Tirozin je aromatična aminokiselina koja se može sintetisati u organizmu iz fenilalanina i zato pripada grupi tzv. fakultativno esencijalnih aminokiselina. Tirozin nastaje iz fenilalanina u reakciji koju katalizuje fenilalanin-hidroksilaza. Prema tome, dok je fenilalanin esenncijalna aminokiselina, tirozin to nije – pod uslovom da hrana sadrži adekvatne količine fenilalanina. Reakcija nije povratna, tako da tirozin ne može da zameni u ishrani neophodni fenilalanin. Kompleks fenilalanin-hidroksilaze je enzim oksigenaza sa mešovitom funkcijom koji se nalazi u jetri sisara, ali je nema u drugim tkivima.
U reakciji se jedan atom iz molekulskog kiseonika ugrađuje u para položaj fenilalanina, dok se drugi atom redukuje dajući vodu. Redukciona sposobnost, koja u osnovi potiče od NADPH, neposredno obezbeđuje tetrahidrobiopterin, pteridin sličan folnoj kiselini.
Tirozin se izlučuje u urin i kao slobodan i u obliku sulfata.
Tirozin u organizmu može da posluži za sintezu važnih bioloških supstanci kao što su:
- kateholamini
- hormoni štitne žlezde
- melanin
- tiramin.
Tiramin je biološki aktivno jedinjenje koje nastaje iz tirozina procesom dekarboksilacije pod dejstvom tirozin dekarboksilaze. Tiramin izaziva vazokonstrikciju i time dovodi do povećanog krvnog pritiska.
Melanin je pigment koji se sintetiše iz tirozina u koži, kosi i irisu u specijalnim ćelijama, melanocitima, u citoplazmatičnim organelama, melanozomima. Inicijalna reakcija uključuje oksidaciju tirozina dejstvom tirozinaze (fenol oksidaze,Cu²*,O2) pri čemu nastaje dihidroksifenilalanin (DOPA) koji dalje oksidiše u dopahinon. Nizom brzih reakcija oksidacije dolazi do zatvaranja indol prstena i do formiranja dopahroma, a gubitkom karboksilne grupe u vidu ugljendioksida dolazi do stavarnja indolhinona. Dopahinon može adirati cistein a nastalo jedinjenje oksidiše u hinon koji ciklizira i polimerizuje zajedno sa indolhinonom stvarajući žuti pigment feomelanin.
Žuta i crvena boja kose potiču od ovog pigmenta. Indolhinon i dopahrom takođe polimerizacijom daju melanine. Boja melanina zavisi od njihove molekulske težine tako da su oni sa nižom molekulskom težinom crvene boje dok su makromolekularni polimeri crno-braon prebojeni (eumelanin). Melanin pored toga što utiče na pigmenatciju štiti od prejake UV-iradijacije i ima sposobnost da reaguje sa slobodnim radikalima.
Hormoni štitne žlezde, tiroksin i trijodtironin se sintetišu iz tirozina koji se nalazi u okviru tireoglobulina. Tireoglobulin je glikoproteid i sinteza hormona se vrši procesom jodinacije tirozinskih rezidua.
Pod dejstvom TSH omogućava se transport jodida iz krvne plazme u štitnu žlezdu gde se procesom oksidacije prevode u aktivni jod pod dejstvom jod peroksidaze. Nastali aktivni jod se pod dejstvom tirozin jodinaze ugrađuje u molekul tirozina. Ovi hormoni se iz tireoglobulina osolobađaju dejstvom proteolitičkih enzima, odlaze u krv, gde se najvećim delom vezuju za transportne proteine i raznose po čitavom organizmu.
Sinteza kateholamina, adrenalina, noradrenalina i dopamina vrši se iz tirozina u hromafinim ćelijama medule nadbubrega, postganglijskim adrenergičnim neuronima i u CNS-u.
Tirozin je prekursor epinefrina (adrenalina) i norepinefrina (noradrenalina) koji se sintetišu u ćelijama nervnog porekla. Iako je dopa intermedijar u sintezi kako melanina u melanocitima tako i norepinefrina u nervnim ćelijama,reakciju hidroksilacije u ovim ćelijama različitog tipa izvode različiti enzimi.
Nastajanje dopa u nervnim i ćelijama nadbubrega, na metaboličkom putu produkcije norepinefrina i epinefrina, katalizuje tirozin-hidroksilaza, enzim koji ne zavisi od bakra, ali koristi tetrabiopterin isto kao i fenilalanin-hidroksilaza. Nastajanje dopamina katalizuje depo-karboksilaza, piridoksalfosfat-zavisan enzim. Hidroksilaciju dopamina zatim katalizuje dopamin-oksidaza, enzim koji zavisi od od bakra i koji izgleda da koristi C-vitamin za generisanje norepinefrina. U meduli nadbubrega, enzim feniletanolamin-N-metiltransferaza koristi S-adenozilmetionin za metilovanje primarne aminogrupe norepinefrina u sintezi epinefrina.
Poremećaj metabolizma tirozina
Prema tome, metabolizam aromatičnih kiselina, tirozina i fenilalanina je povezan, a međuproizvodi nastali njihovim katabolizmom služe kao polazni proizvodi za sintezu biološki značajnih jedinjenja. U metabolizmu fenilalanina i tirozina dokazan je nasledni poremećaj u aktivnosti više enzima.
Poremećaji metabolizma tirozina nastaju zbog deficita enzima koji učestvuje u razgradnji ove aminokiseline zbog čega se javljaju različite greške metabolizma kao što su :
- fenilketonurija
- tirozinoza
- tirozinemija
- alkaptonurija
- albinizam.
Fenilketonurija nastaje zbog poremećaja u konverziji fenilalanina u tirozin. Može nastati zbog defekta u enzimu fenilalanin hidroksilazi i to je tzv. klasična fenilketonurija ili hiperfenilalaninemija tipa I. On može biti posledica deficita dihidrobiopterin reduktaze kao i zbog defekta u biosintezi dihidrobiopterina.
Zbog nemogućnosti prevođenja fenilalanina u tirozin dolazi do povećanja njegove koncentracije u serumu (hiperfenilalaninemija) i povećanog izlučivanja fenilalanina putem mokraće. Nagomilani fenilalanin se intenzivnije razlaže alternativnim metaboličkim putevima i to prvenstveno transaminacijom u fenilpirogrožđanu kiselinu koja se izlučuje urinom (fenilketonurija).
Iz fenilpirogrožđane kiseline se procesom redukcije stvara fenilmlečna kiselina, a oksidativnom dekarboksilacijom fenilsirćetna kiselina, čiji se nivo takođe povećava.
U povećanoj meri stvara se i fenilacetilglutamin, tako da kod fenilketonuričara u krvi i urinu nalazimo povečanje fenilalanina, fenilpirogrožđane kiseline, fenilmlečne i fenilsirćetne kiseline i fenilacetilglutamina.
Nakupljeni fenilalanin i njegovi kataboliti inhibiraju neke enzime kao npr. tirozinazu čime se remeti metabolizam tirozina u pravcu stvaranja kateholamina i melanina, a zbog inhibicije 5-OH-triptofan dekarboksilaze smanjena je sinteza serotonina. Smanjuje se produkcija GABE, a zbog inhibisane dekarboksilacije pirogrožđane kiseline i drugih keto kiselina smanjeno je korišćenje kiseonika u mozgu.
Povećanje fenilalanina remeti normalnu apsorpciju tirozina i triptofana u crevima kao i njihov transport kroz ćelijske membrane što remeti aminokiselinski sastav ćelija i sintezu proteina.
Sve to već tri nedelje nakon rođenja uslovljava razvoj neuroloških i mentalnih poremećaja. Dolazi do zastoja u razvoju, pojave epilepsije, hipertonije, često se javlja ekcem i neprijatan zadah (mišiji zadah), a urin ima neprijatan miris. Zbog poremećenog metabolizma tirozina često izostaje pigmentacija na koži, kosi i irisu. Vrlo brzo dolazi i do morfoloških promena u moždanom tkivu, remeti se proces mijelinizacije što za posledicu ima brzo mentalno propadanje.
Prema svetskoj statistici, poremećaj se javlja kod jedne osobe u 15.000 rođenja, ali ovaj odnos varira od regiona do regiona. Na primer, u Irskoj jedna osoba od 4.500 rođenih će imati ovaj poremećaj, dok u Finskoj jedna osoba od 100.000 rođenih će imati ovaj poremećaj.
Klasični primer fenilketonurije je rezultat gena koji kodira defektni enzim fenilalanin hidroksilazu. Gen za defektni protein se nasleđuje autozomalno recesivno. U veoma retkom obliku ove bolesti, enzim za degradaciju fenilalanina postoji, ali je metabolizam defektan pri biosintezi kofaktora tetrahidrobiopterina (BH4).
Poremećaj se vrlo lako detektuje već u prvim danima nakon rođenja, putem malog uzorka krvi – Gutrijev test. Ovo je omogućilo da se u svim razvijenim zemljama ovaj test vrši rutinski odmah nakon rođenja, obično zajedno sa testovima koji proveravaju funkcionisanje tiroidne žlezde kao i drugih genetičkin poremećaja.
U nekim regionima, dve nedelje nakon rođenja potrebno je vršiti test po drugi put, da bi rezultat bio zadovoljavajući ako postoji porodična istorija poremećaja.
Dalje pogoršanje mentalnog stanja fenilketonurične dece može da se spreči ako se ona drže na dijeti koja sadrži vrlo male količine fenilalanina. U tim uslovima nivo fenilalanina u krvi se vraća u normalne granice i smanjuje se ekskrecija ”alternativnih katabolita”. Da bi se dijetetskim tretmanom postigli korisni rezultati u mentalnom razvoju važno je otkriti bolest u što mogućem ranijem uzrastu (detinjstvu). Dijeta se može obustaviti kada dete napuni 6 godina, jer tada visoke koncentracije fenilalanina i njegovih derivata više ne oštećuju mozak.
Koncentracija fenilalanina u plazmi može da se odredi pomoću jedne automatske mikrometode za koju je potrebno samo 20 µL krvi. Međutim, važno je zapamtiti da se abnormalno visok nivo fenilalanina u krvi fenilketonurične dece ne mora da pojavi do trećeg ili četvrtog dana života, zato što ona u početku unose male količine proteina sa hranom. Šta više, pogrešni pozitivni rezultati mogu se dobiti kod prevremeno rođene dece zbog toga što enzimi koji su potrebni za katabolizam nisu sazreli. Koristan, ali manje pouzdan test za screeining zasnovan je na otkrivanju povišenog nivoa fenilpiruvata pomoću ferihlorida. Davanje fenilalanina fenilketonuričnim osobama dovelo bi do produženog porasta nivoa ove aminokiseline u krvi, ukazujući na smanjenu toleranciju prema fenilalaninu.
Međutim, abnormalno niska tolerancija prema fenilalaninu datom injekcijom i visok nivo fenilalanina za vreme gladovanja su karakteristični i za roditelje fenilketonuričara. Očigledno, defektni gen, koji je odgovoran za fenilketonuriju može biohemijski da se dokaže i kod heterozigotnih roditelja čiji je fenotip normalan.
Fenilktonurija je bolest koja se nasleđuje autozomno recesivno. To je bolest koja se uspešno leči dijetom bez fenilalanina i zato je vrlo važno rano otkrivanje ovog poremećaja – screening-testovima na fenilketonuriju.
Lečenje se sprovodi već od 3. nedelje života, odnosno počinje ishrana specijalnim preparatima koji ne sadrže fenilalanin. Minimalne, neophodne količine fenilalanina obezbeđuju se iz mleka, a kasnije i iz drugih namirnica. Dijeta se organizuje isključivo uz lekarsku kontrolu i sprovodi ceo život. Uspeh terapije je dobar, IQ je normalan, ali su neki manji poremećaji mogući, kao smetnje u pisanju, govoru i socijalnom ponašanju.
Tirozinemija nastaje zbog deficita enzima hidroksifenilpiruvat hidroksilaze koji prevodi hidroksifenilpirogrožđanu kiselinu homogentizinsku kiselinu. Ovaj poremećaj spada u grupu kataboličkih poremećaja metabolzma tirozina. Ova nasledna metabolička greška se prenosi autozomno recesivno. Zbog smanjene razgradnje tirozina povećava se njegova koncentracija u serumu, a urinom se u povećanoj meri izlučuju metaboliti tirozina, hidroksifenilpirogrožđana i hidroksifenilmlečna kiselina.
Tirozinemija tip I (tirozinoza) – ovde je karakteristična akumulacija metabolita koji negativno utiču na aktivnost nekoliko enzima i transportnih sistema. Patofiziologija ovih poremećaja je složena. Pretpostavlja se da postoji defekt u fumarilacetat-hidrolazi i verovatno maleilacetoacetat-hidrolazi. Poznati su akutan i hroničan oblik tirozinoze.
U akutnoj tirozinozi deca povraćaju, imaju dijareju, zadah sličan kupusu i ne napreduju. Kod nelečene akutne tirozinoze smrt usled otkazivanja jetre nastupa za 6-8 meseci.
Kod hronične tirozinemije, slični ali blaži simptomi dovode do smrti u uzrastu oko 10 godina. Nivo tirozina u plazmi je povišen (6-12 mg /dL) kao i nivoi još nekih aminokiselina. Lečenje se sastoji u ishrani bez fenilalanina i tirozina i davanju vitamina C.
Tirozinemija tip II (Richner–Hanhnartov sindrom) – ovde je mesto metaboličkog defekta verovatno hepatična tirozin-transaminaza. Klinički nalazi su: povišen nivo tirozina u plazmi (4 – 5 mg/dL), karakteristične lezije očiju i kože i umerena mentalna retardacija. Takođe su opisani samounakažavanje i narušenost fine koordinacije. Jedina aminokiselina čija je koncentracija u mokraći povišena je tirozin. Međutim, renalni klirens i reapsorpcija tirozina su u normalnim granicama.
Alkaptonurija (ohronoza) je nasledni poremećaj koji nastaje zbog nemogućnosti konverzije homogentizinske kiseline u maleilacetosirćetnu kiselinu zbog deficita enzima homogentizat oksidaze.
Nasleđuje se kao autozomalno recesivna bolest. Za sad nema dijagnostičkog postupka za otkrivanje heterozigota. Mada precizan mehanizam ohronoze nije poznat, veruje se da on uključuje oksidaciju homogentizata pomoću polifenoloksidaze pri čemu nastaje benzohinonacetat, koji polimerizuje i vezuje se za makro molekule vezivnog tkiva.
Ovaj nasledni metabolički poremećaj zabeležen je u medicinskoj literaturi veoma rano (već u 16. veku), a potpuno opisan 1859. godine. Opisano je preko 600 slučajeva, a učestalot pojave alkaptonurije je 2-5 na milion živorođene dece.
Za vreme proučavanja humane genetske bolesti alkaptonurije otkriveno je nekoliko međuprodukata metabolizma tirozina. Pacijenti sa alkaptonurijom izlučuju homogentizat u urin, a najkorisnije su informacije dobijene hranjenjem ovih pacijenata prekursorima homogentizata. Ranije teškoće koje su se javljale zbog nestabilnosti nekoliko međuprodukata, rešene su pomoću otkrića da su α-ketoglutarat i askorbat neophodni za oksilaciju tirozina pomoću ekstrakta jetre.
Za bolest je karakterističan sledeći trijas simptoma: dishromija fotoeksponiranih područja (ohronoza), oštećenja zglobova i pojava tamno prebojenog urina (alkaptonurija). Dishromije su naročito izražene na koži lica, na obrvama, ušnim školjkama, dlanovima i tabanima, leđima i usnama, a imaju izgled plavkastocrnih pega. Pege su posledica prosijavanja pigmenta deponovanog u tkivima. Nokti su sivkaste boje. Promene na zglobovima su praćene jakim bolovima i destrukcijom hrskavica. Izlučeni urin posle dužeg stajanja postaje smeđecrn. Bolest je doživotna, ograničava aktivnosti bolesnika, ali životni vek nije skraćen.
Nivo homogentizinske kiseline se povećava u krvi i u povećanoj meri se izlučuje mokraćom. Urin takvih bolesnika tamni na vazduhu po čemu se i otkriva ova bolest koja je u suštini benigna. Promena boje urina nastaje zbog oksidacije homogentizinske kiseline u crni pigment – alkapton.
Kasnije se kod ovih bolesnika javlja generalizovana pigmentacija vezivnog tkiva kao posledica formiranja benzohinonacetata procesom oksidacije homogentizinske kiseline pomoću polifenol oksidaze a nastalo jedinjenje polimerizuje i vezuje se sa proteinima vezivnog tkiva. U kasnijim godinama nakupljeni pigment može usloviti pojavu artritisa.
Dijagnoza se postavlja se na osnovu kliničke slike, pregleda, laboratorijskog i histološkog nalaza. Nema specifične terapije. Važne su dijetalne mere (ograničenje fenilalanina i tirozina). Daju se farmakološke doze vitamina C. Primenjuju se i nesteroidni antireumatici, kineziterapija i nekad hirurška korekcija promena na zglobovima.
Albinizam je poremećaj koji nastaje zbog deficita tirozinaze, enzima koji utiče na konverziju tirozina u dihidroksifenilalanin (dopa). Kao posledica nastaje blok u sintezi melanina tako da izostaje pigmentacija kože, kose i irisa. Može nastati opšti albinizam i lokalni (koji zahvata samo kosu i oči).
Poremećaj ne zahvata sintezu kateholamina jer je tirozinaza koja vodi sintezi melanina bakarni protein koji se u novijoj literaturi označava kao fenoloksidaza. Melaninski pigmenti se pri izlaganju sunčevim zracima sintetizuju iz aminokiseline tirozina u posebnim ćelijama kože. Kod osoba sa urođenim nedostatkom ovih enzima melaninski pigmenti se ne stvaraju pa su koža, kosa i oči svetle boje. Gubitak pigmenta u koži može uzrokovati pojavu karcinoma kože, dok gubitak pigmenta u očima može dovesti do fotofobije.
Maligna hiperfenilalaninemija se karakteriše neonatalnom hiperfenilalaninemijom i teškim neurološkim ispadima, bez obzira na restriktivnu dijetu. Ova hiperfenilalaninemija je uzrokovana deficitom tetrahidrobiopteridina, kofaktora za fenilalanin, tirozin i triptofan hidrolazu. Defekt hidroksilacije fenilalanina objašnjava hiperfenilalaninemiju, a defekt hidrolizacije tirozina i triptofana odgovoran je za nedostatak neurotransmitera, čime se pokušava objašnjenje neurološkoih ispada.
Klinički simptomi su neurološki, između 2. i 6. meseca života javljaju se konvulzije, mioklonija, hipertonija ekstremiteta, poremećaj gutanja, mikrocefalija i psihomotorna retardacija. Simptomi progrediraju, a smrt nastaje vrlo rano. Nema uspešnog lečenja.
Reference:
- Harperov pregled biohemije- Martin W.David et al. (1992)
- Medicinska biohemija – V.Đurđić (2002)
- Harisonov priručnik medicine – Kasper;Braunwald;Fauci (2005)
- Interna medicina – D.Manojlović (2006)
- medscape.com