Mnogi faktori mogu uticati na izbor lokalnog tretmana karcinoma grlića materice, uključujući veličinu tumora, stadijum, histološki tip, postojanje metastaza u limfnim čvorovima, postojanje faktora rizika za nastanak komplikacija radioterapije ili hiruških komplikacija. 

 

Preinvazivna bolest

Visok stepen skvamozne intraepitelne lezije (HSIL) se tretira loop ekscizijom. Ovom tehnikom elektrode se koriste za isecanje čitave zone transformacije i distalnog kanala. Loop ekscizija je ambulantna procedura kojom se čuva fertilitet. Eksciziona konizacija skalpelom izvodi se kada postoji sumnja na mikroinvazivni ili invazivni karcinom i kod pacijenata sa adenokarcinomom in situ. Tretman totalnom histerektomijom rezervisan je za žene koje imaju dodatne ginekološke promene koje opravdavaju ovu proceduru.

 

Mikroinvazivni karcinom (Stadijum IA)

Standardni tretman za stadijum IA1 bolesti je cervikalna konizacija ili totalna (tip 1) histerektomija. Kako je rizik za pojavu metastaza u limfnim nodusima kod ovih minimalno invazivnih tumora manji od 1%, limfadenektomija karličnih limfnih nodusa se obično ne preporučuje. 

Verovatnoća rezidualne invazivne bolesti posle konusne biopsije je povezana sa nalazom na unutrašnjim marginama konusa i rezultatima endocervikalne kiretaže koja se radi nakon konusne biopsije. 

Terapeutska konizacija kod mikroinvazivnog karcinoma izvodi se skalpelom dok je pacijent u opštoj anesteziji. Kako je tačna procena maksimalne dubine invazije kritična, celokupanim uzorkom mora se pažljivo rukovati i sačuvati njegova orjentacija radi adekvatne mikroskopske procene.

Pacijentkinje čiji tumor prodire 3 do 5 milimetara u stromu (FIGO IA2 stadijum bolesti), imaju rizik za postojanje metastaza u limfnim čvorovima u proseku oko 5%. Zbog toga se kod nekih pacijentkinja bilateralna pelvična limfadenektomija treba izvoditi paralelno sa modifikovanom radikalnom (tip 2) histerektomijom. Modifikovana radikalna histerektomija je procedura manjeg obima u odnosu na klasičnu radikalnu (tip 3) histerektomiju. Uterus, cerviks, gornji deo vagine i paracervikalna tkiva se uklanjaju. Srednje polovine kardinalnog ligamenta i uterosakralni ligamenti se takođe uklanjaju. Nakon ovog tretmana, značajne urinarne komlikacije se retko javljaju, i stopa preživljavanja je 95%.

Iako je hiruški tretman standardan kod in situ i mikroinvazivnog karcinoma, pacijentkinje sa ozbiljnim medicinskim problemima ili drugim kontraindikacijama za hiruški tretman mogu se uspešno tretirati radioterapijom. Zavisno od dubine invazije, ove rane lezije tretiraju se brahiterapijom ili brahiterapijom u kombinaciji sa spoljašnjim zračenjem, pri čemu je stopa preživljavanja 95%.

 

Stadijum bolesti IB i IIA

Pacijentkinje sa ranim stadijumom IB cervikalnog karcinoma mogu se efikasno tretirati spoljašnjim zračenjem i brahiterapijom ili radikalnom histerektomijom sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Cilj oba tretmana je da uništi maligne ćelije u cerviksu, paracervikalnim tkivima i u regionalnim limfnim nodusima. Pacijenti sa tumorima visokog stepena rizika, kod kojih je rađena radikalna histerektomija, mogu imati koristi od postoperativne radioterapije ili hemoradijacije.

Stope preživljavanja kod pacijentkinja sa stadijumom IB cervikalnog karcinoma, tretiranih hirurgijom ili radijacijom obično se kreću od 80% do 90%. 

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB1 skvamoznog karcinoma, izbor tretmana se bazira na opredeljenju pacijenta, hiruškim i anesteziološkim rizicima, izboru od strane lekara i poznavanju prirode i incidence komplikacija histerektomije i radioterapije. Hiruško lečenje se obično primenjuje kod mladih žena sa malim tumorima jer dozvoljava očuvanje ovarijalne funkcije i manje skraćivanje vagine. Radioterapija se uobičajno primenjuje kod starijih, postmenopauzalnih žena, kako bi se izbegle komplikacije velikih hiruških zahvata.

Kod pacijentkinja sa stadijumom IB2 (bulky tumori), mnogi hirurzi preporučuju radikalnu histerektomiju kao inicijalni tretman. Međutim, pacijentkinje koje imaju tumor dijametra većeg od 4 cm obično imaju duboku stromalnu invaziju i veliki rizik za postojanje zahvaćenosti limfnih nodusa i parametrija. Pošto pacijentkinje sa ovim faktorima rizika, imaju visoku stopu vraćanja bolesti, hiruški tretman je obično praćen postoperativnom radijacijom ili hemoradijacijom, povećavajući dužinu lečenja i neželjene efekte tretmana.

 

Radikalna i modifikovana radikalna histerektomija

Standardna hiruška procedura za stadijum bolesti IB i IIA, je radikalna (tip 3) histerektomija sa bilateralnom pelvičnom limfadenektomijom. Ova procedura uključuje en block uklanjanje uterusa, cerviksa, paracervikalnih, parametrijalnih i paravaginalnih tkiva sve do karličnih zidova, sa obe strane, sa uklanjanjem uterosakralnih ligamenata ukoliko je moguće. Ova operacija podrazumeva resekciju i gornje trećine vagine i parakolpijuma. 

U toku 1878. Freund je prvi uradio abdominalnu histerektomiju zbog klinički potvrđenog karcinoma grlića materice. Ubrzo zatim, 1898. godine Ernest Wertheim iz Beča uvodi u hirušku praksu radikalnu abdominalnu histerektomiju sa delimičnom limfadenektomijom u lečenju karcinoma grlića materice. U prvoj polovini 20. veka Wertheimova operacija modifikovana je od strane mnogih autora među kojima se izdvajaju: Okabayashi 1921, Meigs 1930. i nešto kasnije Stallworthy 1964. U odnosu na stepen hiruške ekstenzivnosti danas se primenjuje podela radikalne histerektomije po Piveru i Rutledgeu na 5 klasa.

 

Radikalna histerektomija po metodi Wertheim–Meigs (Piver class III) izvodi se tako što se nakon donjeg poprečnog reza po Pfannenstilu otvara prednji trbušni zid po slojevima. Podvežu se i preseku ligg. rotunda i peritonealni rez se proširi naviše prema račvi arterije ilijake komunis (Bummov rez). U sledećem aktu vrši se indentifikacija uretera, bedrenih arterija i vena (račva aa. illiacae communes, externae et internae). Oko pomenutih krvnih sudova preparišu se i odvajaju masno tkivo i limfni čvorovi uz obavezno razdvajanje krvnih sudova (arterija od vene). U obturatornoj jami odstrane se limfni čvorovi uz indentifikaciju obturatornog živca. U sledećem aktu se sa prednje strane odvaja mokraćna bešika od vagine i potiskuje prema dole. Identifikovani ureter se oslobađa kroz parametrijum – tunel dug oko 4 cm, sve do ušća u mokraćnu bešiku. Ovakav postupak se uradi i sa druge strane. Potom se podvežu i preseku sakrouterini ligamenti sa delom zadnjih parametrijuma a onda i ugao vagine. Isto se učini i sa druge strane. Preseče se vagina, odstrani materica zajedno sa jajnicima i jajovodima i gornjom trećinom vagine. Ušiju se zidovi vagine uz predhodno fiksiranje uglova vagine za sakrouterine ligamente, proveri se hemostaza, plasiraju drenovi u obturatorne jame i na kraju se zatvara trbušni zid.

Modifikovana radikalna histerektomija (tip 2), može se koristiti za IA2 i ograničene lezije (manje od 2 cm u dijametru) stadijuma IB. Ovom procedurom, parametrijalna i paracervikalna tkiva se uklanjaju medijalno do uretera, uterosakralni ligamenti se delimično uklanjaju, i samo 1 do 2 cm gornjeg dela vagine se uklanja. Odluka da li treba ukloniti ovarijume ili ne je individualna i zavisi od godina pacijentkinje, menopauzalnog statusa i drugih faktora. Ovarijalne metastaze su retke u odsustvu metastaza u limfnim čvorovima ili na drugim mestima.

Intraoperativne i komplikacije neposredno nakon radikalne abdominalane histerektomije su:

  • gubitak krvi, ureterovagina fistula (1% do 2%),
  • vezikovaginalna fistula (<1%),
  • plućna embolija (1% do 2%),
  • opstrukcija tankog creva (1% do 2%),
  • zajedno sa dubokom venskom trombozom,
  • plućnom infekcijom, urinarnom infekcijom, ili infekcijom rane (25% do 50%).

 


Rizik za pojavu komplikacija, posebno opstrukcije tankog creva, može se povećati kod pacijenkinja koje su imale preoperativno ili postoperativno zračenje.

Mnoge pacijentkinje imaju smanjenu osetljivost mokraćne bešike nakon radikalne histerektomije. Ozbiljne dugotrajne mokraćne komplikacije su retke i povezane su sa obimnom parametrijalnom i paravaginalnom disekcijom ali ne i sa tipom hiruškog zahvata (abdominalni ili laparoskopski). Radikalna histerektomija može se komplikovati stres inkontinencijom, ali njena incidenca široko varira i može biti uzrokovana postoperativnom radioterapijom. Pacijentkinje mogu takođe imati kao komplikaciju konstipaciju i retko hroničnu opstipaciju nakon radikalne histerektomije.

 

Radikalna trahelektomija

Od 1994. godine radikalna trahelektomija i laparoskopska pelvična limfadenektomija koriste se u cinju očuvanja fertiliteta kod mladih žena sa ranim karcinomom grlića materice. Kako bi ostatak genitalnog trakta ostao intaktan, neresorptivni cervikalni serklaž se postavlja oko istmusa u vreme izvođenja trahelektomije. Ali, pacijentkinje kod kojih je rađena radikalna trahelektomija imale su više problema sa dismenorejom, iregularnom menstruacijom, i vaginalnim ispiranjem, oko 14% imaju probleme sa cervikalnom suturom, 10% imaju stenozu istmusa i 7% imaju produženu mensruaciju. 

Upotreba radikalne vaginalne ili abdominalne trahelektomije i laparoskopske limfadenektomije može se primeniti kod žena sa malim IB1 (≤2 cm) lezijama koje žele da sačuvaju fertilnost. Pacijentkinje sa velikim endocervikalnim lezijama nisu kandidati za očuvanje fertiliteta ovom operacijom. Preoperativna magnetna rezonanca je senzitivna i specifična metoda za procenu proširenosti tumora.

Radioterapija posle radikalne histerektomije

Veliki broj prospektivnih i retrospektivnih studija pokazuje da zračenje smanjuje rizik od ponovnog javljanja bolesti nakon radikalne histerektomije kod pacijenata sa visoko-rizičnom bolešću (postojanje metastaza u limfnim čvorovima, duboka invazija strome, zahvatanje parametrija). 

Iako pelvična iradijacija smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti kod pacijentkinja sa metastazama u pelvičnim limfnim čvorovima ili zahvatanjem parametrija, ukupan rizik za pelvično ili javljanje bolesti na udaljenim mestima je kod njih i dalje visok nakon radioterapije. Nesumljivo je da adjuvantna radioterapija povećava rizik za pojavu postterapijskih komplikacija na tankom crevu i genitourinarnih komplikacija.

Radikalna radioterapija

Sprovedena sama kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma, radioterapija ima odličan stepen preživljavanja. Iako je stopa preživljavanja manja kod pacijentkinja sa većim stadijumom tumora, i oni su čak izlečivi kombinacijom spoljašnjeg zračenja i brahiterapijom. Međutim, pacijentkinje sa stadijumom IB2 ili bulky IIA koje su tretirane paralelno sa hemioradijacijom baziranoj na cisplatinu, imaju bolju prognozu od onih koje su tretirane samo radioterapijom.

Cilj radikalne radioterapije, kao i radikalne hirurgije je da ukloni bolest sa cerviksa, paracervikalnih tkiva i regionalnih karličnih limfnih nodusa. Pacijentkinje se obično tretiraju kombinacijom spoljašnjeg zračenja karlice i brahiterapije. Čak i relativno mali tumori koji zahvataju više kvandranata cerviksa obično se tretiraju ukupnom dozom zračenja od 80 do 85 Gy. Doza se može smanjiti za 5% do 10% kod malih površinskih tumora. Radijaciona tehnika je ista kao i kod većih stadijuma karcinoma.

Iradijacija praćena histerektomijom

Studije M.D. Anderson centra za karcinom pokazuju da dolazi do smanjenja lokoregionalnih recidiva kod pacijentkinja sa IB stadijumom cervikalnog karcinoma kada je radioterapija praćena adjuvantnom histerektomijom. Studija GOG iz 2003.godine ispitivala je primenu radijacije kod pacijentkinja sa stadijumom IB karcinoma koje su imale tumor 4 cm ili veći. Ova studija je pokazala da nema značajnog napredka u preživljavanju među pacijentkinjama kod kojih je sprovedena adjuvantna histerektomija.

Rezultati ovog istraživanja, u kombinaciji sa rezultatima drugih istraživanja, pokazuju malu korist od rutinske adjuvantne histerektomije nakon istovremene hemioterapije i radijacije. Ali, adjuvantna histerektomija može se primeniti u određenim slučajevima u kojima genitalna fibroza ili druge anatomske varijacije ograničavaju dozu radijacije koja će se primeniti brahiterapijom i kod pacijentkinja kod kojih karcinom zahvata uterine funkcije. U ovim slučajevima obično se primenjuje, ekstrafacijalna (tip 1) histerektomija. Njom se uklanjaju uterus, cerviks, susedna tkiva i mali deo gornje trećine vagine. Radikalna histerektomija se izbegava nakon visokih doza zračenja zbog povećanog rizika za pojavu fistula i drugih komplikacija.

Hemioterapija praćena radikalnom hirurgijom

Veliki broj istaživanja bavio se ispitivanjem upotrebe neoadjuvantne hemoterapije praćene radikalnom histerektomijom u tretmanu pacijenata sa bulky stadijumom IB ili stadijumom II cervikalnog karcinoma. Režim neoadjuvantne terapije uključivao je cisplatin i bleomicin sa još jednim ili dva leka. Opravdanost cene ovog tretmana i morbiditeta nakon ovog tretmana dokazuje se ako je on efikasniji od standardnog tretmana istovremenom hemio i radioteraopijom. Studije koje ovo ispituju su u fazi izvođenja.

 

Stadijum bolesti IIB, III i IVA



Radioterapija je prva terapijska procedura kod mnogih pacijentkinja sa uznapredovalim stadijumom cervikalnog karcinoma. Uspeh radioterapije zavisi od usklađenosti između spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, prilagođavanja doze vrsti tumora i trajanja terapije. Kod pacijentkinja tretiranih samo radioterapijom u stadijumu IIB, IIIB i IV, petogodišnje preživljavanje je redom 65% do 75%, 35% do 50% i 15% do 20%. Rezultati velikih kliničkih trajala objavljenih krajem 90-ih pokazuju da, izuzev kod postojanja medicinskih kontraindikacija, mnoge pacijentkinje sa lokalno uznapredovalom bolešću trebaju biti tretirane istovremeno hemioterapijom i radioterapijom. Primenom odgovarajuće hemioradioterapije, čak i pacijentkinje sa masivnom lokoregionalnom bolešću imaju veliku šansu za izlečenje. 

Spoljašnje zračenje se koristi za dobijanje homogene doze zračenja koja se usmerava na cevrikalni tumor i na potencijalna mesta regionalne proširenosti tumora i njime se može poboljšati efikasnost kasnije sprovedene brahiterapije smanjivanjem bulky tumora. Kako bi se olakšala brahiterapija, pacijenti sa lokalno uznapredovalom bolešću obično počinju tretman istovremenim spoljašnjim zračenjem i hemioterapijom.

Radioterapijska tehnika spoljašnjim zračenjem

Visoko energetski protoni (15 do 18 MV) se obično koriste za karlični tretman jer oni štede površinska tkiva koja verovatno nisu zahvaćena tumorom. Ovom energijom, palvis se može tretirati sa četiri strane (prednje, zadnje i lateralna polja) ili samo sa prednje i zadnje strane. Kada nisu dostupni visoko energetski izvori, obično se koriste četiri polja zračenja jer manje penetrantni fotoni od 4-6 mV često izlažu površinska tkiva velikoj dozi zračenja kada su samo dva polja uključena. 

CT se preporučuje kako bi se adekvatno procenilo zahvatanje ilijačnih limfnih čvorova. Informacije dobijene radiološkim tehnikama kao što su MRI, CT, pozitronska emisiona tomografija, mogu poslužiti za procenu proširenosti bolesti i pomoći u pronalaženju regionalnih limfnih nodusa i paracervikalnih tkiva koja mogu da sadrže mikrometastatske promene. Kaudalna proširenost bolesti može se proceniti ubacivanjem radioterapijskih markera u cerviks ili najmanji obim vaginalne bolesti.

Tumorski odgovor trebalo bi da se procenjuje periodičnim pregledom pelvisa. Neki lekari preferiraju maksimalnu dozu brahiterapije i njen početak čim tumor bude odgovarajući za plasman brahiterapijskih aplikatora. Ova tehnika može smanjiti volumen normalnog tkiva tretiranog visokom dozom zračenja, ali može rezultovati u predoziranju medijalnih struktura kao što je uterus ili smanjiti dozu koja se usmerava na uterosakralni predeo. Iz ovih razloga, mnogi lekari primenjuju inicijalnu dozu od 40 do 45 Gy na čitav pelvis. Doza spoljašnjeg zračenja veća od 40 do 45 Gy usmerena na centralni pelvis, ima tendenciju da smanji dozu koju prime paracentralna tkiva i smanji rizik kasnijih komplikacija.

Doza (spoljašnjeg zračenja i intrakavitarna) od 40 do 45 Gy, izgleda da je dovoljna da uništi mikroskopsku bolest u karličnim nodusima kod većine pacijentkinja. Uobičajno je da se limfni nodusi za koje se zna da sadrže velike metastaze i u velikoj meri zahvaćena parametrija tretiraju do totalne doze od 60 do 65 Gy (uključujući dozu koju prime brahiterapijom).

Upotreba paraaortne radijacije. Dve randomizirane profilaktičke studije sprovedene 80-tuh godina, uvele su pravilo profilaktičke paraaortne radijacije kod pacijentkinja kod kojih nije poznato da li postoji zahvaćenost limfnih nodusa. U studiji 367 pacijentkinja radioterapijske onkološke grupe, Rotman sa saradnicinma pokazao je znatno veću stopu preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem zračenja u odnosu na one tretirane standardnom pelvičnom radioterapijom. Druga studija koju je sprovela Evropska organizacija za istraživanje i tretman karcinoma, obuhvatala je pacijentkinje sa nešto više uznapredovalom bolešću. U ovoj studiji, četvorogodišnja stopa preživljavanja kod pacijentkinja tretiranih pelvičnom radioterapijom i onih koje su tretirane proširenim poljem zračenja, nije pokazala značajnu razliku, mada je stopa rekurence u paraaortnim nodusima bila značajno veća u grupi tretiranoj samo pelvičnom radioterapijom. Obe studije su pokazale povećanu stopu intestinalnih komplikacija kod pacijentkinja tretiranih proširenim poljem radijacije.

Iako je izlečenje pacijentkinja moguće ako se steriliše njihova lokoregionalna bolest, neželjeni efekti proširenog polja radioterapije, pogotovo kada je kombinovana sa istovremenom primenom hemioterapije, su znatni. Zato je jasno da dodatak istovremene hemioterapije proširenoj radioterapiji kod mnogih pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću povećava značaj pažljivog odabira pacijentkinja za prošireno zračenje. Mada se ispitivanja kao što su pozitronska emisiona tomografija i minimalno invazivna hirurgija, koje povećavaju troškove lečenja, retko koriste u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom cerviksa, ove metode mogu bolje indentifikovati pacijentkinje sa postojanjem regionalnih metastaza koje mogu imati koristi od proširene regionalne radijacije.

Brahiterapija

Brahiterapija je prvi put korišćena u terapiji cervikalnog karcinoma početkom 20. veka i od tada je imala glavnu ulogu u lečenju ovog karcinoma. Cilj brahiterapije je da usmeri visoku dozu na tumor cerviksa i paracervikalna tkiva čuvajući funkciju susednih struktura. 

Uterina šupljina obezbeđuje idealno mesto za primenu radioaktivnih izvora. Većina sistema za aplikaciju sastoji se od ugaonog ili zaobljenog intrauterinog dela sa nekoliko oblika intravaginalnog aplikatora. Vaginalno pakovanje se koristi da drži aplikator u mestu i da napravi maksimalnu distancu između izvora i bešike, kao i rektuma. Radiografiju bi trebalo uraditi za vreme insercije kako bi se odredila tačna pozicija, a sistem bi trebalo ispravno pozicionirati ukoliko na to ukazuje radiografija.

Terapija se može sprovoditi nekoliko dana, stalnim niskodoznim zračenjem (LDR) ili frekventnom pulsirajućom terapijom (pulsed dose rate, PDR). Alternativno, tretman se može izvesti kroz nekoliko frakcija radijacije visoko doznim zračenjem (HDR). Za LDR tretman, cezijum-137 se nakon pravilnog postavljanja aplikatora, obično ručno usmerava. Za razliku od njega, za PDR i HDR se obično koristi iridijum-192. Aktivnost izvora koji se koristi za HDR je oko 10 Ci, dok je aktivnost izvora koji se koristi za PDR oko 0,5 do 1 Ci. Međutim, kako se u ove dve metode kompjuterski kontroliše postavljanje izvora, izlaganje zaposlenih zračenju je minimalno. Mada se pojedinačna doza zračenja treba prilagoditi različitim doznim tretmanima, sistemi za aplikaciju i pravila za optimalno izvođenje brahiterapije su slična za LDR, PDR i HDR tretman.

Doza brahiterapije. Paracentralna doza intrakavitarne brahiterapije je najčešće eksprimirana u jednoj tački, obično označenoj sa A. Najčešće prihvaćena definicija je da se tačka A nalazi 2 cm lateralno od vrata cerviksa i 2 cm iznad vrha kolposkopa. Tačka A obično leži na ukrštanju uretera i a.uterinae, ali nije povezana sa tumorom. Koji god dozni sistem da se izabere, naglasak treba uvek da bude na optimalnom odnosu između intrakavitarnog aplikatora, cervikalnog tumora i drugih pelvičnih organa. Ukratko, doza koju treba dopremiti u tačku A je najmanje 85 Gy (LDR brahiterapijom), ili biološki ekvivalentna (HDR brahiterapijom) kod pacijenata sa bulky stadijumom bolesti. Ukoliko je intrakavitarna aplikacija dobra, terapija se obično sprovodi bez prekoračenja doze od 75 Gy u referentnoj tački mokraćne bešike ili od 70 Gy u rektalnoj referentnoj tački. Ovo doze stvaraju prihvatljiv nizak rizik za pojavu komplikacija. Doze na površini lateralnog zida apikalne vagine ne bi trebalo da prelaze 120 do 140 Gy. 

Brahiterapijska doza zračenja. Tradicionalno, cervikalna brahiterapija se izvodila sa izvorom zračenja kojim se postiže doza zračenja u tački A oko 0,4 do 0,5 Gy/hr. Ova niska doza zračenja dozvoljava oporavak ćelija, čuvajući tako normalno tkivo. 

U predhodne dve decenije, kompjuterska tehnologija je omogućila primenu veoma velikih doza brahiterapije (više od 1 Gy/min) upotrebom 192Ir i daljinskim praćenjem. Lekari smatraju HDR brahiterapiju atraktivnom zato što obično ne zahteva da pacijent bude hospitalizovan i mnogo je pogodnija za pacijenta i lekara. Prednosti, uključujući porast nedovoljne dostupnosti cezijuma za LDR brahiterapiju, doprinele su povećanom tretmanu pacijenata HDR brahiterapijom. HDR je verovatno slična LDR brahiterapiji u smislu terapeutske efikasnosti i neželjenih efekata, kada stanje pacijenta dozvoljava pomeranje bešike, rektosigmoidnog dela i drugih kritičnih struktura od intrauterinih i intravaginalnih izvora radijacije, kako bi se sprečilo izlaganje ovih tkiva visokim dozama zračenja. Kao kod LDR tretmana, uspeh HDR brahiterapije zavisi od optimalne pozicije aplikatora, balansirane upotrebe spoljašnjeg zračenja i brahiterapije, ukupne dužine tretmana, i dopremanja odgovarajuće doze do tumora uz poštovanje ograničenja doze zračenja koje može da primi normalno tkivo. Prednosti image-guided planiranja tretmana mogu doprineti kasnijem unapređenju bezbednosti visoko dozne intrakavitarne brahiterapije, boljom procenom doze koja se usmerava ka kritičnim strukturama. 

Intersticijalna brahiterapija. Neki kliničari preporučuju upotrebu intersticijalne brahiterapije kod pacijentkinja čija priroda tumora onemogućava primenu idealne intrakavitarne terapije. Preporuke za ovu proceduru su relativno homogena doza distribucije, lakoća postavljanja implanta pacijentkinjama kod kojih je teško postaviti sondu u uterus i mogućnost plasiranja izvora direktno u parametrija. 

Autori prvobitnih izveštaja imali su ohrabrujuće rezultate preživljavanja. Međutim, rezultati kasnijih istraživanja bili su razočaravajući. Jedna velika studija pokazala je da je trogodišnje preživljavanje kod pacijenata stadijuma bolesti IIB i IIIB bilo samo 36% odnosno 18%. Takođe je bila visoka stopa komplikacija koje zahtevaju hirušku intervenciju. Istraživanje Univerziteta Kalifornija, opisuje petogodišnju stopu preživljavanja samo 29% odnosno 21 %, kod stadijuma bolesti IIB i IIIB, ponovo sa visokom stopom komplikacija. Ovo pokazuje da bi primenu intersticijalnog tretmana primarno cervikalnog karcinoma trebalo ograničiti na pacijentkinje kojima ne odgovara intrauterina brahiterapija i na pacijentkinje sa distalnom vaginalnom bolešću koja zahteva pomoćnu intersticijalnu brahiterapiju.


Istovremena hemioradijacija. Krajem 90-tih, objavljene su serije prospektivnih studija koje ubedljivo pokazuju da istovremeni dodatak hemioterapije cisplatinom standardnoj radioterapiji smanjuje rizik za ponovno javljanje bolesti za više od 50%. 

Neke od ranijih studija koje su ispitivale istovremenu primenu hemioradijacije, ispitivale su istovremenu primenu hidroksiureje i radijacije. U ovim studijama, randomizirane grupe pacijenata sa stadijumom bolesti IIA-IVB primale su hidroksiureju ili cisplatin za vreme spoljašnjeg zračenja. Sva tri režima koja su sadržala cisplatin imala su veću stopu preživljavanja u odnosu na kontrolnu grupu koja je primala hidroksiureju i radijaciju. U drugoj studiji pacijentkinje sa IB stadijumom tumora koji je iznosio najmanje 4 cm u dijametru, randomizirane su da primaju samo radijaciju ili radijaciju zajedno sa nedeljnom dozom cisplatina pre histerektomije. Pacijentkinje koje su primile cisplatin imale su veću verovatnoću za kompletni histološki odgovor i veću verovatnoću da budu bez bolesti u vreme preliminarnih analiza. Treća studija, uključivala je pacijentkinje koje su tretirane radikalnom histerektomijom i kod kojih su pronađene metastaze u limfnim čvorovima ili zahvaćenost parametrija. U ovoj studiji, pacijentkinje koje su postoperativno zračene kombinovano sa istovremenom ili postradijacijskom primenom cisplatina i 5-fluorouracila imale su bolju prognozu od onih koje su tretirane samo postoperativnom radioterapijom. Sprovedeno je još jedno istraživanje u kome je radioterapija sama (uključujući profilaktičku para-aortnu iradijaciju) poređena sa sprovedenom pelvičnom iradijacijom istovremeno sa cisplatinom i 5-fluorouracilom. Rezultati ovog istraživanja takođe su pokazali značajnu razliku u postojanju udaljenih metastaza, ukupnom preživljavanju, i ponovnom javljanju bolesti, ukazujući na značaj tretmana koji je uključivao hemioterapiju. Iako je akutna toksičnost tretmana koji uključuje hemioterapiju bila veća, doza radijacije i trajanje radioterapijskog tretmana bila je slična u ove dve grupe. Nije se javila značajna razlika u pojavi kasnih komplikacija ovih tretmana. Mada je korist veća kod pacijentkinja sa ranim stadijumom bolesti, pacijentkinje sa stadijumom karcinoma III i IVA, takođe su imale veću stopu preživljavanja kada su istovremeno tretirane hemioterapijom.

Posmatrane zajedno, ove studije obezbeđuju jake dokaze da je istovremena upotreba hemioterapije i pelvične radioterapije korisna kod pacijentkinja sa lokoregionalno uznapredovalim cervikalnim karcinomom. Međutim, većina studija je izričito isključila pacijentkinje sa evidentiranim metastazama u para-aortalnim limfnim čvorovima, lošim prognostičkim statusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom. U budućnosti, sprovešće se istraživanja kako bi se procenilo da li se pozitivni rezultati mogu generalizovati na pacijentkinje sa cervikalnim karcinomom koje se razlikuju od pacijentkinja uključenih u ranije prospektivne trajale.

Neoadjuvantna hemioterapija sa radioterapijom. Iako su istraživači inicijalno dobili ohrabrujuće rezultate sa visokom stopom odgovora netretiranog cervikalnog karcinoma na veliki broj režima koji sadrže cisplatin, ovi rezultati ne pokazuju korist kada se neoadjuvantna hemioterapija daje pre radioterapije. Većina studija pokazala je da ne postoji značajna korist od primene neoadjuvantne terapije. Kombinacija neoadjuvantne terapije i istovremene hemioradijacije još uvek nije testirana kroz velike studije.



Stadijum bolesti IVB

Pacijentkinje koje imaju metastaze u udaljenim orgnima su gotovo uvek neizlečive. Nega ovih pacijentkinja zahteva palijaciju simptoma sa upotrebom adekvatnih lekova za bol i lokalizovanu radioterapiju. Tumori mogu odgovoriti na hemioterapiju, ali odgovor često kratako traje.

Hemioterapija jednim agensom. Cisplatin je ispitivan u različitim dozama i šemama u lečenju rekurentnog cervikalnog karcinoma i prihvaćen je kao najaktivniji agens u lečenju ovog maligniteta. Mnogi drugi agensi (kao ifosfamid, karboplatin, irinotekan i paklitaksel) imaju skromni nivo aktivnosti kod cervikalnog karcinoma. Klinička upotreba ovih lekova kod pacijentkinja koje nemaju odgovor na cisplatin ili koje imaju povratak bolesti ili progresiju nakon hemioradijacije, je neizvesna. Dalje, dobro je poznato da je nivo odgovora na hemioterapiju manji u predhodno ozračenim oblastima (na primer karlici) nego u neozračenim oblastima (na primer plućima).

Kombinovana hemioterapija. Istraživanja iz 2004. i 2005. godine, obezbedila su prve čvrste dokaze da kombinacija hemioterapije može unaprediti i progresiju bolesti-bez preživljavanja (cisplatin plus paklitaksel nasuprot terapiji samo cisplatinom) i ukupno preživljavanje (cisplatin plus topotekan nasuprot terapiji samo cisplatinom) kada se primenjuje kod ponovnog javljanja ili metastaza karcinoma cerviksa. Skorašnja istraživanja koja porede kombinaciju cisplatina sa drugim agensima kao što su topotekan, paklitaksel, gemcitabin ili vinorelbin, ne pokazuju značajnu razliku u ishodu lečenja pacijentkinja tretiranih sa ova četri različita režima.

Palijativna radioterapija. Lokalizovana radioterapija može olakšati bolove uzrokovane metastazama u kostima, mozgu, limfnim nodusima ili drugim mestima.

 

Praćenje (follow-up)



Cilj praćenja pacijentkinja sa karcinomom grlića materice nakon terapije je otkrivanje drugog primarnog tumora, lokoregionalnog recidiva i udaljenih metastaza. 

Drugi primarni tumor nakon lečenja raka grlića materice je predmet mnogih kontroverzi. Ipak, primećena je učestalija pojava drugih malignih tumora u grupi pacijentkinja lečenih radikalnom radioterapijom i to sarkoma mekih tkiva, drugih delova genitalnog trakta, mokraćne bešike i debelog creva, dok je s druge strane primećena smanjena incidenca pojave raka dojke, verovatno vezana za ranu ablaciju jajnika radioterapijom. Lokalni recidiv se javlja u 3-15% slučajeva nakon hiruškog lečenja ranih stadijuma bolesti i u 25-30% slučajeva nakon sprovedene radio i hemioterapije, kod uznapredovale bolesti. U preko 70% slučajeva relaps se javlja u prve dve godine nakon lečenja. Udaljene metastaze nisu česte kod raka grlića materice i javljaju se u oko 5-7% slučajeva, zavisno od prognostičkih faktora. 

Praćenje pacijentkinja podrazumeva kontrole svaka 3-4 meseca u prve dve godine, potom 2 puta godišnje do 5 godina, a zatim jednom godišnje doživotno, uz kontrole PAPA brisa i lokoregionalni pregled spekulumom, bimanuelni i rektalni pregled, ultrazvuk abdomena, hemodinamske parametre, biohemijske parametre, bubrežne i jetrene funkcije, inspekciju i palpaciju dojki i jednom godišnje radiografiju pluća i kompjuterizovanu tomografiju abdomena i karlice.

Nakon operacije po Wertheim-Meigsu:

  • Prvi ginekološki pregled za (nakon) 2 meseca:
  • Ultrazvuk abdomena ili renografija (kontrola moguće opstruktivne uropatije)
  • Krvna slika
  • Biohemijska kontrola bubrežne funkcije
  • Pregled urina
  • Slede kontrole na 4 meseca, prve dve godine. Citološki bris i bubrežnu funkciju kontrolišemo na 8 meseci. Kasnije isto kao i kod terapije zračenjem.

Posle radikalnog zračenja:

  • Datum kontrole zavisi od regresije tumora u toku zračenja:
    –  prvi kontrolni pregled za 2 do 3 nedelje ukoliko predviđamo nastavak lečenja
    – u slučaju potpune remisije posle zračenja sledi prvi kontrolni pregled nakon dva meseca, koji obuhvata ginekološki pregled, kontrolu krvne slike i biohemijsku kontrolu bubrežne funkcije
  • Slede kontrole na 4 meseca prve dve godine, zatim na 6 meseci. Pored ginekološkog pregleda (svaki put uraditi PAPA test) kontrolišemo krvnu sliku i biohemijske bubrežne funkcije i tako beležimo kasne posledice zračenja.

Posle radikalne operacije i zračenja:

  • Kontrola kao kod terapije zračenjem, samo što ovde kontrolišemo bubrežnu funkciju uz pomoć ultrazvuka ili renografije svaka 3 meseca prve godine, a nakon toga svakih pola godine.
  • Posebnu pažnju treba obratiti na simptome uroinfekcije, radiocistita i radioproktitisa.

 

Reference:

1. Alvarez RD, Helm CW, Edwards R, Naumann RW, Partridge EE, Shingleton HM, et al. Prospective randomized trial of LLETZ versus laser ablation in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1994;52(2):175-9.
2. Kolstad P. Follow-up study of 232 patients with stage Ia1 and 411 patients with stage Ia2 squamous cell carcinoma of the cervix (microinvasive carcinoma). Gynecol Oncol 1989; 33:265-272.
3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR. A phase III randomised trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow up of a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65(1):169-76.
4. Landoni F, Maneo A, Cormio G, Perego P, Milani R, Caruso O, et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study. Gynecol Oncol 2001;80:3.
5. Dargent D, Braun JL, Roy M, Remy I. Pregnancies following radical trachelechtomy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 1994;52:105.
6. Eifel PJ, Winter K, Morris M. Pelvic irradiation with concurrent chemotherapy versus pelvic and para-aortic irradiation for high-risk cervical cancer: an update of Radiation Therapy Oncology Group trial (RTOG). J Clin Oncol 2004;22:872.
7. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Okagaki T, Gallup DG, Burnett AF, et al. Radiation therapy with and without extrafacial hysterectomy for bulky stage IB for cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003;89:343-353.
8. Logsdon MD, Eifel PJ. FIGO IIIB squamous cell carcinoma of the cervix: an analysis of prognostic factors emphasizing the balance between external beam and intracavitary radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:763-75.
9. Beadle BM, Jhingran A, Salehpour M, Sam M, Iyer RB, Eifel PJ. Cervix regression and motion during course of external beam chemoradiation for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 73: 235-41.
10. Small W, Mell LK, Anderson P. Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;71:428-34.
11. Haie C, Pejovic MH, Gerbaulet A. Is prophylactic para-aortic irradiation worthwhile in the treatment of advanced cervical carcinoma? Results of a controlled clinical trial of the EORTC radiotherapy group. Radiother Oncol 1988;11:101-112.
12. Eifel PJ, Moughan J, Erickson B, Iarocci T, Grant D, Owen J. Patterns of radiotherapy practice for patients with carcinoma of the uterine cervix: a patterns of care study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(4):1144-53. 
13. Petereit DG, Pearcey R. Literature analysis of high dose rate brachytherapy fractionation schedules in the tretment of cervical cancer: is there an optimal fractionation schedule? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43:359-66.
14. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, Nagakura H, Shido M, Someya M. High-dose-rate versus low-dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial. Cancer 2002;94:117-24.
15. Rose PG, Bundy BN, Watkins J, Thigpen JT, Deppe G, Maiman MA, et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy and radiotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1144-53.
16. Morris M, Eifel PJ, Lu J, Grigsby PW, Levenback C, Stevens RE, et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999;340:1137-43.
17. Thomas G, Dembo A, Ackerman I, Franssen E, Balogh J, Fyles A, et al. A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation with or without concurrent S-fluorouracil in locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol 1998;69:137-45.
18. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN, Parham G, Lucci III JA, Moore DH, et al. Randomized comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in combination with pelvic radiation inn advanced cervix cancer: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005;23:8289-95.
19. Lorvidhaya V, Chitapanarux I, Sangruchi s, Lertsanguansinchai P. Concurrent mitomycin C, 5-fluorouracil, and radiotherapy in the treatment of locally advanced carcinoma of the cervix: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:1226-32.
20. Duenas-Gonzalez A, Zarba JJ, Alcedo JC, Pattarunataporn P, Beslija S, Patel F, et al. A phase III study comparing gemcitabine plus cisplatin and radiation followed by adjuvant Gem plus Cis versus Concurrent Cis and radiation in patients with stage IIIB or IVA crcinoma of the cervix. J Clin Oncol 2009;27:18s.
21. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:5802-12.
22. Thomas GM. Inpruved treatment for cervical cancer-concuurent chemotherapy and radiotherapy. N Engl Med 1999; 340(15):2298-200.