Site icon Svet Medicine

Insulinom (Insulinomi pankreasa, Insulinoma pancreatis)

Insulinom je najčešći tumor endokrinog pankreasa, čija se prevalenca procenjuje na 1-3 slučaja na milion stanovnika godišnje. Prosečna starost bolesnika je oko 45 godina kod sporadične i oko 25 godina kod nasledne forme. Češće se javlja kod žena.

Patoanatomske karakteristike

Većina insulinoma je malih dimenzija – 90% je ispod 2cm, a preko 50% ispod 1,5cm u prečniku. Veći tumori su obično maligni. Maligni insulinomi se nalaze u oko 10%, a siguran dokaz malignog karaktera je prisustvo metastaza u okolnim limfnim nodusima i jetri i infiltrativno urastanje tumora u okolno tkivo. Insulinomi su solitarni u oko 80-90%, a njihov raspored je relativno ravnomeran u glavi, telu i repu pankreasa. Kod 10-15% insulinomi su multipli i njihov broj varira od dva pa do desetak, a javljaju se prvenstveno kod osoba sa MEN I. U retkim slučajevima, izvor pankreasnog hiperinsulinizma može da bude urođena hiperplazija endokrinih ostrvaa – nesidioblastoza, koja se klinički ispoljava posle rođenja, ili mikroadenomatoza.

Makroskopski se insulinomi raspoznaju po tamnoj (plavo-ljubičastoj) boji, okruglom ili ovalnom obliku i čvršćoj konzistenciji od okolnog parenhima pankreasa. Kada su malih dimenzija i/ili duboko locirani u pankreasu, naročito u glavi i uncinatnom nastavnku, teško ih je prepoznati i otkriti. Prepoznavanje otežava i fibroza i hronični pankreatitis kada postoji.

Insulinomi su vrlo obilno vaskularizovani, što im i daje tamniju boju i obavijeni su tankom vezivnom kapsulom koja je čvrsto fiksirana za tumor. Kada se preparat tumora podvrgne imunocitohemijskim bojenjima, pored insulina mogu se u ćelijama otkriti i drugi hormoni, kao što je pankreasni polipeptid ili glukagon. Dijagnoza insulinoma smatra se potvrđenom ako se u preko 80% ćelija dokaže prisustvo insulina u sekretornim granulama.

Za razliku od nekih drugih neuroendokrinih tumora, kao što su gastrinom i somatostatinom, insulinomi su izuzetno retko ektopično locirani (ispod 1%) a, po pravilu, uz tumor se nalazi i deo pankreasnog tkiva, odnosno tumor je obično peteljkom vezan za pankreas.

Metastaze malignog insulinoma se javljaju u peripankreasnim limfnim nodusima i jetri relativno rano, a kasnije i u drugim organima. Metastaze su, takođe, sposobne da sintetišu i luče insulin. Može se dogoditi da maligni insulinom promeni svoj karakter, npr. insulinom diseminovan u jetru počinje da luči glukagonom, što potpuno transormiše kliničku sliku od hipoglikemijskog u hiperglikemijsko-kutani sindrom.

 

Klinička slika

 Iako nije specifična, Whipple-ova trijada predstavlja najbolju orjentaciju da se posumnja na insulinom. Čine je sledeća tri elementa:

Ako se ima na umu da postoji čitav niz fizioloških i patoloških okolnosti u kojima može doći do pada koncentracije glikoze u krvi ispod referentnih vrednosti, razumljivo je da može da bude teškoća da se prepozna organski pankreasni hiperinsulinizam pa nam Whipple-ova trijada može biti izuzetno korisna.

Simptomi hipogikemije, izazvani dejstvom insulina u višku, nastaju usled neuroglikopenije i simpatikoadrenalne stimulacije.

Simptomi neuroglikopenije nastaju zbog toga što su moždane ćelije izuzetno osteljive na nedostatak glikoze, koja je njihov glavni energetski izvor. Kritična koncentracija glikoze u plazmi na kojoj počinju da se registruju EEG promene je oko 2 mmol/l mada se kod nekih bolesnika smetnje ispoljavaju i prii nešto većim koncentracijama. Klasični simptomi neuroglikopenije su malaksalost, diplopija, konfuzija, iracionalno ponašanje, gubitak svesti i amnezija. U oko 15% bolesnika javljaju se epileptiformni grčevi. Nije retkost da se, zbog ponavljanih mentalnih poremećaja i bizarnog ponašanja, bolesnik smesti u pshijatrijsku ustanovu. Ukoliko se pad glikemije odigrava naglo, dolazi i do aktivacije simpatikoadrenalnog sistema što se klinički manifestuje izraženim osećajem gladi, drhtanjem, strahom, znojenjem, bledilom, palpitacijama, porastom pritiska i drugim smetnjama. Protrahovana i produbljena hipoglikemija može dovesti do kome i trajnih neuroloških i mentalnih oštećenja.

Dijagnoza

Kada se posumnja na organski pankreasni hiperinsulinizam, bolesnika treba hospitalizovani i uraditi 72-časovni test gladi. Bolesniku se uvodi kanila u kubitalnu venu, prekida sa uzimanjem hrane (uz slobodno unošenje tečnosti bez kalorija). Bolesnik se stavlja pod pojačan nadzor tako da se pri pojavi simptoma hipoglikemije odmah ume uzorak krvi za analizu i aplikuje glikoza kako bi se prekinu hipoglikemijski napad. Za većinu bolesnika test traje kraće od 72 časa jer se hipoglikemijske smetnje u skoro 80% jave u prva 24 časa. U istom uzorku venske krvi treba odrediti glikemiju i koncentraciju insulina, S-peptida i proinsulina. Visok nivo insulina u plazmi uz nisku glikemiju u istom uzorku krvi potvrđuje dijagnozu, pri čemu je količnik međusobnog odnosa insulina i glikemije veći od 0,4. U prilog insulinoma ide i povećana koncentracija S-peptida i veći procenat proinsulina (koji je prethodnik ili prohormon insulina). Kada je procenat proinsulina u krvi visok povećava se sumnja da je insulinom malignog karaktera.

Imajuću u vidu da je visok insulin u plazmi, i istovremeno niska glikemija, temelj dijagnoze organskog pankreasnog hiperinsulinizma, diferencijalno dijagnostički treba isključiti hiperinsulinizam izazvan ubrizgavanjem egzogenog insulina ili zloupotrebom peroralnih antidijabetika. Samoubrizgavanju insulina skono je medicinsko osoblje i rođaci dijabetičara, uglavnom osobe ženskog pola. Ovakvi slučajevi (tzv. fakticijski hipeinsulinizam) mogu se isključiti na osnovu toga što kod njih nije povećan S-peptid i proinsulin u plazmi a može se dokazati i prisustvo antitela na egzogeni insulin.

 

Lokalizaciona dijagnostika

 S obzirom na anatomski položaj pankreasa u retroperitoenalnom prostoru, njegovu režnjevitu građu i malu veličinu insulinoma, vrlo je važno da se položaj tumora u pankreasu utvrdi preoperativno. To nije ni malo jednostavno a neuspesi se najčešće događaju kod bolesnika čiji su tumori najmanji i/ili se nalaze duboko u pankreasu. Standardnim dijagnostičkim postupcima – UZ, KT i NMR, moguće je preoperativno lokalizovati do 50% insulinoma, prvenstveno onih nešto većih dimenzija. Kada se laboratorijski potvrdi organski pankreani hiperinsulinizam, treba uraditi UZ i/ili KT da bi se došlo do osnovnih informacija, jer će se u većini slučajeva videti tumor većih dimenzija, metastaze u jetri itd. Ukoliko je nalaz negativan, selektivna angiografija sa ubrizgavanjem kontrasta u gornju mezenteričnu arteriju, lijenalnu i pankreatikoduodenalnu arteriju pruža veću šansu da se tumor otkrije zahvaljujući bogatoj vaskularizaciji tumora. Efikasnost se može povećati stimulacijom tumorske sekrecije direktnim ubrizgavanjem kalcijuma u arteriju i merenjem koncentracije insulina u krvi portne vene. Skok insulina ukazuje da se tumor nalazi u regiji pankreasa koji ishranjuje arterija u koju je kalcijum ubrizgan. Dobre izglede da se tumor otkrije pruža i endoskopska ultrasonografija. Efikasnost scintigrafije markiranim oktreotidom zavisi prvenstveno od prisustva receptora za somatostain u tumoru. Što je koncentracija receptora u tumoru veća, veća je mogućnost otkrivanja tumora. Transhepatička kateterizacija vena sa uzimanjem uzoraka za određivanje hormona ukazuje na regiju pankreasa gde se tumor nalazi. Smatra se vrlo efikasnom, ali je zbog složenosti postupka rezervisano prvenstveno za slučajeve kada tumor nije nađen tokom jedne ili više prethodnih eksploracija.

Dijagnostička efikasnost svih navedenih dijagnostičkih metoda ne prelazi 90%. Činjenica da se obično ne otkriju tumori koje je i naoperaciji najteže naći i da je mogućnost da iskusni hirurg nađe tumor na operaciji veća od 90%, pogotovo kada raspolaže intraoperativnom ultrasonografijom, navelo je neke hirurge da se odreknu komplikovanih metoda preoperativne lokalizacione dijagnostike.

Indikacije za operaciju

Treba proceniti težinu kliničke slike, hiperinsuinizma i testirati mogućnost medikamentnog lečenja. Za bolesnike koji dobro reaguju na konzervativnu terapiju operacija se, ako je to neophodno može i izbeći.drugi iz ove grupe mogu da izbegnu jako rizične i mutilantne operacije, ako je već potvrđeno da se hipoglikemija može uspešno kontrolisati lekovima. Operacija je, ipak, najefikasniji način lečenja.

 

Hirurška eksploracija

Kada se intraoperativno pristupi pankreasu, načini se njegova eksploracija tj. sistematska palpacija pankreasa između dva prsta hirurga. Tumor se obično prezentuje kao ovalna, čvršća promena, koja ima tamno crveno boju (ako se vidi na površini). Palpacija je otežana kada je tumor lociran u uncinatnom nastavku ili glavi pankreasa, pogotovo ako je udaljen i od prednje i od zadnje strane pankreasa. Zabunu ponekad unosi i Vaterova papila koju nije uvek lako razlikovati od tumora u glavi pankreasa. Hirurg koji ima dovoljno iskustva sa ovim operacijama, otkriće tumor u preko 90% slučajeva. Intraoperativna ultrasonografija znatno olakšava eksploraciju i identifikaciju tumora i odnos tumora prema glavnom pankreasnom kanalu.

Često se dešava da se intraoperativno i pored detaljne eksploracije ne nađe tumor. Neki autori u takvoj sitauaciji predlažu uzimanje uzoraka krvi iz peripankreasnih vena i brzo određivanje insulina, a drugi intraoperativnu scintigrafiju markiranih okreotidom. Ni jedan od ovih postupaka nije izvodljiv u našim uslovima. Ranije se skoro rutinski u ovim slučajevima primenjivala distalna pankreatektomija ”na slepo”. Postavljalo se pitanje da li je ona u većini slučajev opravdana jer je eksploracija tela i repa lakša i pouzdanija nego glave pankerasa, pa i ako tumor stvarno postoji, a nije nađen, verovatnije je skriven u glavi. Bolje je u takvim slučajevima odustati od resekcije, a primeniti je jedino ako postoji opravdana sumnja da se radi o hiperplaziji odnosno mikroadenomatozi ostrvaca. Posle neuspešne eksploracije dijagnozu treba temeljno revidirati pre nego što se donese odluka o eventualnoj reoperaciji.

 

Operacija benignog insulinoma

Benigni insulinomi u glavi i uncinatnom nastavku se odstranjuju enukleacijom koja se izvodi pažljivo, odvajanjem tumora uz samu kapsulu od okolnog parenhima i uz strpljivo podvezivanje mnogobrojnih krvinih sudova koji ulaze u tumor. Ako postoji sumnja da je lediran pankreasni kanal, krater na pankreasu treba anastomozirati sa Y vijugom tankog creva (Roux-en-Y). Cefalična duodenopankreatektomija izuzetno retko dolazi u obzir. Insulinomi u telu i repu, takođe se odstranjuju enukleacijom, ako nisu u blizini Virsungovog kanala. Ako postoji rizik da se kanal ledira i nastane pankreasna fistula, treba primeniti distalnu pankreatektomiju. Pri tome se, zajedno sa distalnim pankreasom, može odstraniti i slezina.

 

Operacija kod MEN I

Insulinomi kod MEN I su po pravilu multipli, a nije isključeno ni da su malignog karaktera. Za kliničku sliku hiperinsulinizma najčešće je odgovoran jedan ili dva tumora koji su najvećih dimenzija, dok mikroadenomi nemaju značajniju funkcionalnu aktivnost. Ukazuje se da bi se kod ovih bolesnika tokom vremena tokom vremena mogao javiti i gastrinom, što bi svakako pogoršalo prognozu. Stoga se danas preporučuje da se kod bolesnika sa hiperinculinizmom u sklopu MEN I primeni distalna pankreatektomija i odgovarajuća eksploracija glave pankreasa palpacijom i intraoperativnom ultrasonografijom. Ako se nađe insulinom u glavi, treba ga enukleirati. Ukoliko postoji masivni tumor u glavi pankreasa dolazi u obzir cefalična duodenopankreatektomija. Totalnu pankreatektomiju trebalo bi izbeći, jer je mutilantna i znatno smanjuje dužinu preživljavanja.

 

Nesidioblastoza i mikroadenomatoza

Nesidioblastoza i mikroadenomatoza predstavljaju vrlo delikatan tereapijski problem, pogotovo kada se ispolje kod novorođenčadi male dece. Ako se medikamentno lečenje pokaže kao neuspešno, dolazi u obzir subtotalna (95%) pankreatektomija, kod koje se ostavlja deo pankreasa uz zid duodenuma, što omogućava prezervaciju holedohusa i neophodnu vaskularizaciju zida duodenuma, kao i prezervacija slezine.

 

Operacija malignog insulinoma

Maligni insulinomi su obično masivni tumori i na operaciji se često nađe infiltracija okolnih struktura i metastaze u peripankreasnim limfnim nodusima i jetri. Ako je tumor operabilan, primenjuje se odgovarajuća operacija – distalna pankreatektomija sa splenektomijom i limfadenektomijom, ako je tumor u telu i repu ili cefalična duodenopankreatektomija i limfadenektomija za tumore u glavi. Ako metastaze u jetri mogu da se odstrane resekcijom ili ekscizijom, to treba učiniti. Čak i kada je tumor inoperabilan treba reduokvati njegovu masu, ako je to moguće, jer će to olakšati simptome bolesti, a može imati uticaja i na dužinu preživljavanja.

Za lečenje malignih insulinoma, koje nije moguće odstraniti u celosti operativno, može se koristiti hemioterapija – streptozotocin, doksorubicin i 5-fluorouracil, a ima i pokušaja lečenja interferonom.
Simptomi hiperinsulinizma mogu se, u većini slučajeva, ublažiti diazoksidom ili sintetskim analozima somatostatina.

Rezultati hirurškog lečenja

 S obzirom na to da su i dijagnostika i lečenje insulinoma delikatni, na rezultate lečenja bitno utiču savremena oprema i iskustvo hirurga. Velike serije koje se odnose na bolesnike sa benignim insulinomima, a koje su sprovedene u specijalizovanim centrima u zapadnoj Evropi i SAD, pokazuju da je hipersplenizam uspešno korigovan na prvoj operaciji kod oko 95%, uz mortalitet 2%. Operativne komplikacije ostale su i dalje česte i registrovane kod svakog trećeg bolesnika (pankreasna fistula, pankreatitis, peritonitis, krvarenje…).

Prognoza

Ekstirpacijom solitarnog benignog insulinoma, u većini slučajeva, se postiže trajno izlečenje. Mada retko, moguće je da insulinom proglašen za benigni recidivira ili se pojave udaljene metastaze. Ako je pre operacije došlo do trajnih neuroloških ili mentalnih oštećenja, ne može se očekivati znatnije poboljšanje posle operacije.

Terapija hiperinsulinizma lekovima

Medikamentno lečenje organskog pankreasnog hiperinsulinizma primenjuje se kod bolesnika kod kojih hirurško lečenje nije primenjeno ili je bilo neuspešno. Dva najefikasnija leka su diazoksid i derivati somatostatina. Diazoksid je alfa antagonist koji direktno inhibira sintezu insulina i mobiliše glikozu razgradnjom glikogena. Primnjuje se u dozi od 3-8 mg/kg telesne težine za 24 časa podeljeno u tri dela i efikasan je u oko 60% bolesnika. Neželjena dejstva su retencija natrijuma i edemi (pa se može davati u kombinaciji sa diureticima) i hirzuitizam kod žena. Može se kombinovati i sa drugim preparatima koji podižu nivo glikoze, kao što su blokatori kalcijumskih kanala (verapamil i sl.). Okreotid, sintetski analog somatostatina, takođe je efikasan u inhibiciji sekrecije insulina iz tumora u oko 60-70% slučajeva, ali mu je nedostatak što se primenjuje parenteralno. Odgovarajućom dijetom i češćim obrocima, mogu se uspešno sprečiti hipoglikemijske krize.

 

 

Reference:

 

Exit mobile version