Klasifikacija i nomenklatura ovde korišćena bazira se na nešto modifikovanoj klasifikaciji predloženoj od strane WHO. Ova podela počiva na premisi da tip ćelija tumora podseća na jedan od 3 glavna tipa epitelnih ćelija pankreasa: ćelije duktusa, ćelije acinusa i endokrine ćelije.

Većina egzokrinih tumora pokazuje duktalno-ćelijski fenotip te su stoga označeni kao duktalni adenokarcinomi. Kada se govori o raku ili karcinomu pankreasa odnosno adenokarcinomu zapravo se misli na ovaj tumor i njegove varijante (adenoskvamozni karcinom, nediferentovani karcinom i sl.). Duktalni adenokarcinom i njegovi podtipovi su solidni karcinomi koji se najčešće javljaju u glavi pankreasa. Osim njih u solidne tumore spadaju još karcinom acinusnih ćelija, pankreatoblastom i endokrini tumori. Oni su neuporedivo ređi i čine svega oko 4% tumora pankreasa. Nasuprot ovoj velikoj grupi solidnih tumora, ”stoji” grupa cističnih, prognostički značajno povoljnijih, neoplazmi pankreasa i to ne samo za border-line već i za jasno maligne tipove tumora. Nažalost, serozni i mucinozni cistični tumori sve skupa sa solidnim pseudopapilarnim i intraduktalnim papilarnim mucinoznim tumorima, čine svega oko 6% epitelnih neoplazmi egzokrinog pankreasa. Mucinozni cistični tumori i intraduktalni papilarni mucinozni tumori klasifikovani su prema svom biološkom ponašanju na benigne, border-line (neizvestan maligni potencijal) i maligne tumore. Treba još reći da su primarni ne-epitelni (mezenhimni) tumori pankreasa kao sarkomi i maligni limfomi, ekstremno retki.

 

Tip

učestalost

prognoza

Solidni tumori

 

 

Duktalni adenokarcinom i varijante

90 %

nepovoljna

Karcinom acinusih ćelija

1 %

nepovoljna

Pankreatoblastom

< 1 %

nepovoljna

Endokrini tumori

2 %

intermedijarna

Ne-epitelijani tumori

retki

intermedijarna

Cistični tumori

 

 

Intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme

2 %

dobra

Mucinozne cistične neoplazme

1 %

dobra

Serozne cistične neoplazme

1 %

dobra

Solidne pseudopapilarne neoplazme

< 1 %

dobra

Drugi cistični tumori

1 %

intermedijarna

Ne-epitelijalne lezije i tumori

retki

intermedijarna

Osnovne osobine tumora pankreasa

 

 

DUKTALNI ADENOKARCINOM PANKREASA (GUŠTERAČE) - PDAC

Pankreasni duktalni adenokarcinom (PDAC) najčešće je, u preko 60%, lokalizovan u glavi pankreasa i karakterišu ga infiltrišuće duktusima slične i tubularne strukture, smeštene u stromu izrazite dezmoplastične reakcije. Uopšteno se može reći da je tačna etiologija ovih tumora u velikoj meri još uvek nepoznata. Među nekoliko dokazanih faktora rizika spadaju pušenje i hronični a naročito hereditarni pankreatitis. Slučajevi familijarnog karcinoma pankreasa su retki. Nedavno je dokazano da BRCA2 genske mutacije postoje u oko 20% slučajeva FPC-a. “Novookrivljeni” lokus za autozomno-dominantno nasledni duktalni karcinom, mapiran je na hromozomu 4q32-34. Histopatološke analize pankreasnog tkiva, prvostepenih rođaka, pokazale su preneoplastičke intraduktalne promene. Drugi genetski sindromi udruženi sa povećanim rizikom za razvoj karcinoma pankreasa su FAMMM, ataksija teleangiektazijia i Peutz-Jeghers sindrom.


Ovaj tumor gotovo podjednako pogađa oba pola sa pik incidencom u 6. i 7. deceniji a ekstremno je redak pre 40. godine života. U oko 2/3 slučajeva tumor nastaje u glavi pankreasa uzrokujući opstrukciju glavnog žučnog voda a često i pankreasnog kanala. Pacijenti se obično javljaju doktoru zbog žutice i gubitka telesne težine a neretko i bola uzrokovanog ranom infiltracijom, retroperitonealnih nervnih pleksusa. Kod nekih se pak može naći nedavno otkriveni dijabet ili akutni pankreatitis. Trećina pacijenata ima tumor tela i/ili repa pankreasa a mali broj i uncinantog nastavka. Kod ovih pacijenata najčešći je bol i gubitak telesne težine ili metastaze u jetri iz okultnog primarnog karcinoma što je posledica nesputanosti njegovog rasta okolnim anatomskim strukturama a to opet rezultira brzim zahvatanjem ekstrapankreasnih struktura. Okolne, najčešće, zahvaćene strukture su retroperitoneum, peritoneum, želudac, kolon, slezina i leva nadbubrežna žlezda.

 

Patološka anatomija. PDAC su solidni, nejasno ograničeni tumori, tvrdi, žućkasto-beličasti do sivi i imaju obično u prečniku 2 do 5cm. Krvarenje, nekroza, cistične promene u tumoru ili panpankreasni karcinom nisu uobičajeni. U retkim slučajevima, duktalni adenokarcinom može nastati iz heterotopičnog pankreasnog tkiva. Većina PDAC su dobro do umereno diferentovani karcinomi sastavljeni od tubularnih i duktusima-sličnih struktura formiranih od mukus-produkujućih cilindričnih ćelija, smeštenih u izrazito dezmoplastičnu stromu. Neoplastičke tubularne strukture ograničene su jednim slojem ćelija koje variraju u svojoj visini i povremeno pokazuju papilarne projekcije. Ponekad tumor pokazuje i neke druge morfološke oblike kao što su sundjerasto-žlezdani patern, krupno-duktalni izgled, mikropapilarne strukture ili svetlo-ćelijski fenotip. Neoplastičke glandularne strukture infiltrišu i invadiraju okolno pankreasno tkivo i rast tumora je po pravilu udružen sa izrazitom dezmoplastičkom reakcijom. Kod umerenih i slabo diferentovanih PDAC, histološki izgled dobija karakteristike iregularnosti sa teško prepoznatljivim glandularnim strukturama i smanjenom produkcijom mukusa. U vreme postavljanja dijagnoze, tumor je veoma retko ograničen na pankreas. Invazija peripankreasnog masnog tkiva i perineuralna invazija je gotovo pravilo. Štaviše, može postojati i invazija limfatika, venula i nerava. Zbog opstrukcije duktalnog sistema, uzrokovane tumorskim rastom, često se histološki može naći i manje ili više izražen, hronični pankreatitis u peritumorskom pankreasnom tkivu ili čak i u celoj preostaloj žlezdi. Duktusi srednje veličine, peritumorskog tkiva pankreasa, često pokazuju mucinoznu hipertrofiju duktalnog epitela i to u kombinaciji sa papilarnom hiperplazijom. Ove promene nisu tumor specifične ali se češće javljaju udružene sa PDAC nego bez njih. Zbog toga se ove promene smatraju prekursorskim lezijama i nazivaju pankreasna intraepitelna neoplazija (PanIN-1-3). Druga duktalna lezija koja se ne smatra PanIN-1, jeste skvamozna metaplazija koja je retka je ali često uočavana kod dugotrajnog stentovanja u hroničnih pankreatita.

Biopsija pankreasa. Danas je zahvaljujući značajnom napretku u razvoju imidžing tehnika, biopsija tankom iglom (fine needle biopsy-FNA) vođena US, CT ili EUS, postala pouzdani metod u postavljanju dijagnoze PDAC sa visokom senzitivnošću i specifičnošću. Komplikacije su retke, naročito kod EUS vođenih biopsija. Nove indikacije za biopsiju u današnje vreme su dokazivanje prisustva određenih markera ili genskih mutacija a u cilju određivanja adekvatne terapije. Dijagnostički problemi na koje se nailazi pri analiziranju biopsijskog materijala odnose se pre svega na distinkciju između karcinoma i hroničnog pankreatita kao i na mogućnost razlikovanja različitih tipova tumora pankreasa. Intraoperativna analiza biopsijom dobijenog materijala takođe je fokusirana na razlikovanje PDAC od hroničnog pankreatita. Iako takve analize mogu biti u pojedinim slučajevima dosta problematične, procenat tačnosti ovakvih nalaza u nekim studijama iznosio je i do 98%.

Imunohistologija i genetika. Najvažniji, iako ne specifični, markeri koji se mogu koristiti za diferencijalnu dijagnozu PDAC su citokeratini 7, 8, 18 i 19 (do izvesne mere i citokeratin 20), CEA (32, 33) i MUC1. S druge strane, tumori obično ne pokazuju pozitivna bojenja na antitela protiv MUC2, pankreasne enzime (tripsin) i neuroendokrine markere. Kao što je već rečeno, kod većine PDAC je prisutna aktivirajuća mutacija K-ras onkogena i inaktivirajuća mutacija CDKN2S/p16 tumor-supresorskog gena. Približno 50-60% slučajeva ima i inaktivišuću mutaciju p53 tumor-supresorskog gena i smad4/dpc4. Među brojnim faktorima rasta i njihovim receptorima za koje se zna da su eksprimirani kod PDAC-a su EGFR sa svojom mitogenom aktivnošću i HER2/neu (c-erbB2) koji je prenosnik faktorom rasta, iniciranih signala. Oba faktora su često eksprimirana u duktalnih adenokarcinoma. Faktor angiogeneze VEGF (vascular endothelial growth factor) je ponekad takodje eksprimiran kod PDAC.

 


Varijante (patohistološki tipovi) duktalnog adenokarcinoma

Ovde spadaju sledeći podtipovi adenokarcinoma pankreasa: adenoskvamozni karcinom, takozvani nediferentovani karcinom (uključujuci tu i tumor džinovskih ćelija tipa osteoklasta) i mešoviti dutalno/endokrini karcinom. Mucinozni ne-cistični (koloidni) karcinom koji je ranije smatran takođe vrstom PDAC, sada je izdvojen kao zaseban tip i smatra se varijantom intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN).


Adenoskvamozni karcinom posmatrano u odnosu na distribuciju po polu, učestalost javljanja u pojedinim delovima pankreasa i makroskopski izgled, podseća umnogome na DPAC. Tumor karaktriše mešavina neoplastičkih tubulo-glandularnih i skvamoznih elemenata u različitom odnosu. Skvamozna komponenta može dominirati i gotovo u potpunosti zbrisati žlezdane strukture što može dovesti do postavljanja dijagnoze skvamoznog karcinoma. Ipak, opsežnije uzorkovanje tkiva obično otkriva pravu prirodu lezije. Ovi tumori mogu sadržati i plaže anaplastičnih i vretenastih ćelija. Treba reći da u metastatskim promenama, patohistološki, dominira adeno-komponenta tumora a često je ona i jedino prisutna.


Nediferentovani karcinomi pankreasa (sinonimi: anaplastički, pleomorfni krupno-ćelijski, pleomorfni džinovsko-ćelijski i sarkomatoidni karcinom) čine oko 2-5% karcinoma egzokrinog pankreasa. Polna i starosna distribucija slična je onoj kod PDCA ali ove lezije ispoljavaju još agresivnije ponašanje. Makroskopski, ovi tumori su obično veliki i meki sa zonama hemoragije, nekroze i/ili cističnih promena. Histološki, pokazuju sarkomatoidni izgled jer su obično sastavljeni od mononuklearnih, pleomorfnih ćelija utopljenih u stromu, koje pokazuju način rasta i aranžman sličan sarkomu. Povremeno se mogu uočiti bizarne, multijedarne džinovske ćelije ili vretenaste ćelije sa skvamoznom komponentom. Štaviše, često su prisutne i plaže duktalnih adeno-struktura. Mitoze su česte. Epitelijalna priroda pleomorfnih i vretenastih ćelija, može se potvrditi pozitivnim imuno-bojenjem na citokeratin a ponekad i na vimentin. Osteoklast-like tumor džinovskih ćelija ili tumor džinovskih ćelija tipa osteoklasta se sastoji multijedarnih, osteoklastima-sličnih, džinovskih ćelija u kombinaciji sa monojedarnim pleomorfnim vretenastim i poligonalnim ćelijama. Pleomorfna ćelijska komponenta slična je onoj u nediferentovanih karcinoma sa izrazitom mitotskom aktivnošću. Osteoklastima-slične ćelije podsećaju izgledom na normalne osteoklaste, ne pokazuju mitotsku aktivnost, imaju osobine histiocita te se stoga može reći da ove ćelije predstavljaju jednu, začuđujuće, ne-neoplastičku komponentu tumora. Krvarenja u tumoru su česta. Povremeno se mogu sresti i glandularne i solidne strukture. Pozitivno imuno-bojenje, mononuklearnih pleomorfnih ćelija, na citokeratin, dokazuje epitelijalno poreklo. Osteoklastima-slične ćelije boje se na vimentim, leukocitni obični antigen (CD45) i histiocitni marker CD68. Ranije se smatralo da ovi tumori imaju bolju prognozu u odnosu na PDAC ali je ovaj stav osporen skorašnjim izveštajima koji su potvrdili da većina pacijenata sa ovim tipom tumora, umire unutar godinu dana od postavljanja dijagnoze.


Mešoviti duktalni/endokrini karcinom. Karakteriše se tubulo-glandularnim strukturama u kombinaciji sa endokrinim ćelijama koje čine najmanje 30% celokupne tumorske ćelijske populacije. Treba naglasiti da povremeno prisustvo ne-neoplastičnih endokrinih ćelija u dobro diferentovanih PDAC-a nije retkost te da se ovakva histološka slika ne sme pogrešno tumačiti kao mešoviti duktalni/endokrini karcinom.


Signet-ring cell karcinom (karcinom ćelija tipa “prstena pečatnjaka”). Ovi tumori sastoje se gotovo u celosti (a najmanje 50%) od pojedinačno raspoređenih signet-ring ćelija sa brojnim intracitoplazmatskim mucinoznim vakuolama. U diferencijalnoj dijagnozi dolazi u obzir metastaza difuznog tipa želudacnog karcinoma ili lobularnog karcinoma dojke. Prognoza je, u najmanju ruku, loša kao i kod tipičnog PDAC.

 

 

INTRADUKTALNE PAPILARNE MUCINOZNE NEOPLAZME (IPMN)

Intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme su makroskopski vidljivi mucin-produkujući epitelni tumori koji rastu obično unutar glavnog dukutusa u glavi pankreasa, papilarne gradje i cističnog izgleda. Mnogi od njih sekretuju mucin u takvoj količini da uzrokuju enormnu dilataciju glavnog pankreasnog voda što ima za posledicu njihov cističan radiografski prikaz i makroskopsku vidljivost. U nekim slučajevima, mucin se čak cedi kroz Vaterovu papilu. Ovi tumori javljaju se uglavnom kod muškaraca i to najčešće u 6. deceniji života, prezentujući se klinički, često kao pankreatitis. Ove neoplazme čine svega 3-5% neoplazmi egzokrinog pankreasa mada je ovaj procenat poslednjih godina u porastu kao rezultat uspešnijeg otkrivanja malih IPMNs novijim radiološkim imidžing metodama. S druge stane, od svih cističnih tumora pankreasa, IPMNs čine 24% i oni su sada najčešći tip cističnih neoplazmi pankreasa.


Terminologija i klasifikacija. U prošlosti su se različiti nazivi koristili da označe ovu grupu neoplazmi pankreasa uglavnom u zavisnosti od toga da li su u tumoru dominantne papilarne proliferacije ili obilna sekrecija mucina. Pa su tako korišćeni nazivi kao intraduktalni papilom, vilozni adenom, intraduktalni papilarni adenokarcinom, mucin-produkujući tumor, dukt-ektatična mucinozna cistična neoplazma, mucinozna dukt-ektazija i intraduktalna mucin-hipersekretujuća neoplazma. Ove nazive više ne treba upotrebljavati u kliničkoj praksi. IPMNs mogu pokazivati čitav spektar citostrukturnih atipija čak i unutar istog tumora. Oni se gradiraju u odnosu na mesto sa najizrazitijom atipijom u tumoru kao displazija slabog stepena (intraduktalni papilarni mucinozni adenom), IPMN sa umerenom displazijom (intraduktalna papilarna mucinozna neoplazma, borderline) i IPMN sa teškim stepenom displazije (intraduktalni papilarni mucinozni karcinom in situ). U oko 35% slučajeva IPMN, prisutna je invazivna, karcinomska komponenta čiji se tip i veličina moraju zasebno posmatrati. Možemo stoga reći da su IPMN pravi in vivo model neoplastičke progresije od benignih intraduktanlih neoplazmi preko različitih stepena displazije do invazivnog karcinoma.


Patološka anatomija. Makroskopski IPMN se mogu podeliti na glavno-duktalni i bočno-duktalni tip u zavisnosti od toga da li dominantno zahvataju glavne ili periferne, sekundarne pankreasne vodove. Može biti istovremeno zahvaćen i ceo duktalni sistem pankreasa sa Vaterovom ampulom. Glavno-duktalni tip je lokalizovan najčešće u glavi pankreasa i često sadrži gust mucin. Bočno-duktalni IPMN su manji, ređe sadrže invazivnu karcinomsku komponentu i češće su ograničeni na određeni deo pankreasa.

Histološki, IPMN pokazuju papilarne proliferacije obložene stubičastim mukus-sekretujućim epitelom koji zamenjuje normalni epitel dukutsa. Oni sa displazijom blagog stepena, pokazuju proste, relativno uniformne papile ili areje sa zaravnjenim epitelom dok su jedra uniformna, bazalno postavljena bez pleomorfizma ili mitotske aktivnosti. IPMN sa umerenim stepenom displazije imaju papile složenijeg izgleda obložene ćelijama sa pseudostratificiranim jedrima koja variraju znatno u veličini i obliku. IPMN sa teškom displazijom pokazuju izrazito kompleksne papile i mikropapile a ćelije sa kompletnim gubitkom polariteta, naglašenom iregularnošću jedara i lako uočljivim mitozama.

Tipovi IPMN. Mogu se izdvojiti 4 različita histopatološka tipa IPMN-a: intestinalni, pankreatobilijarni, onkocitni (intraduktalna onkocitna papilarna neoplazma) i gastrički tip. Najčešći su intestinalni i gastrički tip.

  1. Intestinalni tip - ima vilozni tip rasta sličan onome kod intestinalnih viloznih adenoma, produkuje MUC2 i CDX2 ali ne i MUC1 i obično nastaje u glavnom duktusu u glavi pankreasa. Ukoliko je prisutna invazivna komponenta, koloidnog je tipa (mucinozni necistični), sastavljen od jezeraca ekstracelularnog mukusa sa grupicama i trakasto upletenim formacijama neoplastičkog glandularnog epitela ili čak i malom “signet-ring” ćelijskom komponentom.
  2. Pankreatobilijarni tip - pokazuje složene arborizirane papile i nedostatak MUC2 i CDX2 ekspresije ali se boji na MUC1. Njegova invazivna komponenta zapravo je klasični PDAC. Takođe je češći u glavi pankreasa.
  3. Onkocitni tip - sadrži kompleksne papile obložene krupnim ćelijama granulirane eozinofilne citoplazme i pokazuje inkonzistentnost u ekspresiji MUC1 i MUC2.
  4. Gastrički tip - ima papilarne projekcije ograničene mukusnim ćelijama koje podsećaju na foveolarne ćelije gastričkog epitela i može koegzistirati sa drugim tipovima IPMN. Ćelije se boje na MUC5 dok MUC1, MUC2 i CDX2 ekspresija nedostaju ili se mogu dokazati samo fokalno. Ovaj tip je najčešći na obodu glave pankreasa, naročito na uncinatnom procesusu i odgovara u velikoj meri bočno-duktalnom tipu IPMN.

Širenje i prognoza. Svi tipovi IPMN mogu se širiti u manje duktuse što ih može činiti teškim za razlikovanje od invazivnog karcinoma. Kod intestinalnog tipa prisutno je često izlivanje mukusa iz duktusa sa stvaranjem acelularnih stromalnih “jezeraca” koja mogu oponašati sliku koloidnog karcinoma. Invazivni karcinomi su udruženi najčešće sa pankreatobilijarnim tipom IPMN a potom sa intestinalnim. Sasvim retko je invazivna komponenta prisutna i kod gastričkog tipa IPMN.


Prognoza IPMN zavisi u velikoj meri od prisustva, raširenosti i histološkog tipa invazivne karcinomske komponente. Potpuno uklonjeni IPMN čak i oni sa teškom displazijom, obično znače i izlečenje mada su lokalni recidivi unutar duktusa zabeleženi. Ako invazivnu komponentu predstavlja klasični PDAC sa značajnom ekstenzijom prognoza je loša približavajući se onoj kod drugih PDAC. Ako pak invazivnu komponentu čini koloidni karcinom, prognoza je povoljnija sa 5-godišnjim preživljavanjem od 55% nakon resekcije. Intraduktalne tubularne neoplazme pankreasa mogu sadržati intraduktalni tubularni adenom piloričkog tipa ili neke druge, ne tako dobro, opisane neoplazme. I dok intraduktalni tubularni adenom piloričkog tipa pokazuje benigni tok, intraduktalne tubularne neoplazme ponašaju se kao karcinomi.

 

 

 

MUCINOZNE CISTIČNE NEOPLAZME (MCN)

Mucinozne cistične neoplazme su 3. po učestalosti među cističnim tumorima pankreasa. Javljaju se gotovo isključivo kod žena srednje životne dobi i to najčešće u repu i telu pankreasa a klinički se prezentuju kao spororastuće abdominalne mase. Zabeleženi su i slučajevi u kojima je MCN bila udružena sa gastrinskom hipersekrecijom i Zollinger-Ellison-ovim sindromom, najverovatnije zbog velikog broja gastrin-sekretujućih endokrinih ćelija.

Terminologija i klasifikacija. MCN su kao i IPMN klasifikovane na osnovu stepena displazije kao MCN sa displazijom niskog stepena (mucinozni cistadenom), MCN sa umerenim stepenom displazije (borderline mucinozna cistična neoplazma) i MCN sa visokim stepenom displazije (mucinozni cistadenokarcinom in situ).

Patološka anatomija. Makroskopski, MCN su dobro ograničeni, inkapsulirani, uni- ili češće multilokularni, cistični i veličine od 2 do 30cm. Unutrašnji zidovi su glatki ili pokazuju papilarne projekcije i/ili muralne nodule naročito kod onih sa visokim stepenom displazije ili invazivnim karcinomom. Sadržaj je mucinozan, ponekad sa hemoragijama.

Tipičan radiografski i makroskopski izgled MCN. Cistična lezija okružena je veoma debelom kapsulom koja daje tumoru izgled pomorandže

Ciste ne komuniciraju sa duktalnim sistemom. Histopatološki, ciste su obložene, mukus-produkujućim, stubičastim epitelom, ponekad sa nešto endokrinih, Paneth-ovih ili peharastih ćelija. MCN sa niskim stepenom displazije (mucinozni cistadenomi) imaju jednostavnu citološku strukturu i nemaju izvrate epitela. Umereni stepen displazije (borderline mucinozne cistične neoplazme) karakterišu papilarni izvrati epitela, ćelijska pseudostratifikacija i nepravilnost jedara. MCN sa teškim stepenom displazije pokazuju tešku atipiju epitelnih ćelija (mucinozni cistedenokarcinomi in situ). Treba reći da unutar istog tumora mogu postojati oblasti sa različitim stepenom displazije. Ispod epitelnog sloja, leži gusto-celularna, ovarijan-like stroma, slična onoj kod mucinoznih cističnih tumora jajnika ili bilijarnog stabla. Ove stromalne ćelije pokazuju prisustvo estrogenskih i progesteronskih receptora kao i CD10, inhibina i A103. Oblasti bez epitela su česte u MCN a konkomitantne hemoragije i inflamacija mogu simulirati pseudocistu. Kada je invazivna komponenta prisutna, histološka slika podseća na PDAC ili neku od njegovih varijanti. Retko zid ciste moze sadržati i pseudosarkomatoznu ili pravu sarkomatoznu komponentu što govori u prilog sarkomatoidnog nediferentovanog karcinoma koji je izgubio sposobnost epitelne diferencijacije.


Imunohistologija. MCN su pozitivni na citokeratine 7, 8, 18 i 19 i CEA. Neki su fokalno imunohistohemijski pozitivni na endokrine markere. Oni se boje na MUC5 i CEA a često fokalno i na MUC1 i MUC2. U slučaju invazivnog rasta, invazivna komponenta se boji na MUC1. Kada su prisutna pseudosarkomatozna i sarkomatozna komponenta, tumori pokazuju varijabilnu imunoreaktivnost na mezenhimne markere poput vimentina ili aktina glatkih mišića.


Prognoza. Kako se pacijenti sa neinvazivnim MCN u kojih je radikalnim hirurškim zahvatom postignuta kompletna ekscizija tumora mogu smatrati izlečenim, jasno je da je prognoza u najvećoj meri određena prisustvom i ekstenzivnošću invazivne komponente tumora. U slučajevima gde se karcinom prostire izvan granica zida ciste, prognoza je loša. Zanimljivo je da benigni MCN (mucinozni cistadenom), tretirani drenažnom hirurškom procedurom, pokazuju tendencu ka recidivu koji se može sada ponašati “otvoreno” maligno. Upravo zbog malignog potencijala koje u sebi nose i benigne varijante MCN, mora se staviti akcenat na neophodnost kompletne ekscizije “do u zdravo”.

 

 

SEROZNE CISTIČNE NEOPLAZME

Ovo su obično benigni tumori. Klinički se često prezentuju simptomima i znacima rastuće, palpabilne abdominalne mase. Ikterus je retka pojava u ovih tumora. Dijagnoza asimptomatskih slučajeva često se postavlja akcidentalno pri laparotomiji ili na imidžing dijagnostčkim metodama.

Terminologija i klasifikacija. U serozne cistične neoplazme spadaju serozni mikrocistični adenom (SMA), serozni oligocistični i ill-demarcated adenom (SOIA), cistična neoplazma udružena sa von Hippel-Lindau (VHL-CN), solidna varijanta seroznog cističnog adenoma i serozni cistadenokarcinom. Svi tipovi su sastavljeni od istih ćelija, zaravljenih ili kockastih sa okruglim i pravilnim jedrima i vakuoliziranom citoplazmom zbog prisustva PAS (+) glikogena i duktalnog imunoprofila. Mogu biti prisutni i mikropapilarni izraštaji prekriveni citološki jednostavnim epitelom. Uprkos ovim “histopatološkim” sličnostima, serozne cistične neoplazme se razlikuju po svojoj lokalizaciji unutar pankreasa, makroskopskom izgledu, polnoj distribuciji i genetskim alteracijama što sugerise da se zaista radi o posebnim entitetima. Solidna varijanta seroznog cističnog adenoma i serozni cistadenokarcinom još nisu u potpunosti našli svoje mesto u klasifikaciji ovih tumora, najvećim delom zbog malog broja do sada objavljenih slučajeva.

Tipovi i patološka anatomija. SMA su najčešći i čine oko 60% svih seroznih cističnih neoplazmi. Oko 2/3 ovih tumora nastaju u telu i repu pankreasa i javljaju se gotovo isključivo kod žena srednje starosti oko 66 godina. Ovo su solitarni, dobro ograničeni tumori, prečnika od 2,5 do 16cm. Na preseku se mogu se uočiti brojne male ciste, saćastog izgleda od nekoliko milimetara u promeru, raspoređene oko centralnog zvezdastog i ponekad kalcifikovanog ožiljka iz kojeg se ka periferiji radijalno pružaju nežna fibrozna, hijalinizirana septa. SOIA čine oko 30% seroznih cističnih neoplazmi. Ne pokazuju predilekciju za određeni pol i nastaju uglavnom u glavi pankreasa te stoga mogu biti uzrok opstruktivnom ikterusu. Nemaju fibrozni centar („stellate scar”) i kružni oblik poput SMA a sastavljeni su od relativno krupnih cista zbog čega ih neki nazivaju makrocistični serozni adenomi. VHL-CN su često multipli i u uznapredovalom stadijumu bolesti mogu zahvatati i ceo pankreas. Zbog toga se makroskopski znatno razlikuju od SMA i SOIA. Ni oni, kao ni SOIA, ne pokazuju predilekciju za određeni pol što ukazuje na drugačiju patogenezu kod SMA a to je potkrepljeno i skorašnjim molekularnim studijama. Iako je nađeno da VHL-CN imaju i gubitak heterozigotnosti na hromozomu 3p (koji sadrzi VHL gen) i VHL gensku mutaciju, samo oko 40% SMA ima gubitak heterozigotnosti na hromozomu 3p a među njima samo dva (22%) pokazuju somatsku VHL gensku mutaciju.


Solidni serozni adenom pankreasa je očigledno ne-cistična varijanta seroznih cističnih neoplazmi. Ovu leziju čine tubuli sastavljeni od svetlih ćelija koje se histološki ne mogu razlikovati od onih kod seroznih cističnih neoplazmi. Serozni cistadenokarcinom je ekstremno redak maligni tumor.  Makroskopski i histološki ovaj tumor liči na serozni cistadenom ali pokazuje invazivni i metastatski rast.


Imunohistologija. Imunohistološki, CEA je negativan kod seroznih cističnih neoplazmi za razliku od MCN, dok kod seroznih cističnih neoplazmi postoji ekspresija inhibina ali ne i kod MCN. MUC1 i MUC2 se ne nalaze u ovih tumora.

 

 

KARCINOM ACINUSNIH ĆELIJA (ACC) PANKREASA 

Ovo su neoplazme porekla enzim-produkujućih ćelija pankreasa. Karcinomi acinusnih ćelija su retki tumori (1-2% svih tumora egzokrinog pankreasa) i vezani su pretežno za odraslu populaciju i to muškarce iako su opisani slučajevi i kod dece i adolescenata. Opisani su slučajevi udruženi sa multifokalnom nekrozom masnog tkiva (potkoža, kostna srž i abdomen), poliartralgijom kao i sa ne-bakterijskim trombotičkim endokarditom.


Patološka anatomija. Ovi tumori mogu nastati u bilo kom delu pankreasa i to najčešće kao velike (2-15cm u prečniku), dobro ograničene, meke, lobulirane mase, mesnate do žute boje. Nekroze, krvarenja i cistična degeneracija mogu biti prisutne u tumoru. Invazija okolnih struktura (duodenum, želudac ili slezina) čest je intraoperativni nalaz. Mikroskopski, iako tumor izgleda dobro ograničen, on pokazuje infiltraciju, fokalno ili šire, okolnog pankreasnog tkiva. Tip rasta može biti različit i to i vidu acinusnih (mikroglandularnih), solidnih ili mešovitih i redje trabekularnih formacija. Stroma je minimalna i čine je hijalinizirana fibrozna septa koja se pružaju između krupnih režnjeva tumora. Ćelije su monomorfne i sa jedrima unimorfnog izgleda. Citoplazma je relativno gusta i može sadržati fine PAS-pozitivne, dijastaza-rezistentne zimogene granule. Mitoze su česte.


Tipovi (varijante). Karcinomi acinusnih ćelija u kojima endokrina ćelijska komponenta čini više od 25% označeni su kao mešoviti acinusno-endokrini karcinomi dok se tumori sa mešovitom acinusnom i duktalnom komponentom nazivaju mešoviti acinusno-duktalni karcinomi. Veoma retko opisuju se i mešoviti acinusno-endokrino-duktalni karcinomi sa prisustvom sve tri ćelijske linije. U većini slučajeva, ovi mešoviti karcinomi sastavljeni su uglavnom od acinusne komponente i dosadašnja klinička iskustva pokazala su da se ponasaju veoma slično „čistim“ acinusnim karcinomima. Acinusni cistadenokarcinom retka je cistična varijanta karcinoma acinusnih ćelija. Iako pojedinačne ciste mogu biti obložene dobro diferentovanim acinusnim epitelom, u tumoru mogu biti prisutne i solidne zone koje pokazuju invaziju peripankreasnih tkiva. Ovi tumori su agresivni koliko i solidni karcinomi acinusnih ćelija.


Imunohistologija i genetika. ACC pokazuju pozitivno imunohistohemijsko bojenje na lipaze, tripsin i himotripsin. Bojenja na hromogranin i sinaptofizin su obično negativna ali 30-40% slučajeva imaju rasute pojedinačne endokrine ćelije što se može imunohistohemijski pokazati. Molekularno-genetska ispitivanja pokazala su povremeno prisustvo abnormalnosti APC/beta-katenin „pathway”-a ali nisu detektovane abnormalnosti na genima povezanim sa etiologijom PDAC (p53, p16, K-ras ili smad4/dpc4).


Prognoza. U odraslih ACC se ponašaju kao i PDAC sa ekstenzivnim širenjem u regionalne LN, jetru i pluća. Ipak, klinički tok nije tako brz i fatalan sa srednjim preživljavanjem od oko 18 meseci. Na kraju, ACC za razliku od PDAC, reaguju dobro na hemoterapiju. Ovi tumori imaju bolju prognozu kada se jave u dečjem uzrastu.

 

 

PANKREATOBLASTOMI

Pankreatoblastomi su retki maligni tumori „rezervisani“ gotovo isključivo za decu u prvoj deceniji života. Češći su u dečaka nego kod devojčica.


Patologija. Ovi tumori nastaju najčešće u glavi i telu pankreasa i to kao velike, meke, ograničene promene od 5-20cm u dijametru. Na preseku su režnjevite strukture sa zonama hemoragija, nekroze i ponekad cističnim promenama. Mikroskopski, sastoje se od epitelijalnih monomorfnih ćelija sa katkad pristunom mezenhimalnom komponentom. Epitelne ćelije grupisane su u solidne, trabekularne ili acinusne strukture. Mitoze su česte. Skvamoidne plaže i korpuskuli su visoko karakterisitični ako ne i patognomonični za ove tumore.


Imunohistologija i genetika. Ove neoplazme se imunohistohemijski pozitivno boje na lipazu, tripsin i himotripsin. Tako se i endokrine i alfa-fetoprotein pozitivne ćelije mogu identifikovati. Genetski, ovi tumori ne pokazuju tipične abnormalnosti za PDAC već u beta-katenin/APC signalnom putu.


Prognoza. Ako je tumor lokalizovan, kompletna hiruruška ekscizija sa hemoterapijom obično daje dobru prognozu bar kod dece. Kod odraslih bolest ima maligniji tok sa čestim prisustvom metastaza.

 

 

SOLIDNE PSEUDOPAPILARNE NEOPLAZME PANKREASA

Solidne papilarne neoplazme (sinonimi: solidni cistični ili papilarni cistični tumori, solidne i papilarne epitelne neoplazme) su retki tumori koji se često ubrajaju u grupu „cističnih“ tumora egzokrinog pankreasa. Najčešće se javljaju kod devojaka u adolescenciji i mladih žena srednje starosti od oko 26 godina. Oko 10% slučajeva su muškarci. Pacijenti se obično javljaju sa velikom, bolnom abdominalnom masom ali se mogu otkriti i akcidentalno pri laparotomiji i imidžing pregledima. Nekada se kao posledica traume može javiti krvarenje u tumor ili trbušnu duplju.


Patologija. Mogu nastati u bilo kom delu pankreasa i makroskopski se prezentuju kao loptaste, dobro ograničene lezije od 2-17cm u prečniku (8cm u proseku). Na preseku to su solidne mase sa cističnim poljima. Krvarenja su česta u tumoru. Mikroskopski, solidne zone se sastoje od plaža, traka i trabekula uniformnih, najčešće malih i kružnih ćelija. Citoplazma je eozinofilna ili vakuolizirana sa PAS-pozitivnim hijalinim telašcima grupisanim u grozdove. Jedra su okrugla sa fino dispergovanim hromatinom i slabo naglašenim jedarcima. Mitoze su retke. Solidne zone takođe sadrže bogatu vaskularnu mrežu. Ćelije oko krvnih sudova se grupišu u pseudorozete ili pseudopapilarne formacije dok one najdalje od istih podležu degeneraciji. Cistične zone nastaju kao posledica ekstenzivne degeneracije i u njima se mogu zapaziti mesta krvarenja sa holesterinskim granulomima i grupicama „penušavih“ ćelija, nastalih fagocitozom masti od strane makrofaga. Invazivni rast je neočekivano čest i ekstenzija u okolno pankreasno, peripankreasno tkivo pa i krvne sudove nisu neuobičajeni. Ipak, ove karakteristike nemaju kod ovih tumora prognostički značaj.

Imunohistologija i genetika. Ovi tumori pokazuju pozitivno imunohistohemijsko bojenje na alfa1-antitripsin, NSE, CD56, CD10, progesteron nukleusni receptor i vimentin a neki i na sinaptofizin. Bojenja na hromogranin ili pankreasne enzime su negativna. Ova nelogičnost ukuzuje na još uvek nedovoljno jasnu histogenezu ovih tumora. Konstantne abnormalnosti se nalaze na beta-katenin genu.


Prognoza. Solidne pseudopapilarne neoplazme se smatraju malignim tumorima ali veoma niskog stepena maligniteta i biološke agresivnosti te su mnogi pacijenti bez znakova bolesti dugo godina nakon hirurškog zahvata. Mali procenat pacijenata (5-10%) imaju metastaze u jetri i po peritoneumu koje su obično prisutne u vreme postavljanja dijagnoze. Višegodišnje preživljavanje zapaženo je čak i kod ovakvih slučajeva.


U retkim slučajevima ovi tumori mogu imati „high-grade“ komponentu koja se sastoji od difuznih aranžmana ćelija sa visokim nukleo/citoplazmatskim odnosom, nekrozama i naglašenom mitotskom aktivnošću što sve ukazuje na nastanak jednog loše diferentovanog karcinoma. Imaju rapidno-progresivni i klinički fatalni tok.

 

 

 

NE-EPITELNI TUMORI I SEKUNDARNI TUMORI PANKREASA

Ne-epitelni tumori pankreasa su veoma retki. Među njima najčešće se javljaju lejomiosarkom i maligni švanom a zatim liposarkom i maligni fibrozni histiocitom. Nedavno su opisani i drugi tumori kao svetlo-ćelijski „sugar“ tumor, dezmoplastični sitno-ćelijski tumor, PNET (periferni neuroektodermalni tumor), solitarni fibrozni tumor, GIST i solidno-cistični i celularni hamartomi. Uprkos brojnim izveštajima o inflamatornim miofibroblastičkim tumorima pankreasa, čini se da su ovi tumori u većini slučajeva ipak pseudotumorska manifestacija autoimunog pankreatita. Limfomske i leukemijske infiltracije pankreasa su opisane dok velika većina primarnih limfoma pankreasa otpada na B-ćelijske limfome. Metastatski tumori pankreasa su retki a odnose se na karcinom bubrega, dojke, pluća i melanom.

 

 

TUMORU-SLIČNE LEZIJE PANKREASA

Ove lezije mogu oponašati solidne i cistične tumore egzokrinog pankreasa. U solidne spadaju inflamatorni pseudotumori i hamartomi a u cistične pseudocistelimfoepitelijalne ciste i kongenitalneretencione te parazitarne ciste.


Inflamatorni pseudotumori koji klinički i makroskopski oponašaju pankreasni karcinom tipično nastaju kao posledica 2 vrste hroničnog pankreatitisa. Prvi je autoimuni pankreatitis (sininomi: limfoplazmacitični sklerozantni pankreatitis i duktalno-destruktivni hronični pankreatitis) a drugi paraduodenalni “wall” pankreatitis (sinonimi: cistična distrofija duodenalnog zida, paraampularna cista zida duodenuma i „groove“ pankreatitis). Autoimuni pankreatitis je hronično inflamatorno oboljenje nepoznate etiologije i patogeneze. Zahvata uglavnom glavu pankreasa i distalni holedoh, formirajući u toj regiji inflamatornu masu koja uzrokuje žuticu. Mikroskopski se karakteriše limfoplazmacelularnim infiltratom. Može biti prisutna i intenzivna fibroza koja može zbrisati gotovo u potpunosti plemenito tkivo sa brojnim miofibroblastima aranžiranim u patern koji podseća na “lišće razduvano vetrom”. Ako ova komponenta dominira, autoimuni pankreatitis podseća na inflamatorni miofibroblastni tumor (ranije poznat kao „inflamatorni pseudotumor“). Drugi oblik hroničnog pankreatita koji se često zamenjuje za PDAC je paraduodenalni “wall” pancreatitis. Ovde se hronični pankreatitis razvija u heterotopnom pankreasnom tkivu lokalizovanom u submukozi duodenuma u regiji male papile. Tipično, prisutne su cistične i/ili pseudocistične promene u kombinaciji sa celularnim fibroznim tkivom koje se proteže kroz zid duodenuma u okolno pankreasno tkivo oko holedoha. Ovo može dovesti do stenoze duodenuma i/ili holedohusa. Najčešće su pogođeni muškarci od 40-60 godina starosti i to etiličari.


Hamartomi mogu biti uzrok solidnih ili cističnih tumoru-sličnih promena pankreasa. Čine ih nepravilno raspoređene zrele duktalne, acinusne i endokrine ćelije uronjene u fibrozno tkivo. Dobro su ograničeni od okolnog normalnog parenhima pankreasa. Ponekad se ove lezije teško mogu razlikovati od GIST jer eksprimiraju i CD117. Fokalna limfoidna hiperplazija pankreasa (sinonim: pseudolimfoma) karakteriše se prisusutvom hiperplastičnih limfoidnih folikula sa germinativnim centrima i ne treba je mešati sa malignim limfomom.

Najčešće tumoru-slične cistične lezije su svakako pseudociste. Naravno, njihov nastanak uvek je vezan za pankreatitis i to najčešće alkoholnog porekla, ređe hereditarni. Benigne limfoepitelijalne ciste pankreasa prezentuju se kao unilokularna cista obložena zrelim skvamoznim epitelom. Ovde još spadaju mucinozne ne-neoplastične ciste, neke retke kongenitalne ciste te konačno retencione i parazitarne ciste.

 

 

PREKANCEROZNE LEZIJE PANKREASA

S obzirom na brzu progresiju i fatalni ishod ove teške bolesti, jasno je da se loša prognoza PDAC može popraviti jedino ranom detekcijom prekursorskih lezija ili vrlo malih tumora. Naše poznavanje molekularnih mehanizama u nastanku pankreasnog karcinoma, danas je znatno veće zahvaljujući definisanju strukturnih i epigenetskih alteracija. Ove promene zapažene su i u prekanceroznih lezija. Tri najčešće neinvazivne prekursorske lezije su:

  • pankreasna intraepitelna neoplazija (PanIN),
  • mucinozna cistična neoplazma i
  • intraduktalna papilarna mucinozna neoplazma (IPMN).

Najčešća i najbolje opisana preinvazivna neoplazma epitela pankrasnih duktusa je mikroskopska PanIN. S druge strane, makroskopske cistične neoplazme, MCN i IPMN, najčešće se razvijaju u koloidne karcinome a ređe u tubularne (duktalne) adenokarcinome.

Mikroskopske preinvazivne neoplazme


Prvi opis prekursorske lezije duktalnog adenokarcinoma pankreasa dao je Hulst 1905. Sommers i sar. primetili su visoku frekvencu hiperplazije pankreasnih duktusa kod pacijenata sa karcinomom pankreasa. Štaviše, ova hiperplazija se karakteriše složenijom papilarnom strukturom i ćelijskom atipijom. Cubilla i Fitzgerald našli su da su kod pankreasnog karcinoma česta pojava papilarne proliferacije. Furukawa i sar. prvi su predložil model progresije bolesti jer su zapazili zone teške displazije neposredno uz zone umerene atipije. Sve ovo jasno ukazuje na to da se prekursorske lezije duktalnog sistema razvijaju u pravcu nastanka invazivnog duktalnog adenokarcinoma. Glavni argument dala je hirurgija kod pacijenata sa duktalnim lezijama od kojih su se neke zaista razvile u PDAC, godinama nakon parcijalne pankreatektomije.

Pankreasna intraepitelna neoplazija (PanIN)


Lezije inicijalno opisivane kao “hiperplastičke ne-invazivne” danas su ono što nazivamo “pankreasna intraepitelna neoplazija”. 1999. određeni su jedinstveni histološki kriterijumi. Napravljen je sistem za klasifikaciju PanIN na osnovu morfoloških karakteristika i definisna tri stepena: PanIN-1, PanIN-2 i PanIN-3.

PanIN-1 je podeljen na A i B. Najranije prekursor-lezije, PanIN-1A i PanIN-1B, karakterišu se elongacijom epitelnih ćelija duktusa sa obilnom produkcijom mucina i u slučaju PanIn-1B, papilarnom umesto glatkom arhitekturom. Kako PanIN lezija napreduje, mogu se uočiti umerene (PanIn-2) a posle i teške abnormalnosti ćelijskih jedara (atipija) sa patološkim mitozama izvratima ćelija u lumen (PanIN-3). PanIN-3 zapravo je carcinoma in situ. I dok se PanIN-3 samo retko može videti u pankreasa bez karcinoma, u gotovo polovine pacijenata sa PDAC je prisutan, što nesumnjivo pokazuje da su „high-grade“ PanIN lezije prekursori PDAC. Smatra se da trećina pacijenata starijih od 60 godina ima PanIN-1 lezije dok objavljene studije pokazuju da samo oko 3% starijih od 70 godina ima PanIN-3. Tako se došlo do jasnog multistepenog modela pankreasne karcinogeneze otkrivajući tipične paterne alteracija u protoonkogenima i tumor-supresor genima kod PanIN-lezija. Najčešća uočena genska abnormalnost je skraćenje telomera. Telomere su strukture na krajevima hromozoma zadužene za pravilnost „breakage-fusion-bridge“ ciklusa pri deobi ćelija. Telomere tako imaju funkciju čuvara hromozomskog integriteta. Stoga promene (skraćenje) telomera mogu biti uzrok nebalansiranih hromozomskih translokacija. Čak i u PanIN-1 lezija ovaj fenomen je zapažen u preko 90% slučajeva. Treba ipak reći da stepen i učestalost skraćenja telomera nije srazmerna težini stepena PanIN-lezije. Malo je verovatno da skraćenje telomera moze samostalno inicirati PanIN. Ako su PanIN zaista prekursori invazivnog karcinoma pankreasa, onda prevalenca genetskih alteracija treba da bude veća kod lezija višeg gradusa. Važno je naglasiti da nijedna specifična „over-riding“ genetska abnormalnost nije uočena kod ranih PanIN. Taj inicijalni događaj kancerogeneze unutar pankreasnih duktusa ostaje nepoznat. Znamo da je mutacije k-RAS protoonkogena moguće dokazati u PanIN-1A, što ih čini ranim, ako ne i prvim, događajem u karcinogenezi.

Na mišjim modelima pokazano je da je k-RAS mutacija dovoljna za inicijaciju PanIN. Jasno je da se učestalost javljanja k-RAS mutacija povećava se težinom stepena PanIN-lezija i da se iste mogu detektovati u gotovo 100% slučajeva PDAC. U većine slučajeva PDAC, afektiran je kodon 12 a retko kodoni 13 i 61. Gubitak alela na 9p, 17p ili 18q nije uočen kod PanIN-1A lezija dok je sa niskom učestalošću zapažen kod PanIN-1B. Niska do srednje izražena učestalost gubitka alela na 9p, 17p i 18q je pokazana kod PanIN-2 lezija sa displazijom blagog stepena. Kod PanIN-2 lezija sa displazijom umerenog stepena to je još izraženije i u procentima to izgleda ovako: na 9q u 46%, na 17p u 77% i na 18q kod 85%. Ova mesta na hromozomima su zapravo lokusi za dobro poznate tumor-supresorske gene INK4A (9p21), TP53 (17p13) i DPC4/SMAD4 (18p21) što pokazuje da su kritični tumor-supresorski putevi afektirani u PanIN-2 lezija. Jasno je da oba alela moraju biti inaktivirana da bi došlo do gubitka funkcije gena. Ovo može nastati kao posledica različitih mehanizama kao što su promoter metilacija, bialelska delecija, intragenska mutacija, gubitak heterozigotnosti (LOH) ili kombinacija navedenog. Najčešća je intragenska mutacija ili delecija kombinovana sa gubitkom preostalog alela. Abnormalna ekspresija brojnih gena je opisana tokom progresije PanIN u PDAC. Na primer gena koji su uključeni u regulaciju ćelijskog ciklusa kao što je p21waf1/cip1 i ciklin D1, koji su prekomerno eksprimirani. Tako je prvi pojačano eksprimiran kod normalnih duktusa u 9%, kod PanIN-1A u 16%, u PanIN-1B kod 32%, kod PanIN-2 u 56% i u 80% kod PanIN-3 lezija. Pojačana ekspresija ciklina D1 detektovana je kod PanIN-2 i PanIN-3 lezija. Skorašnje komprehensivne analize, otkrile su brojne gene koji mogu doprineti razvoju i progresiji prekursora raka pankreasa. Među njima su markeri kao pepsinogen C, MUC6, KLF4, TFF1, Sox2, gastrin, HoxA5, GATA 4/5/6, Villin i Forkhead 6. Studije u kojima je rađena mikrodisekcija ćelija pankreasnih duktusa kod PanIN-ova različitih stepena, pokazale su da se najveće promene u ekspresiji gena dešavaju između PanIN-1B i PanIN-2 lezija. Možemo stoga zaključiti da je sa epigenetske tačke gledišta, PanIN-2 zapravo prva prava preneoplastička lezija u razvoju PDAC. Ove promene u ekspresiji gena u kombinaciji sa opisanim strukturnim alteracijama u tri različita tumor-supresora, promovišu PanIN-3 leziju u genetski uznapredovalu leziju iz koje se brzo razvija invazivni karcinom i metastaze.

 

Multifokalne neoplastičke prekursorske lezije povezane sa lobularnom atrofijom


Jedna desetina PDAC je povezana sa genetskom predispozicijom. Rizik od nastanka raka pankreasa raste se brojem obolelih rođaka. U većini slučajeva gen odgovoran za familijarnu agregaciju se ne može identifikovati. John Hopkins grupa je podvrgla skriningu 116 pojedinaca sa pozitivnom istorijom (porodičnom) pankreasnog karcinoma koristeći kombinaciju EUS i CT. Pankreasi 8 individua koji su podvrgnuti hirurškoj resekciji, serijski su secirani i u celosti histološki pregledani. Kod 4 od 8, nađena je IPMN. Dva slučaja su imala po dva IPMN pojedinačno. Svih 6 IPMN su bili IPMN adenomi i varirali u veličini od 6mm do 1,5cm. Svi IPMN su bili udruženi sa okolnim zonama atrofije parenhima. PanIN je nađen u svih 8 slučajeva i klasifikovan većinom kao PanIN-1 i PanIN-2 lezije i u jednom slučaju kao PanIN-3. Broj nađenih PanIN bio je začudjujuće visok. Interesantno je da su PanIN lezije, čak i one niskog gradusa, često bile udružene sa lobularnom atrofijom okolnog tkiva pankreasa. Značaj ovog fenomena, koji se može naći i kod hroničnog pankreatita, ne može se za sada sa sigurnošću odrediti i teško je reći da li ove promene u kombinaciji sa dugim mehanizmima mogu inicirati PanIN ili su jednostavno posledica PanIN koji može dovesti do multiplih fokusa opstrukcije malih duktusa i posledične atrofije tkiva pankreasa. Neophodna su dalja istraživanja.

 

Makroskopske preinvazivne neoplazme


Histopatološke karakteristike MCN i IPMN su gotovo identične izuzev guste mezenhimne ovarian-like strome, tipične za MCN. S druge strane, MCN ne komuniciraju sa duktalnim sistemom pankreasa dok je to glavna odlika IPMN. O MCN i IPMN već je bilo govora pa se njihove karakteristike ovde neće ponovo razmatrati.

Iako postoje morfološke sličnosti sa PanIN lezijama i PDAC, IPMN se ipak genski diskretno razlikuju. Patogenetski mehanizam odgovoran za progresiju IPMN nije do danas poznat. Point mutacije k-rasa nisu česte kao kod PDAC. Prekomerna ekspresija HER-2 je zapažena kod velikog broja IPMN. Gubitak heterozigotnosti (LOH) na 9p16 (INK4A) kreće se od 12,5% kod adenoma do 75% u karcinoma dok je LOH na 17p13 (TP53) detektovan samo u karcinoma. SMAD4/DPC4 protein je eksprimiran u gotovo svih IPMN. Zatim STK11/LKB1, gen involviran kod Peutz-Jeghers sy., mutiran je u 32% IPMN. Primena cDNA microarray analize, otkrila je gene eksprimirirane u IPMN, ranije opisane kod PDAC, kao što su Lipocalin 2, galektin 3, klaudin 4 i katepsin E. Najviše upregulated geni kod IPMN, odgovaraju troma članovima trefoil porodice (TTF1, TTF2 i TTF3). Zapažanje da je nekoliko istih gena u različitom stepenu eksprimirano kod IPMN i kod PDAC, govori u prilog da bi IPMN mogli biti pravi prekursori PDAC. Treba još reći da su IPMN udrženi sa visokom učestalošću ekstrapankreasnih tumora za šta su mehanizmi još uvek nepoznati.

 


HIRURGIJA

Opekotine (Combustio, opekotinska bolest, opekotinski šok)

 Opekotine (combustio) su lokalne povrede, koje nekad mogu biti praćene poremećajem opšteg stanja organizma. Nastaju pri dejstvu toplih izvora: usijanih predmeta, plamena, vrele vode i drugih tečnosti (najčešće ulja), pregrejane vodene...

Hronični pankreatitis - Hirurško lečenje (pancreatitis chronica)

 Hronični pankreatitis nije primarno hirurško oboljenje. Predominantni simptom hroničnog pankreatitisa je neprolazni bol u gornjim partijama trbuha koji ima više od 85% pacijenata. Refraktaran na analgetike, bol se održava kod...

Anatomija ezofagealnog hijatusa, krura dijafragme kao deo donjeg sfinktera jednjaka

  Ezofagealni hijatus je eliptični otvor koji se nalazi u muskularnom delu dijafragme i nalazi se 2-2.5cm ulevo od središnje linije koja prolazi sredinom kičmenog stuba a nalazi se u visini Th10 pršljena....

INTERNA MEDICINA

Aneurizma aorte

Aneurizma aorte ispoljava se kao šupalj tumor ili kesa, koja je neposredno povezana sa lumenom arterije i ispunjena tečnom ili zgrušanom krvlju. PODELA: Patogenetski:prave (sva tri sloja), lažne (krv se izliva iz arterije, stvara...

Eisenmengerov sindrom (Eisenmenger syndrom)

EISENMENGER SY (Eisenmengerov sindrom) -  razvija se kod mana sa levo-desnim šantom, kod kojih već od rođenja ili kasnije dolazi do opstrukcije u plućnim arterijama, što uslovljava povećanu plućnu rezistencu i plućnu...

Lepršanje komora (ventrikularni flater)

Lepršanje komora (flater) - nastaje zbog pojave ektopičnog fokusa u komorama koji radi frekvencom 250-300/min. Na EKG: QRS-kompleksi razvučeni u vidu sinusoide - bez mogućnosti prepoznavanja T-talasa. Najčešći uzrok je akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija i druge...