Site icon Svet Medicine

Estrogeni receptori

 Estrogeni imaju važnu ulogu u razvoju i normalnim fiziološkim funkcijama različitih tkivnih sistema. Oni su ključni regulatori plodnosti kod muškaraca i žena. Biološki efekti estrogena ostvaruju se njihovom interakcijom sa nuklearnim receptorima koji su članovi superfamilije ligand-aktivišućih transkripcionih faktora. Kasnih pedesetih, Jensen i Jacobsen demonstrirali su postojanje receptorskog molekula koji može vezati 17β-estradiol (1).

cDNA prvog estrogenog receptora (ER) klonirana je 1986 (2) i smatralo se da je jedini estrogen receptor gen sve dok se nije klonirao drugi ER deset godina kasnije (3). Ovi receptori su poznati kao ERα (NR3A1) i ERβ (NR3A2) i produkti su dva gena (ESR1, odnosno ESR2) lociranim kod ljudi na hromozomima broj 6q25.1 (ESR1) i 14q23.2 (ESR2). ERα i Erβ su članovi subfamilije 3 nuklearnih receptora (NR3A). Drugi članovi NR3 subfamilije su: receptori srodni estrogenim (NR3B1–3; ERRα, ERRβ, ERRγ) (4) i receptori za glukokortikoide (NR3C1, GR), mineralokortikoide (NR3C2, MR), progesteron (NR3C3, PR) i androgene (NR3C4, AR).

ERα i ERβ pokazuju visok nivo sličnosti u odnosu na aminokiseline. Indentičnost u redosledu aminokiselina između ERα i ERβ je oko 97% u domenu koji vezuje DNA i oko 56% u domenu koji vezuje ligand, dok je u N terminusu podudarnost 24%. Transkripciona aktivacija pomoću ERα je posredovana aktiviranjem dva različite faktora: konstitutivno aktivanog AF-1, lociranom na N-terminalnom domenu receptorskog proteina i ligand-zavisnog AF-2, lociranog na C-terminalnom domenu receptorskog proteina. ERβ ima slabiji odgovor AF-1 funkcije i na taj način zavisi više od ligand-zavisnog AF-2 dela za transkripcionu aktivaciju funkcija (5).

Ligand-vezujući domeni ERα i ERβ su iskristalisani i njihova trodimenzionalna struktura određena (6). Oba se sastoje od 12 heliksa sa obloženom površinom ligand vezujućih džepova amino kiselinama koji se nalaze u heliksima 3-12. Naime, ključne aminokiseline unutar ovog regiona, određuju aktivacionu funkciju 2 (AF-2), koji učestvuje kao ko-faktor.

Molekularno modeliranje je otkrilo razlike u položaju heliksa 12, kao posledicu vezivanja agonista ili antagonista, što omogućava razumevanje relativnog uticaja ovih agenasa na receptorsku aktivnost (7). Razlike u funkcionalnoj veličini ligand-vezujućeg džepa između ERα i ERβ, omogućavaju različit afinitet vezivanja zavisno od strukture liganda. Razlike između ERα i ERβ u afinitetu vezivanja i tkivno specifičnom odgovoru dovele su do razvoja receptor-selektivnih liganada (8, 9) od kojih su neki danas komercijalno dostupni. Endogeni ligandi, kao što su estradiol (E2) i estron (E1) pokazuju aktivnost agonista sa oba ERs (10). Sintetički receptor-selektivni ligandi uključujući PPT (ERα-specifičan) i DPN (ERβ-specifičan) i Wyeth jedinjenje ERb041, korišćeni su za istraživanje ER-subtipske aktivnosti kako in vitro tako i in vivo (11, 12). Ove studije pokazale su da ERβ agonisti imaju potencijal u terapiji inflamatornih bolesti creva i reumatoidnog artritisa (13), ERα agonist PPT je neuroprotektivnog dejstva (14) i oba tipa ER mogu uticati na razvoj kardiovaskularnih bolesti (15). Dostupna su i jedinjenja koja deluju kao antagonisti oba receptora, na primer ICI 182,780, ili samo na ERα, na primer MPP dihidrohlorid. Selektivni modulatori estrogenih receptora (SERMS) deluju kao agonisti ili antagonisti u zavisnosti od ćelijskog odnosno tkivnog sastava (16,17).

 

Izoforme estrogenih receptora

Ponglikitmongkol i saradnici navode (18) da je gen za humani ERα više od 140 kb u dužini i da je podeljen na 8 eksona. Humani ERβ gen sastoji se isto iz 8 eksona.

Estrogeni receptori α i β pokazuju homologiju niza, i oba se sastoje od pet domena (raspoređenih od N do C-terminusa) označenim od A do F. N-terminalni A/B domen je u stanju da transaktivira genetsku transkripciju u odsustvu vezivanja liganda (na primer estrogenog hormona). Iako je ovaj region u stanju da aktivira gensku transkipciju bez liganda, ova aktivacija je slaba i selektivna u odnosu na aktivaciju E domena. C domen je takođe poznat kao domen koji vezuje DNA. D domen povezuje C i E domen. E domen sadrži ligand vezujuću šupljinu kao i vezujuća mesta za koaktivatorske i korepresorske proteine. E domen u prisustvu vezanog liganda u stanju je da aktivira transkripciju gena. Funkcija C-terminalnog F domena nije u potpunosti jasna i njegova dužina je varijabilna.

Slika broj 1

Na slici broj 1 prikazana je struktura gena koji kodiraju različite izoforme estrogenih receptora. Osam eksona ESR1 (crveni) i ESR2 (ljubičasti) gena kodiraju osnovne tipove ERα i ERβ proteina, i redom su prikazani kao numerisani delovi. Proteinski domeni su označeni od A do F. Kod ERα i ERβ, ekson 1 u velikoj meri kodira A/B domen koji sadrži N terminalni transaktivacioni domen (AF-1) koji je meta fosforilacije. Eksoni 2 i 3 doprinose aminokiseline domenu C, koji vezuje DNA, dok ekson 4 kodira delove C i E i čitav D domen. E domen kodiraju eksoni 5, 6 i 7 dok ekson 8 kodira ostatak E domena i F domen. Domeni E/F sadrže LBD i AF-2 domen. Puna dužina ERα je 595 aminokiselina. ERα-46 rezultujuća forma je skraćena forma sa nedostatkom prvih 173 aminokiselina i samim tim nedostatkom AF-1 domena. ERα-36 je generisana forma kojoj nedostaje ekson 1 ali takođe nedostaje i poslednjih 138 aminokiselina koje kodiraju eksoni 7 i 8 koje su zamenjene sa 27 aminokiselina na C terminusu. ERα-36 nedostaju i AF-1 i AF-2. Puna dužina ERβ protena je 530 aminokiselina i ima kraći N terminalni domen od ERα. Nekoliko izoformi ERβ odvajaju se u zajedničkoj tački peptidne sekvence u aminokiselini 469. Kod ERβ2 ovo na primer rezultuje u alternativnom spajanju eksona 8 i u jedinstvenoj sekvenci kojoj nedostaje AF-2 domen.

Humani ESR1 i ESR2 geni su nastali alternativnim isecanjem i ponovnim spajanjem. Iako oni imaju slične organizacije eksona i funkcionalnih domena, indentifikovane izoforme ipak se razlikuju. O ovome svedoče studije koje se fokusiraju na ekspresiji varijanti mRNA u linijama kancerskih ćelija (19). Transkripciju ESR1 gena iniciraju multipli promoteri rezultujući u mRNA izoforme sa jasnim 5′-neprevedenim regionima (UTR) (20). Skraćene izoforme su takođe indentifikovane. Na primer, 46-kDa ERα generiše unutrašnji ATG start kodon te nedostaje ekson 1 i posledično N-terminalni AF-1 domen (21). ERα36 je generiše promoter lociran na prvom intronu i nedostaju oba domena, AF-1 i AF-2 (22). Brojne mRNA izoforme sa ekson-preskakanjima su takođe indentifikovane u ćelijskim linijama i nedavni rad pokazuje različitu ekspresiju ERαΔ5/6/7, ERαΔ3/4/5 u pre i postmenopauzalnom endometrijumu (23).

ESR2 gen je izgleda posebno sklon alternativnom isecanju i ponovnom spajanju sa više varijanti formiranja upotrebom alternativnih promotora, uključivanja ili isknjučivanja različitih eksona. Poola i saradnici (19) su indentifikovali 10 mRNA izoformi humanog ESR2 gena sa delecijama u različitim kombinacijama eksona od kojih je nekoliko bilo prisutno u ekstraktima pripremljenim od humanih ćelijskih linija i tkiva, uključujući ovarijum. Humani ERβ (hERβ) protein može biti eksprimiran i kao duga (59.2 kDa) i kao kratka (53.3 i 54.2 kDa) izoforma (24). 1998. Ogawa i saradnici (25) su pronašli novu ERβ izoformu koju su nazvali ERβcx, koja je bila kraća od dotadašnjeg tipa i imala jedinstveni niz od 26 aminokiselina na svom C-terminusu. Iste godine Moore i saradnici (26) otkrili su tri izoforme pune dužine i dve izoforme skraćene dužine humananog ESR2 gena i odgovarajuće receptore označili hERβ 1–5. Svih pet indentifikovano je na cDNA humanog testisa. ERβ3 izgleda da je testis specifičan a ostali su indentifikovani u mnogim tkivima čoveka kao i u različitim ćelijskim linijama (24).

Trodimenzionalna struktura ligand vezujućih domena hERβ2–5 je rešena i ukazuje na nedostatak potpune funkcionalnosti AF-2 domena (27). Na primer, ERβ2 ima skraćeni C-terminus što rezultuje dezorjentisanim heliksom 12 (ovo može da oteža pristup vezujućem mestu). ERβ4 i ERβ5 u eksonu 8 imaju skraćene helikse 11 i nedostatak heliksa 12. Naime, opstanak različitih peptidnih sekvenci na C-terminusu ERβ1, 2, 4 i 5 omogućavaju izoforme specifičnih monoklonskih i poliklonskih antitela (24, 28).

 

Signalna transdukcija

Kako je estrogen steroidni hormon, on može da prođe kroz fosfolipidnu membranu ćelije, i zahvaljujući tome receptori ne moraju da budu pričvršćeni za membranu kako bi se vezali sa estrogenom. Različiti ligandi mogu da se razlikuju u svom afinitetu za alfa i beta izoforme estrogenih receptora:

 

 

A) Genomska
Kada nema hormona, estrogeni receptori se u velikoj meri nalaze u citozolu. Hormon vezivanjem za receptore pokreće niz događaja počevši od migracije receptora iz citozola u jedro, dimerizaciju receptora i kasnije vezivanje receptora dimera za specifične sekvence DNA poznate kao elementi hormonskog odgovora. Receptor/ DNA kompleks zatim regrutuje druge proteine koji su odgovorni za transkripciju DNA u mRNA i na kraju nastaje protein koji dovodi do promena u ćelijskoj funkciji. Estrogeni receptori se takođe delom javljaju unutar ćelijskog nukleusa (29) i oba subtipa estrogenih receptora imaju domen koji vezuje DNA i mogu da funkcionišu kao transkripcioni faktori za regulaciju produkcije proteina.

Receptor je takođe u interakciji sa aktivator proteinom 1 i Sp-1 kako bi pokrenuo transkripciju, preko nekoliko koaktivatora kao što je PELP-1 (30).

B) Negenomska
Neki estrogeni receptori spojeni su sa površinom ćelijske membrane i mogu se brzo aktivirati izlaganjem ćelija estrogenu (31, 32)

Pored toga, neki ER mogu se spojiti sa ćelijskom membranom vezivanjem za kaveolin-1 i formirati kompleks sa G proteinima, receptorskim tirozin kinazama (EGFR i IGF-1) i ne-receptorskim tirozin kinazama (30, 31). Preko receptorskih tirozin kinaza, signali se šalju do jedra preko mitogen-aktiviranih protein kinaznih puteva (MAPK/ERK) i fosfoinozitid 3-kinaznih puteva (Pl3K/AKT) (30). Glikogen sintazna kinaza-3 (GSK)-3β inhibira transkripciju nuklearnog ER inhibicijom fosforilacije serina 118 nuklearnog ERα. 

Pokazano je da 17β-estradiol aktivira G protein receptor (GPR30) (33). Međutim subcelularna lokalizacija i uloga ovog receptora još uvek su kontraverzne (34).

 

Ekspresija estrogenih receptora

ERα i ERβ mogu se pronaći u velikom broju tkiva. U nekim organima izražena su oba subtipa u sličnim nivoima, dok u drugima jedan ili drugi subtip preovlađuje. Pored toga, oba receptora mogu biti prisutna u istom tkivu ali na različitim tipovima ćelija. ERα su uglavnom izraženi u materici, prostati (stroma), ovarijumu (teka ćelije), testisima (Lajdigove ćelije), epididimisu, kostima, dojci, različitim regionima mozga, jetri i masnom tkivu. ERβ su izraženi, na primer, u kolonu, prostati (epitel), testisu, ovarijumu (granuloza ćelije), koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, vaskularnom endotelu i određenim regionima mozga.

1. Ekspresija u normalnom reproduktivnom tkivu i karcinomima reproduktivnih organa

Jajnik – Jajnik je najvažnije mesto biosinteze estrogenih hormona kod žena u reproduktivnom dobu, koje nisu trudne. Ekspresija aromataza enzimskog kompleksa, odgovornog za konverziju teka androgena, je dobro regulisana u zrelim muralnim granuloza ćelijama, antralnim folikulima i takođe je izražena u ćelijama unutar korpus luteuma (35). Imunohistohemijske studije su dokumentovale ekspresiju ERβ kod granuloza ćelija nezrelih i zrelih (antralnih) folikula, gde dolazi do intenzivnog bojenja, kao i kod teka ćelija, korpus luteuma i površinskog epitela ovarijuma (36). U ovarijumu žena imunoekspresija ERα je ograničena na površinski epitel, teka ćelije i granuloza ćelije zrelih folikula (36).

Ogromna većina (~90%) ovarijalnih karcinoma nastaju od površinskog epitela ovarijuma, dok ostali potiču od granuloza ćelija (~5%) ili germinativnih ćelija (1-2%) (37). Lokalna biosinteza estrogena može se pojaviti kod pacijenata sa ovarijalnim karcinomom u više od 80% slučajeva. Li i saradnici (38) su kod pacijenata sa ponovljenim karcinomom ovarijuma, kod kojih su ograničene terapeutske opcije, pokazali da tretman aromataza inhibitorima izaziva rast kliničke stope odgovora i do 35.7% . U skorašnjim radovima Halon i saradnici (39) tvrde da gubitak ERβ ekspresije u ovarijalnim tumorima može biti karakteristika maligne transformacije i pacijenti sa nižom imunoreaktivnošću ERα ekspresije imali su znatno kraće vreme preživljavanja.

Materica – Materica ima spošašnji mišićni sloj, miometrijum, on okružuje endometrijum koji se sastoji iz bazalnog i funkcionalnog sloja. Funkcionalni sloj endometrijuma podleže cikličnom rastu, diferencijaciji i regeneraciji pod uticajem hormona ovarijuma u normalnom menstrualnom ciklusu. Ekspresija ERs i ERRs je prostorno i vremenski regulisana. 

U miometrijumu su i ERα i ERβ eksprimirani ali je ekspresija ERα mRNA veća nego ERβ (40). U miometrijumu postmenopauzalnih žena postoji razlika u relativnoj ekspresiji mRNA sa porastom ekspresije ERβ i padom ekspresije ERα u poređenju sa premenopauzalnim miometrijumom. Za vreme trudnoće postoji predominacija ERβ nad ERα u terminskom miometrijumu (41).

U normalnom pre-menopauzalnom endometrijumu, odnos ERα prema ERβ se menja zavisno od faze menstrualnog ciklusa. U estrogen dominantnoj proliferativnoj fazi, ekspresija ERα je velika u žlezdama i stromi (42) ali ekspresija ERα opada u sekretornoj fazi prateći postovulatorni rast progesterona. ERβ1 mRNA i protein su eksprimovani tokom čitavog ciklusa. Ekspresija ERβ2 je veća u proliferativnoj fazi i selektivno je regulisana u glandularnom epitelu za vreme sekretorne faze. U materici ERα i ERβ proteini su eksprimirani na mnogim ćelijskim tipovima, uključujući stromalne i epitelijalne ćelije. ERβ ali ne i ERα mogu se detektovati na endotelnim ćelijama koje oblažu zidove krvnih sudova (42) i na imunim ćelijama kao što su natural killer ćelije specifične za matericu (uNK) (43). U decidui rane trudnoće ekspresija ERα je minimalna i ograničena na jedra stromalnih i epitelnih ćelija ali nuklearna ekspresija ERβ je prisutna u svim delovima trudnoće (44). 

Karcinom endometrijuma je najčešći ginekološki malignitet. Najveći rizik za njegov razvoj je povezan sa viškom izlaganja estrogenu i proinflamatornoj sredini koja pogoduje razvoju karcinoma (45). U skorašnjoj studiji Collins sa saradnicima (46) izvestio je da je ekspresija ERα smanjena u slabo diferentovanom karcinomu stadijuma I u poređenju sa onima koji su gradirani kao dobro ili umereno diferentovani adenokarcinomi. U istom tkivu mRNAs kodirani ERβ1, ERβ2 i ERβ5 ne variraju značajno u odnosu na gradus. U odvojenoj studiji Fujimoto i Sato (47) pokazuju da je pad u ekspresiji ERα i ERβ mRNAs u korelaciji sa naprednijim kliničkim stadijumom, invazijom miometrijuma i de-diferencijacijom.

Cerviks – Ekspresija ERα i ERβ je opisana u stromalnim i epitelijalnim ćelijama i u glandularnom epitelu cerviksa (48). Cervikalni vaskularni endotel i cervikalni leukociti eksprimuju samo ERβ (49). Za vreme trudnoće materica podleže tkivnom remodeliranju u pripremi za porođaj što je povezano sa porastom ERβ kod terminskog cerviksa u odnosu na cerviks kod žena koje nisu trudne (50). Karcinom cerviksa je često ERα pozitivan i ERα je potreban za kancerogene aktivnosti estrogena u cerviksu (51). Međutim, karcinomi in situ cerviksa ne pokazuju ekspresiju estrogenih receptora (52).

Testisi – Imunoekspresija ERα nije detektovana u odraslom humanom testisu (53). Informaciona RNA u više izoformi ERβ (ERβ 1-5) izolovana je iz cDNA dobijene iz ljudskog testisa. Imunoekspresija ERβ1 i ERβ2 je dokumentovana u različitim ćelijskim populacijama (53). Mala i varijabilna ekspresija ERβ1 i ERβ2 zabeležena je u peritubularnim mioidnim i Lajdigovim ćelijama (53). U izolovanim humanim germinativnim ćelijama ERα46 protein je detektovan u spermatozoidima (54).

Eferentni duktuli, epididimis, vas deferens i seminalni vezikuli – U muškom urogenitalnom sistemu detektovana je najveća ekspresija ERα u eferentnim duktulima (55). Ekspresija ERα u epididimisu je promenljiva i specifična za vrstu. Kod čoveka je ekspresija ERα slaba u epitelnim, bazalnim i stromalnim ćelijama ali je najveća u stromalnom ćelijama seminalnih vezikula. Za razliku od njega ERβ je eksprimovan na jedrima epitelnih i stromalnih ćelija kroz ceo muški reproduktivni sistem uključujući eferentne duktule, epididimis, vas deferens i seminalne vezikule (55).

Prostata – Estrogeni imaju značajan uticaj na razvoj i homeostazu prostate i mogu imati važan uticaj na razvoj bolesti prostate (56). ERα su pretežno izraženi u stromi. U studiji Cheunga i saradnika ERα je bio slabo izražen u normalnim epitelnim ćelijama prostate, snažno izražen u besmrtnoj ćelijskoj liniji RWPE-1, umereno izražen u ćelijskoj liniji karcinoma prostate, ali ne i u LNCaP ili DU145 ćelijskim linijama (57).

ERβ je dominantna izoforma u epitelu prostate i smatra se da sprečava proliferaciju i promoviše diferencijaciju (58). Leung i saradnici izveštavaju o citoplazmatskom bojenju ERβ2 receptora u bazalnim i lumenskim epitelnim ćelijama i nuklearno bojenje u nekim stromalnim ćelijama. ERβ5 je izrazito lokalizovan na bazalnim epitelnim ćelijama i slabo na nekim stromalnim ćelijama (59). 

Potvrđeno je da razvoj raka prostate povezan sa padom ekspresije ERβ ali da ekspresija može biti obnovljena u metastaziranju. U karcinomu prostate ekspresija ERβ2 i ERβ5 imaju prognostički značaj. U uzorku bolesnika, nuklearna ekspresija ERβ2 i citoplazmatska ekspresija ERβ5 su obe u vezi sa povećanim rizikom za smanjenje preživljavanja. U istoj studiji autori izveštavaju da prekomerna ekspresija ERβ2 i ERβ5 u PC-3 ćelijama rezultuje mnogo invazivnijim ćelijskim fenotipom (59). U drugoj studiji Fujimura i saradnici pokazuju veću ekspresiju ERβ2 i manju ekspresiju ERβ1 u malignom tkivu prostate u poređenju sa benignim tkivom (60).

2. Dojka

ERβ se nalazi i u duktalnom i u lobularnom epitelu i stromalnim ćelijama dojke pacova (61). ERα se sa druge strane, nalazi u duktalnim i lobularnim ćelijama ali ne i u stromalnim (61). Generalno se veruje da tumori dojke zavise, barem inicijalno, od stimulativnog efekta estrogena. Na kraju ipak mnogi tumori napreduju u estrogen nezavisni fenotip. Tamoksifen i slični antiestrogeni su trenutno prva terapijska linija kod hormon zavisnih karcinoma dojke (1).

Normalno i kancersko tkivo pokazuju varijabilnost u vezi sa ERα i ERβ (62). Ova heterogenost izoformi ER je rezultirala u varijacijama u estrogenom signaliziranju i može da utiče na rizik za pojavu karcinoma dojke, hormonski odgovor i preživljavanje. Od kada je promocija metilacije intenzivno ispitivana u karcinomu (63), podaci pokazuju da je ERβ mogući tumor supresorni gen. In vitro studije pokazuju da je ERβ važan modulator proliferacije i invazije ćelija karcinoma dojke, što podržava hipotezu da gubitak ERβ ekspresije može biti jedan od događaja koji dovode do karcinoma dojke (64). Trenutno je jedino ERα klinička mera za dalje odluke i tretman. U vreme prezentacije, u više od 70% slučajeva karcinoma dojke može se detektovati ERα, imunohistohemijskim bojenjem ili biohemijskim ELISA testom (65).

3. Kardiovaskularni sistem

Epidemiološke i retrospektivne studije pokazuju da estrogen ima kardioprotektivnu ulogu. Shodno tome, u nekim studijama zabeležen je smanjeni kardiovaskularni rizik u slučajevima hormonske terapije. Međutim, postoji hipoteza koja ukazuje na efekat terapije u odnosu na uzrast i pokazuje da je korist lečenja bila 30% kada je hormonska terapija davana u perimenopauzi (66). 

Estrogeni imaju povoljne efekte na lipidni profil, tonus glatkih vaskularnih mišićnih ćelija i nivo fibrinogena (67). Rezultati ispitivanja na miševima pokazuju da je ERα važan u patofiziologiji zida krvnog suda (68).

4. Kosti


ERs su prisutni u većini ćelijskih tipova u kostima (69). Estrogeni i njihovi receptori su važni u regulaciji koštanog metabolizma. Nedostatak estrogena početkom menopauze je glavni patogeni faktor u razvoju osteoporoze postmenopauzalnih žena. Raloksifen, estrogeni agonist u kostima, je odobren kao prevencija postmenopauzalne osteoporoze.
Kod muškaraca sa nefunkcinalnim genom ERα pokazana je abnormalna postpubertetska elongacija kostiju (70).

5. Estrogeni receptori i bolesti centralnog nervnog sistema

ERα i ERβ su prisutni u centralnom nervnom sistemu (71), i njihova raspodela ukazuje na različite funkcije dva receptora. Kod pacova, ERα je uglavnom distribuiran u oblastima centralnog nervnog sistema uključenim u kontrolne ili reproduktivne funkcije kao što su hipotalamus ili preoptička regija. ERβ je mnogo šire rasprostranjen, izrazito u regijama korteksa i hipokampusa.

Estrogeni i njihovi receptori su uključeni u različita oboljenja mozga, i studije sprovedene na eksperimentalnim životinjama pokazuju da estrogen ima protektivnu ulogu protiv toksičnih stimulusa i ishemičnih inzulta. Neke studije pokazuju protektivni efekat estrogena kod multiple skleroze (72), najverovatnije zbog imunomodulatornih i anti-inflamatornih efekata estrogena.

6. Metaboličke bolesti

ERα su prisutni u adipocitima. Ispitivanja na miševima su pokazala da je efekat niskog nivoa estrogena na povećanje gojaznosti bio povezan sa ERα (73).

Estrogen smanjuje ćelijski unos hrane i takođe je poznato da smanjuje količinu masnog tkiva povećanjem lipolize, ali su molekularni mehanizmi za ovaj fenomen još uvek nedovoljno razjašnjeni.

 

Hormonska terapija



Modulatori estrogenih receptora, agonisti i antagonisti imaju široku primenu u današnjoj kliničkoj praksi. Termin “selektivni modulatori estrogenih receptora” (SERM) predstavlja više generički opis koji objašnjava da aktivnost ER liganada proističe iz modulacije oblika ER.

SERMs

Tamoksifen, uveden za lečenje raka dojke, predstavlja prvu generaciju SERM koji pokazuje antagonistički efekat na dojku dok deluje kao agonist na matericu (povećava rizik za nastanak raka materice) i koštano tkivo, čuvajući mineralnu gustinu kostiju (čime se sprečava osteoporoza) (74) i ima pozitivne efekte na nivo serumskih lipida i holesterol, kao 17β-estradiol. Raloksifen, tada poznat kao keoksifen takođe je na ispitivanju kod pacova pokazao da čuva koštanu gustinu (74). Mehanizam koji doprinosi tkivnoj selektivnosti tamoksifena je razlika u ekspresiji kofaktora u različitim tkivima (75). Steroidni receptor koaktivator 1 nije koeksprimovan sa ERα u epitelu mlečne žlezde, ali su dva proteina koeksprimovana u endometrijumu.

Druga generacija SERMs, sa poboljšanom tkivnom selektivnošću, uključuje raloksifen odobren za prevenciju postmenopauzalne osteoporoze. Međutim, postoji potreba za dalji razvoj u ovoj oblasti, jer svi željeni efekti hormonske terapije uključujući i ublažavanje menopauzalnih simptoma kao što su osećaj toplote, suvoća vagine i emocionalni sinptomi, nisu još uvek efikasno korigovani trenutnim lekovima.

Biohemijske i strukturne studije su potpomogle razumevanje prirode SERM, tamoksifena i raloksifena. Agonisti indukuju prilagođavanje heliksa 12 što omogućava vezivanje koaktivatora. Nasuprot tome, tamoksifen i raloksifen kompleksi, masivnom stranom lanaca sprečavaju heliks 12 od stavljanja u agonističku poziciju. Umesto toga, heliks 12 usvaja poziciju indukovanu antagonistima, preklapajući koaktivator vezujuće mesto i sprečava vezivanje koaktivatora. Kako SERMs blokiraju AF-2, oni deluju kao antagonisti u ćelijama čija aktivnost zavise uglavnom od AF-2 ali mogu pokazati agonistička svojstva u ćelijama u kojima je AF-1 aktivan.

Tamoksifen je prvobitni SERM koji je testiran isključivo za lečenje karcinoma dojke i koji je pozitivno ocenjen u Sjedinjenim Američkim Državama u redukciji rizika kod pre i postmenopauzalnih žena sa povećanim rizikom za javljanje bolesti. Raloksifen, prvobitno opisan kao nesteroidni antiestrogen sa smanjenim uticajem na matericu životinja, u poređenju sa tamoksifenom, uspešno se pokazao u terapiji i prevenciji osteoporoze i primećeno je da se njegovom upotrebom smanjuje učestalost raka dojke.

Toremifen i fulvestrant imaju sličan mehanizam dejstva kao tamoksifen. Za razliku od tamoksifena, toremifen nije uzrokovao tumore jetre pacova. Klinička istraživanja pokazuju da je toremifen ekvivalentna adjuvantna terapija za karcinom dojke, ali je bilo dva puta više karcinoma endometrijuma u grupi koja je primala toremifen u odnosu na onu koja je primala tamoksifen (76).

Karcinom dojke može da postane rezistentan na standardnu hormonsku terapiju, jer estrogeni receptori postaju reprogramirani za vezivanje za različite tačke u genomu, o čemu govori nedavno objavljena studija u časopisu Nature. Nalazi ove studije bi mogli da obezbede prevazilaženje terapijskih otpora ili dijagnostiku koja može da predvidi za koje pacijente je više verovatno da će biti otporni na hormonsku terapiju (77).

____________________________________________________________________________

Estrogeni receptori igraju važnu ulogu u razvoju i normalnom fiziološkom funkcionisanju reproduktivnog i drugih tkiva. Relativna ekspresija pune dužine i izoformi ERs varira između ćelija različitih tkiva i ovo, zajedno sa razlikama u dostupnosti liganada, doprinosi složenosti odgovora na prirodne i sintetičke ligande. Karcinomi reproduktivnih organa su često hormon zavisni što je doprinelo razvoju terapije bazirane na SERMs i agonistima specifičnim za podtipove estrogenih receptora. Novi uvid relativnog doprinosa ERs prijemčivosti na bolesti može doći iz sve većeg broja studijskih ispitivanja nukleotidnog polimorfizma njihovih gena (78). Postoji sve veći broj dokaza da ERRs (receptori srodni estrogenim receptorima) imaju ulogu u regulaciji ćelijskog metabolizma (79), ali uticaj ove vrste nuklearnih receptora na steroidni odgovor zahteva dalje proučavanje.

 

 

Reference

Exit mobile version