9. Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 235-41.
• 10. Small W, Mell LK, Anderson P. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:428-34.
• 11. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988;11:101-112.
• 12. Eifel PJ, Moughan J, Erickson B, Iarocci T, Grant D, Owen J. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1144-53. 
• 13. Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the tretment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:359-66.
• 14. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, Nagakura H, Shido M, Someya M. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial. Cancer 2002;94:117-24.
• 15. Rose PG, Bundy BN, Watkins J, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
• 16. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
• 17. Thomas G, Dembo A, Ackerman I, Franssen E, Balogh J, Fyles A, et al. A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation with or without concurrent S-fluorouracil in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1998;69:137-45.
• 18. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci III JA, Moore DH, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation inn advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005;23:8289-95.
• 19. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi s, Lertsanguansinchai P. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1226-32.
• 20. Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Alcedo JC, Pattarunataporn P, Beslija S, Patel F, et al. A phase III study comparing gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent Cis and radiation in patients with stage IIIB or IVA crcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2009;27:18s.
• 21. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12.
• 22. Thomas GM. Inpruved treatment for cervical cancer-concuurent chemotherapy and radiotherapy. N Engl Med 1999; 340(15):2298-200.

Dr Marko Bogdanovic

Dr Marko Bogdanović je specijalista opšte hirurgije na Klinici za digestivnu hirurgiju UKCS, sa užim profesionalnim fokusom na HPB hirurgiju i onkologiju. Detaljne informacije o kliničkom radu, stručnim usavršavanjima i naučnim doprinosima možete pogledati na stranici: Kompletna biografija autora.

www.svetmedicine.com

The post Terapija raka grlića materice (karcinom cerviksa uterusa) appeared first on Svet Medicine.

Jonizujuće zračenje može biti elektromagnetne ili korpuskularne prirode. U prvu grupu spadaju X i gama zraci, a u drugu elektroni, protoni, pozitroni, neutroni, deuteroni, tritoni ,helioni (jezgra helijuma – alfa čestice), teški joni. Naelektrisane čestice vrše direktno jonizaciju, te se nazivaju direktno jonizujuće zračenje, dok su neutroni, elektroneutralne čestice, indirektno jonizujuće zračenje.

Jonizujući zraci se koriste u dijagnostičke i terapijske svrhe, bilo u radiologiji ili nuklearnoj medicini. Danas se kao izvori jonizujućeg zračenja koriste rendgen-aparati, linearni akceleratori, betatron,izotopske mašine, generatori trotona, neutrona, Pimezona i teških jona. Drugi izvori jonizujućeg zračenja su prirodni i veštački radioizotopi koji se mogu primenjivati u ‘’otvorenoj‘’ i ‘’zatvorenoj’’ formi.

Upotreba jonizujućeg zračenja u lečenju malignih tumora zasniva se na mogućnosti potpunog uništenja tumora, a da pri tome dođe i do reverzibilnog oštećenja zdravih tkiva.

Cilj radioterapije malignih tumora je potpuno uništenje ćelijske populacije tumora, naročito putem inhibicije njihove reproduktivne sposobnosti , a ujedno dolazi do reverzibilnog oštećenja ćelijske popuulacije normalnih tkiva, pošto se ne može izbeći ozračivanje i normalnih tkiva koje okružuju tumor.

Da bi se povećao efekat dejstva jonizujućeg zračenja na tumore i smanjilo oštećenje zdravih tkiva, u radioterapiji se koriste metode koje se zasnivaju na radiobiološkim istraživanjima i kliničkom iskustvu, a to su: frakcionisanje doze zračenja, upotreba potencijatora radiosenzitivnosti, primena biološki visokoefikasnih radijacija, kombinovanje zračenja i hipertermije, zračni tretman u hiperbarnim komorama sa kiseonikom i sl.

Perkutano zračenje fotonima i korpuskularno zračenje su dva osnovna vida zračne terapije. Prva se naziva ortovoltažna i ona može biti površna, poluduboka i duboka. Površna koristi meke zrake dobijene naponima od 10 do 60 kV. Ona se deli na buki-terapiju, Čaul-terapiju i kontaktnu terapiju. Kod buki-terapije prozorče na rendgenskoj cevi je od elementa niskog atomskog broja (berilijum) koji propušta ceo spektar rendgenskih zrakova. Kod Čaul-terapije anoda je izvedena izvan rendgenske cevi i hladi se permanentnom cirkulacijom vode. Poluduboka terapija se sprovodi kod procesa koji leže na dubini od 3-4 cm ispod površine kože, a naponi u cevi su 80-160 kV. Duboka rendgenterapija se sprovodi sa naponima od 180-200 kV, retko do 400 kV.

Zračenje fotonima i elementarnim česticama energijom većom od 1 MeV se naziva supervoltažna (megavoltažna) terapija i ona se deli na:

• Telegamaterapiju – koristi se 60Co i 137Cs. Pri radioaktivnom raspadu se odvaja beta zračenje koje se neutrališe u zidovima kapsule, a za zračenje se koriste gama zraci. Glava aparata u kojoj se nalazi radioaktivni materijal je posebno zaštićena, a na otvoru kroz koji prolazi zračenje nalazi se sistem za kolimaciju zračnog snopa. Zračenje je sa distance od 60 cm, a glava aparata je pokretna u svim pravcima.
• Zračenje brzim elektronima – brzi elektroni se dobijaju ubrzanjem u cikličnim ili linearnim akceleratorima.
• Ozračivanje brzim česticama – koriste se brzi elektroni, neutroni, protoni πð – mezoni snage 1-45 MeV.

U radioterapiji je veoma važno poznavanje tolerancije tkiva na jonizujuće zračenje. Naime, ovaj podatak nam omogućava aplikovanje većih ili manjih doza na tumor koji je okrućen zdravim tkivima. Ako zdrava tkiva tolerišu veće doze jonizujućeg zračenja, onda su i terapeutske mogućnosti veće. Ako se prag tkivne tolerancije na jonizujuće zračenje podudara sa tumorskom letalnom dozom, terapijske mogućnosti su ograničene a ako je tolerancija zdravih tkiva na zračenje ispod tumorske letalne doze, onda je radioterapija kao terapijski modalitet isključena.

Sva zdrava tkiva i ćelije se dele prema osetljivosti na zračenje u 3 grupe : radiosenzitivna (limfociti, limfoblasti, koštana srž, epitel creva i želuca, testisi, ovarijumi); relativno radiosenzitivna (epitel kože i propratnih delova, endotel krvnih sudova, pljuvačne žlezde, kosti i hrskavica u rastu, konjunktive, korneja, sočivo, kolageno i elastično tkivo); radiorezistentna tkiva (štitna žlezda, pankreas, hipofiza, nadbubrežna žlezda, zrela kost i hrskavica, mišići, mozak i ostalo nervno tkivo).

Primena zračne terapije

Radioterapija (zračna terapija) je fizički oblik lečenja koji oštećuje sva tkiva na putu aplikacije zračenja. Tumorske ćelije su nešto osetljivije na letalne efekte ozračenja nego normalna tkiva, prvenstveno zbog razlika u sposobnosti zdravog tkiva da reparira subletalno oštećenu DNK. U ciljnom tkivu zračenje oštećuje DNK (obično je reč o prekidu jedne zavojnice DNK), pri čemu se stvaraju slobodni radikali poreklom od ćelijske vode, koji mogu da oštete ćelijske membrane, proteine i organele.

Oštećenje uzrokovano zračenjem zavisi od kiseonika – hipoksične čelije su rezistentnije. Povećanje osetljivosti na zračenje postiže se povećanjem količine kiseonika. Smanjenje efekta zračenja mogu da omoguće sulfihidrilne grupe tako što interferiraju sa produkcijom slobodnih radikala. Izazov u planiranju zračne terapije je ozračenje samog tumorskog tkiva sa što manje normalnog tkiva u polju zračenja.

Radioterapija zajedno sa hirurškim zahvatima i hemioterapijom je jedan od osnovnih metoda lečenja malignih tumora od kojih se najčešće tretiraju: karcinom kože, farinksa, štitne žlezde, pluća, dojke, vrata i tela materice, tumori mozga i mekih tkiva i kostiju.

Terapijsko zračenje se primenjuje na tri načina: teleterapija – kada se zraci generišu na udaljenosti i ciljaju u tumor bolesnika, brahiterapija – sa inkapsuliranim izvorom zračenja implantiranim direktno u/ili u dodiru sa tumorskim tkivom i sistemska terapija sa radionuklidima koji se na neki način usmeravaju na sam tumor.

Zračenje iz bilo kojeg izvora smanjuje svoju jačinu kao funkciju kvadrata udaljenosti od izvora zračenja (kvadratni zakon). Teleterapijom se povećanjem udaljenosti izvor-površina zadržava intenzitet na većoj zapremini ciljnog tkiva. U brahiterapiji udaljenost izvor-površina je mala, zbog čega je i efektivna zapremina izložena zračenju mala.

Svaka vrsta zračenja se karakteriše određenom vrednošću LET-a (linear energy transfer), koja uglavnom zavisi od mase, naelektrisanja i brzine korpuskularnog zračenja, a kad je reč o fotonima, LET zavisi od frekvence elektromagnetnog zračenja. Različite vrednosti LET-a su vrlo važne sa radiobiološkog stanovišta. Za istu apsorbovanu dozu, biološki efekti, zračenja sa visokim LET-om (teške naelektrisane čestice i neutroni) znatno su veći u odnosu na zračenje sa niskim LET-om (elektroni, fotonsko zračenje).

Ove razlike se iskazuju tzv. relativnim biološkim efektom (RBE), koji predstavlja odnos između doze fotonskog zračenja sa konvencionalnom energijom (X-zraci dobijeni u rendgenskoj cevi pri naponu od 250 kV) koja je potrebna da proizvede određeni biološki efekat i doze druge vrste zračenja koja proizvodi isti biološki efekat.

Prema stepenu dejstva jonizujućeg zračenja, oštećenje ćelija može biti letalno – kada dolazi do smrti ćelije, subletalno – kada može doći do oporavka ćelije, i potencijalno letalno oštećenje – kada može a ne mora doći do smrti ćelije, što zavisi od spoljašnjih faktora koji povećavaju ili smanjuju dejstvo jonizujućeg zračenja na ćeliju.

Prema dužini zračnog tretmana i broju zračnog seansi (frakcija), zračenje se deli na jednokratno, frakcionisano i kontinuirano.

Jednokratno je takva metoda radioterapije pri kojoj se zračenje obavlja u jednoj seansi koja traje svega nekoliko minuta. Koristi se u radioterapiji nekih inflamatornih oboljenja kod kojih se može postići željeni efekat dozama od 1,5 do 2 Gy. To je doza koja se može dati u jednoj seansi, da se ne ošteti zdravo tkivo u meri koja ne dozvoljava njegovu reparaciju.

Frakcionisano zračenje se najčešće obavlja u nekoliko zračnih seansi, sa pauzama između seansi od 1 do 2 i više dana. Savremena radioterapija se upravo zasniva na ovom načinu zračenja tumora smeštenih u dubljim slojevima tela.

Letalna tumorska doza, do koje se dolazi kliničkim iskustvom, eksperimentalnim istraživanjima i na druge načine, podeli se na pojedinačne dnevne doze (zračne seanse), tako da se po jednoj seansi (u toku jednog zračenja) daje obično 2 Gy, ne više od 3 Gy, odnosno 10 Gy nedeljno. Ovaj klasični model radioterapije zasniva se na hipotezi da ozračene neoplastične ćelije imaju manju sposobnost reparacije od zdravih ćelija (sistemi opravke slabije razvijeni u odnosu na zdravu ćeliju), pa će broj preživelih tumorskih ćelija uvek biti manji nego broj preživelih normalnih ćelija posle svake frakcionisane doze.

Kontinuirano zračenje primenjuje se kod brahiterapije izvorima niskog intenziteta, naročito u intersticijalnoj i površinskoj brahiterapiji. Radionuklidi (ranije radijum, danas i veštački radioizotopi) stavljaju se u područje maligne lezije u vidu igala ili na površinu lezije pomoću držača fokusa i ostavljaju se na bolesniku nekoliko dana (4-8) neprekidno. Zračenje tumora praktično ne prestaje ni jednog trenutka pri implantacionoj brahiterapiji. Ovakav način tretmana je moguć zahvaljujući velikom padu doze zračenja u funkciji rastojanja (kvadratni zakon), tako da zdrava okolina tkiva dobijaju doze koje ne dovode do ireverzibilnih promena. Kontinuirano zračenje se može ponoviti posle kraće pauze (7-15 dana).

Tehnike brahiterapije:

• superficijalna (površinska) – koža ili oko.
• intrakavitarna
• intersticijalna – igle ili kateteri (dojka, pod usne duplje, prostata itd).
• intraluminalna – vodiči izvora (bronh, jednjak, želudac, rektum).

Terapijski režimi zračenja:

• malom jačinom doze zračenja LDR (low dose rate) – interval (0,4 – 2) Gy/h.
• srednjom jačinom doze zračenja MDR – interval (2-12) Gy/h.
• visokom jačinom doze zračenja HDR – preko 12 Gy/h.

Uvođenje izvora zračenja:

• direktno (loading)
• naknadno (afterloading) – u unapred plasirane vodiče izvore zračenja.

Kod teleradioterapije izvor zračenja je udaljen od lezija 5 – 100 cm i više. Teleradioterapija se još naziva i spoljašnje ili transkutano zračenje. Prema energiji jonizujućeg zračenja deli se na ortovoltažnu i supervoltažnu teleradioterapiju (naziv potiče od veličine napona na rendgenskoj cevi, odn. energije zračenja koja se izražava u elektronvoltima). Ortovoltažna teleradioterapija koristi rendgen-aparate sa naponom do 400 kV. Ako je reč o većem naponu, govori se o supervoltaćnoj teleradioterapiji, jer se koriste zraci čija se energija meri megaelektronvoltima (1-45 MeV).

Fotonska supervoltažna teleradioterapija koristi visokoenergetske X-zrake (1-50 MeV) ili gama zrake čija se energija kreće od 0,7 do 1,25 MeV. Visokoenergetski X-zraci se dobijaju u eletrkičnim mašinama kao što je betatron ili linearni akcelerator.

Zaštita pri radioterapiji

Zavisno od udaljenosti izvora zračenja od mete (tumor), radioterapija se deli na brahiterapiju (izvor uz metu ili na meti) i teleradioterapiju (izvor udaljen od mete) .

Kod brahiterapije se koriste tzv. zatvoreni izvori (radioaktivna supstanca zatvorena u metalnu košuljicu) u vidu tuba, igala, žica, perli, zrnaca i sl. Lice koje radi sa ovim izvorima može biti ozračeno po celom telu ili samo po delovima tela.

Zaštitne mere kod primene brahiterapije su sledeće :

1. Izvan upotrebe, izvori (fokusi) se čuvaju u zasebnim sefovima sa olovnim zidovima i pregradama. Jačina doze zračenja na površini sefa ne sme biti veća od 278 nGy/s, a na 1 m udaljenosti od sefa brzina doze se kreće do 8 nGy/s. Sefovi moraju stalno biti pod ključem.
2. Radionuklidi se od glavnog sefa do aplikacione sale prenose olovnim kontejnerima: ručno, ako je radioaktivnost manja od 370 MBq, ili kolicima, ako je radioaktivnost veća od pomenute. Drška za ručno prenošenje kontejnera treba da bude dovoljno duga da bi se kontejner sa izvorom nalazio ispod kolena lica koje prenosi izvor. Kod vučnog transporta takođe se koristi dugačka drška. Intenzitet doze zračenja na površini kontejnera za transport radionuklida ne sme da bude veća od 140 nGy/s, a na 1 m udaljenosti 4 nGy/s.
3. Pripremanje zračnih izvora za aplikaciju se vrši u aplikacionoj sali na posebno izgrađenom stolusa olovnim pregradama i olovnim staklom za posmatranje, kako bi osoba koja rukuje izvorima bila zaštićena (sem ruku).
4. Da bi se radioaktivni izvor (tube, igle, perle, žica, zrnca) plasirali na željeno mesto (tumor), koriste se razni instrumenti: pincete, hvataljek, kašike, potiskivači, ’’pištolji’’ (ubacivanje radioaktivnih zrnaca zlata u tumor,npr.) i sl. Dužina ovih instrumenata se kreće oko 20 cm (kvadratni zakon!) Pre upotrebe izvori se sterilišu u autoklavu, hemijskom sterilizacijom ili kuvanjem. U sva tri slučaja olovne cigle okružuju izvore zračenja. Posle upotrebe izvori se čiste od krvi i ostalog sadržaja na zaštitnom sloju. Koriste se razni rastvori i deterdženti.
5. Za vreme izvođenja same aplikacije osoblje se štiti od zračenja raznim olovnim paravanima (samo su ruke u zračnom snopu).
6. Za transport bolesnika sa ’’ugrađenim’’ izvorima zračenja treba koristiti najkraći i najbrži put do odeljenja na kome leći bolesnik.
7. Kod klasične brahiterapije zračenje traje neprekidno nekoliko dana. Zato je neophodno smestiti bolesnika u zasebnu prostoriju. Ako se ne može izbeći zajednička soba, onda se kreveti ovih bolesnika premeštaju po uglovima sobe i ograđuju sa olovnim paravanima. Bolesnik sa aplikovanim izvorima ne sme da napušta krevet za sve vreme zračnog tretmana.
8. Uklanjanje izvora posle završenog zračenja podleže istom režimu zaštite kao i sama aplikacija.
9. ’’After-loading’’ tehnike u brahiterapiji rešavaju problem zaštite od jonizujućeg zračenja gotovo idealno. Ali, za ozračivanje bolesnika ovom tehnikom potreban je zaseban prostor (bunker i ostalo), što zahteva dodatna materijalna sredstva.

Teleradioterapija se deli na

• ortovoltažnu (rendgen) terapiju i
• supervoltažnu teleradioterapiju (izotopske i električne mašine). 

Lica koja rade sa ovim izvorima zračenja po pravilu se zrače po celom telu.

Rendgenska cev mora biti u metalnom oklopu. Na povšini oklopa brzina doze zračenja ne sme biti veća od 1 cGy/min. Na bočnim spoljašnjim stranam terapijskih tubusa brzina doze zračenja takođe ne sme biti veća od 1 cGy/min. Obavezno se koriste filtri sa tačnom naznakom materijala (Al, Cu i sl.) i debljine, u milimetrima. Aparat se ne može uključiti ako filtar nije smešten u odgovarajuće ležište na donjoj strani oklopa rendgenske cevi.

U slučaju otvaranja vrata prostorije u kojoj se vrši zračni tretman, rendgenski aparat se automatski isključuje. Postoji audiovizuelni kontakt sa bolesnikom za vreme tretmana. Komandni sto se nalazi izvan prostorije u kojoj se vrši zračenje. Poseduje autotajmer za automatsko isključivanje aparata posle aplikovanja ćeljenje doze zračenja.

Što se tiče izotopskih mašina, glava mašine (izotop u olovnom oklopu), terapijski sto i stativ su smešteni u poseban bunkerski prostor sa debelim baritnim zidovima u koji se stiže hodnikom u vidu lavirinta.

Komandni sto se nalazi izvan bunkerskog prostora u prostoriji pored bunkera. Postoji audiovizuelna veza između prostorije sa komandnim stolom i bunkerskog prostora u kome se nalazi pacijent za vreme zračenja. Autotajmer u komandnom stolu prekida automatski zračenje posle postizanja željene doze. Za vreme zračnog tretmana pacijent je sam u bunkeru.

Jačina apsorbovane doze na spoljnoj površini glave mašine ne sme biti veća od 278 nGy/s, a na rastojanju od 1 m 8 nGy/s. Zaštita od primarnog zračnog snopa (gama zraci od 1,25 MeV) vrši se zidovima, tavanicom i vratima. Hodnik u vidu lavirinta sprečava ozračivanje vrata primarnim snopom. Zidovi se grade od baritnog betona, a debljina im zavisi od energije i intenziteta primanog zračnog snopa, kao i od udaljenosti izvora od najbližeg radnog mesta. Zaštita od sekundarnog zračenja koje nastaje u glavi mašine, pacijentu, terapijskom stolu i okolnim predmetima, postiže se zaštitnom barijerom za primarno zračenje (sekundarno zračenje ima manju energiju od primarnog). Iznenadno otvaranje vrata dovodi do prekidanja zračenja.

Električne supervoltažne mašine (betatron, linerani akcelerator) su izvori visokoenergetskih fotona (X) i brzih elektrona. Princip zaštite je isti ili gotovo isti kao kod izotpske mašine.

Umesto autotajmera doza se određuje preko broja impulsa. Debljina bunkerskih zidova je nešto veća, jer je reč o energijama fotona i do 45 MeV. Poseban problem predstavljaju brzi neutroni koji se oslobađaju iz jezgra atoma kada se koriste fotoni energije većih od 10 MeV. Foton predaje jezgru atoma apsorbera energiju, iz jezgra atoma se oslobađa neutron visoke energije i velike prodorne moći. Na taj način formiran snop brzih neutrona može se usporiti sudarima sa lakim jezgrima (vodonik, ugljenik i sl.) i kada se neutroni uspore do termalne energije, bivaju zahvaćeni od nekog jezgra preko već poznate (n, gama) nuklearne reakcije.

Zidovi bunkera su dovoljni da apsorbuju i brze neutrone, ali vrata konstruisana na klasičan način nisu zaštitna barijera za brze neutrone. Zato se u vrata bunkera ugrađuju materijali koji dobro apsorbuju neutrone (parafin i sl.).

Pošto foton izbaci iz jezgra jedan neutron, novonastali izotop postaje radioaktivan – postaje pozitronski emiter. Ova indukaovana radioaktivnost traje kratko vreme – svega 20 minuta kada brzina doze na površini pacijenta iznosi manje od 10¯³ cGy/h. Pozitroni se spajaju sa elektronima i pretvaraju u energiju fotona od 0,5 MeV.

Zračenje koje emituje bolesnik je gama zračenje nastalo anihilacijom pozitrona i elektrona. Indukovana radioaktivnost u radioterapiji se susreće samo kod primene visokoenergetskih fotona (betatron od 42 MeV). Neposredno po ozračivanju bolesnika fotonima energije od 42 MeV, zbog indukovane radioaktivnosti (pozitronska emisija), nekoliko minuta po završenom zračenju bolesnik će emitovatifotone od 0,5 MeV-a (gama zraci).

U nuklearnoj medicini otvoreni izvori (radiofarmaci) se koriste u dijagnostičke i terapijske svrhe. Najčešće su u pitanju tečni rastvori. Kod otvorenih izvora, pored eksternog, najveća opasnost se krije u internom ozračivanju, do koga dolazi ingestijom i inhalacijom radionuklida.

Potrebne su zasebne prostorije sa čekaonicama kako bi pacijenti sa već primljenim radionuklidom bili u jednoj, a pacijenti koji čekaju na intervenciju u drugoj čekaonici (u pitanju je dijagnostička procedura). Ukoliko je reč o primeni radiofarmaka u terapijske svrhe, bolesnici se obavezno hospitalizuju u zasebne sobe, uz odgovarajuće zaštitne mere. Pri otpuštanju ovih pacijenata sa odeljenja radioaktivnost izvora ne sme biti veća od 1,1 GBq za P-32, 0,55 GBq za J-131, 0,37 GBq za koloidno zlato Au-188 i Y-90.

Osoblje koje radi sa ovim izvorima zračenja treba da bude upoznato sa načinom primene ovih izvora, vrstom zračenja, energijom i vremenom poluraspada kao i mogućim akcidentima i njihovim posledicama.

Za aplikovanje ovih radiofarmaka koriste se sudovi sa zaštitnim teško lomljivim zidovima (špricevi i sl.). Zabranjeno je pipetiranje ustima već se koriste posebne pipete sa balonima za dobijanje negativnog pritiska. U radnim prostorijama zabranjeno je pušenje, uzimanje hrane, pića i kafe.

Zabranjena je primena radiofarmaka kod gravidnih žena i u toku dojenja.

Kolektivna i lična dozimetrija

U ustanovama u kojima se koriste izvori zračenja (radioizotopi, rendgen-aparati, izotopske i električne mašine) potrebna je stalne kontrola nivoa ozračivanja osoblja. Ova kontrola se sprovodi kolektivnim i ličnim dozimetrima.

Za kolektivnu dozimetriju služe stacionarni i pokretni monitorni sistemi koji se sastoje od detektora radijacije (Gajger – Milerov detektor), lokalnog indikatora radijacije i radijacionog monitora. Na skali monitora se čita intenzitet zračenja, a postoje i vizuelni i akustični signali koji upozoravaju na prisustvo jonizujućeg zračenja u određenom prostoru.

Lični dozimetri su obavezni deo opreme svake osobe koja radi sa izvorima zračenja. Najčešće se koriste film-dozimetar, termoluminiscentni dozimetar (TLD) i stilo-dozimetar (penkalo-dozimetar).

Zdravstvena kontrola osoblja i okoline

Sa izvorima zračenja mogu raditi osobe koje imaju odgovarajuću stručnu spremu i koje ispunjavaju zdravstvene uslove propisane odgovarajućim pravilnikom.

Osobe koje rade sa izvorima zračenja dužne su da se jednom godišnje podvrgnu sistematskom zdravstvenom pregledu, i to u tačno određenim ustanovama. Pri ovim pregledima se naročito obraća pažnja na organe koji su najviše izloženi zračenju, kao i na radiosenzitivne delove tela. Ukoliko se utvrdi da je osoba primila dozu zračenja iznad dozvoljene granice i/ili se otkriju oštećenja teže prirode, mora biti premeštena iz zone zračenja na radno mesto gde se ne radi sa izvorima zračenja. Ovaj premeštaj može biti privremen ili trajan.

U kontroli okoline primenjuje se prospekciona dozimetrija (polugodišnja i godišnja), merenje koncentracije slobodnih lakih jona (godišnja i dvogodišnja).

Obezbeđivanje odgovarajućeg kvaliteta vazduha u radnoj sredini – smanjivanje koncentracije slobodnih lakih jona u prostorijama gde se primenjuju izvori jonizujućih zračenja.

Pri normalnim uslovima dešavaju se jonizaciono-rekombinacioni procesi, kao posledica dejstva kosmičkog, ultravioletnog, radioaktivnog zračenja, i električnih pražnjenja. U vazduhu se održava 200–500×106 jona/m3.

Održavanje prihvatljive koncentracije (manje od 400×106 jona/m3) slobodnih lakih jona postiže se obezbeđivanjem adekvatnog provetravanja prostorije.

Kontrola rendgenskih uređaja

Sve rendgenske uređaje moraju kontrolisati ovlašćene službe :

• jednom godišnje u pogledu zračne ispravnosti
• jednom u 2 godine u pogledu električne ispravnosti.

Izvor

• Radiologija – T.Jovanović.S.Nikolić (2001)
• Higijena – R.Kocijanič (2002)
• Radiologija –J.Lazić,V.Šobić (2002)
• Harissonova načela interne medicine – E.Braunwald et al. (2004)

The post Radioterapija – primena i mere zaštite appeared first on Svet Medicine.