Hronični pankreatitis (hronična upala gušterače, Pancreatitis chronica) je hronični zapaljenski  proces u pankreasu (gušterači), koji dovodi do uništenja egzokrinog tkiva i sledstveno do progresivnog propadanja žlezde sa znakovima poremećaja funkcije izlučivanja.

  

ISTORIJAT, DEFINICIJA, KLASIFIKACIJA, EPIDEMIOLOGIJA I ETIOLOGIJA

 

 

 

 

ISTORIJAT. Interesovanje za proučavanje morfoloških osobina pankreasa i njegove funkcije se javlja još u antičko doba. Otac naučne anatomije Herofilus iz Kalcedonije još 300.godine p.n.e.daje prvi opis ovog organa, a imenom pankreas (grčki: pan-sve i kreas- meso) nazvao ga je lekar i anatom toga doba Rufus iz Efesa. U Padovi, u naučnoj „kuhinji“ jednog genijalnog Flamanskog anatoma, Andreasa Vesalius-a, nastaće za ono vreme vrlo značajni naučni radovi od kojih je, svakako, najpoznatiji De Humani Corporis Fabrica, prvi pravi i do tada najdetaljniji i najtačniji anatomski atlas ljudskog tela. Ova briljantna knjiga zauvek je promenila svet medicine i postavila nove temelje na kojima su generacije budućih anatoma i lekara gradile jedan novi svet otkrića i saznanja o čoveku. Stoga se Vesalius sa pravom smatra ocem moderne anatomije čoveka.


Johann Georg Wirsung (1589-1643) iz Augsburga doktorirao je u Padovi 1630.g. uz podršku svog mentora Johan Vesling-a, profesora anatomije. Dok je radio kao prosektor u San Frančesko bolnici, 2. marta, 1642 godine, Wirsung je tokom seciranja leša, osuđenika na smrt, Zuane Viaro della Badia, otkrio vod u pankreasu. Ovaj nalaz dobro je dokumentovan i to u prisustvu profesora Vesling-a, Registra Preminulih ali i visoko poštovanih u to vreme Thomas Bartholin-a iz Danske i Moritza Hoffman-a. Iako ni sam Virsung nije bio svestan značaja svog otkrića i prave uloge pankreasnog voda, bio je dovoljno pronicljiv da pretpostavi da je naišao na nešto važno i posvetio se daljem proučavanju nove strukture. Lično je svoje nalaze ugravirao na bakarnu ploču i napravio 7 identičnih kopija. Tomas Wharton iz Jorka je 1656. godine pankreas svrstao u salivarnu žlezdu, čuveni nemački anatom Soemering ga je nazvao abdominalnom pljuvačnom žlezdom. Sylvius i de Graaf su shvatili da je uloga pankreasnog soka digestija hrane. Ovu teoriju modifikovao je Brunner u kojoj prikazuje duodenalne žlezde kao mesta sekrecije soka koji vrši digestiju hrane. Von Haller u XVIII veku zapaža da se pankreasni sok izliva zajedno ili u blizini mesta izlivanja žuči, a da je funkcija pankreasnog soka da razblaži žuč. Istraživanja i radovi Giovanni Domenico Santorini-a (1681-1737) pokrivali su gotovo celo ljudsko telo i 1724. godine on je objavio Observationum Anatomicarum. Nakon toga je dugo vremena radio na drugom delu ove knjige, Observationes Anatomicae: quibus inventorum plurima, tabularum non modica accessio adjuncta est, koji je bio objavljen tek 38 godina nakon njegove smrti i ni tada ne u celosti. Santorini je uradio nekoliko stotina anatomskih disekcija duodenopankreatične regije, studirajući pažljivo anatomiju uz pomoć stakla za uvećavanje. Santorini je bio decidiran u tome da je pomoćni, akcesorni kanal normalan nalaz a ne varijacija te pravilo a ne izuzetak.

XIX vek donosi nova otkrića i daje primat hemičarima koji otkrivaju tripsin, lipazu, pepsin, a pravo mesto pankreasa u digestiji je odredio Claude Bernard, francuski fiziolog. Krajem XIX veka Paul Langerhans je objavio rad pod nazivom “Prilog mikroskopskoj anatomiji pankreasa” gde je prvi put opisao tkivnu strukturu ostrvca.

Vekovima je poznato endokrino oboljenje diabetes mellitus, ali organ koji je odgovoran za ovu bolest prepoznali su tek krajem XIX veka Von Mering i MinkowskiBanting i Best dobijaju “isletin” (insulin) iz Ringerovog rastvora pankreasnog tkiva psa i ubrizgavaju ga psu u dijabetičnoj komi koji se potom oporavlja. Collip standardizuje insulin za kliničku upotrebu i posle nekoliko nedelja ovo otkriće postaje poznato celom svetu.

U antičko vreme većina inflamatornih bolesti pankreas svrstana je pod terminom “ciroza” pankreasa koji obuhvata čitav niz različitih oboljenja. Krajem XIX veka Friedrich je ukazao na ulogu alkohola u nastanku pankreatitisa, a Reginald Fitz, patolog sa harvardskog univerziteta, je detaljno opisao simptome i znake jednog novog entiteta- pankreatitisa. 1901. godine Opie daje svoju poznatu teoriju “zajedničkog kanala” gde se nastanak akutnog pankreatitisa objašnjava prelaskom žuči u pankreasni kanal kroz zajednički kanal u čijem je završnom delu u predelu papile Vateri impaktiran kalkulus.

Jean-Baptista Morgagni je 1761. godine u svojoj knjizi De Sedibus et Causis Morborum opisao prvi slučaj hroničnog pankreatitisa i trebalo je 60 godina dok Kuntzman nije bio u mogućnosti da poveže masnu stolicu sa oboljenjem pankreasa. Hronični pankreatitis je već duže vreme bolest prepoznatljiva po svojom patoanatomskim karakteristikama. Međutim, veoma malo podataka o kliničkoj slici je objavljeno u medicinskoj literaturi do 1946. godine kada su Comfort i saradnici veoma iscrpno prikazali kliničku studiju bolesnika sa hroničnim pankreatitisom. Od 1963. godine uvedeno je nekoliko klasifikacija hroničnog pankreatitisa. Ove klasifikacije su uglavnom bazirane na razdvajanju akutnog i hroničnog pankreatitisa, one su primarno fokusirane na alkohol-indukovani hronični pankreatitis i samo marginalno su u obzir uzele nealkoholne tipove. Konačno, nijedna od klasifikacija nije povezala etiologiju sa morfološkim, funkcionalnim i kliničkim karakteristikama. Ipak, i dalje postoji potreba za klasifikacijom koja uključuje sve trenutno dostupne kriterijume za predlog klasifikacije na osnovu etiologije bolesti.

 

DEFINICIJA. Hronični pankreatitis je klinički definisan sindrom koji prati patološka zbivanja u pankreasu i simptome koji nastaju usled destrukcije žlezde. Razvoj hroničnog pankreatitisa uključuje perzistentno oštećenje pankreasa koje se sastoji i od akutnog i od hroničnog imunološki posredovanog procesa koji uništava parenhimske ćelije, uslovljava fibrozu, doprinosi nastanku bola kroz patološki rast nerava i nosi visok rizik za nastajanje pankreasnog karcinoma. Pored imunološkog sistema, različiti drugi faktori domaćina i sredine doprinose patološkom procesu, direktno i indirektno. Oni mogu da iniciraju, ubrzaju, modifikuju ili ograniče prirodu imunološkog odgovora.

Sindrom opisuje grupu znakova i simptoma koji se zajedno dešavaju, pre nego što definiše bilo koji etiološki ili patološki put. Stoga, kao sindrom, hronični pankreatitis se definiše na više načina. Tokom konferencija u Marseju od 1960. do 1980. godine, eksperti iz celog sveta su se sastajali da definišu akutni i hronični pankreatitis putem određenih morfoloških, funkcionalnih i kliničkih kriterijuma. Hronični pankreatitis je definisan kao kontinuirana inflamatorna bolest pankreasa koju karakterišu ireverzibilne morfološke promene koje tipično uzrokuju bol i/ili trajan gubitak funkcije. Histološke promene normalne pankreasne arhitekture uključuju iregularnu fibrozu, gubitak acinusnih ćelija, gubitak ćelija ostrvaca i inflamatorni ćelijski infiltrat. Funkcionalne promene uključuju gubitak sposobnosti da sekretuju tečnost bogatu bikarbonatima, gubitak digestivne enzimske sekrecije i gubitak funkcije ćelija ostrvaca. Neke od kliničkih karakteristika hroničnog pankreatitisa su maldigestija nutrijenata, kalcifikacije pankreasa, dijabetes i bol. Hronični pankratitis je dalje podeljen na hronični kalcifikujući i hronični inflamatorni pankreatitis na konferenciji 1988. godine. Konsenzus je postignut oko određenih znakova i simptoma razdvajajući sindrom akutnog i hroničnog pankreatitisa. Dodatno, dati su predlozi za moguće patološke mehanizme. Na primer, ukoliko dva stanja koegzistiraju, onda se smatralo da je akutni pankreatitis ustvari manifestacija postojećeg, ali prethodno neprepoznatog hroničnog pankreatitisa. Iako definicije ovih sindroma ostaju korisne, naše razumevanje suštinskih mehanizama i medjusobnih odnosa se izmenilo.

 

KLASIFIKACIJA. Morfološke karakteristike hroničnog pankreatitisa podrazumevaju fibrozu različitog stepena i nepravilne distribucije koje nastaju usled destrukcije egzokrinog parenhima. U zavisnosti od stadijuma bolesti morfološke lezije mogu biti fokalne, segmentne ili difuzne. Prisustvo kalcifikacija je, po pravilu, pokazatelj uznapredovalog stadijuma hroničnog pankreatitisa.

Posebna forma hroničnog pankreatitisa – opstruktivni hronični pankreatitis - ima kao morfološku karakteristiku uniformnu difuznu fibrozu parenhima, ali samo distalno od opstrukcije, sa normalnim proksimalnim parenhimom žlezde.

  • Hronični pankreatitis sa fokalnom nekrozom (fibrozom)
  • Hronični pankreatitis sa segmentnom / difuznom fibrozom
  • Hronični pankreatitis sa / bez kalcifikacijom
  • Posebna forma - opstruktivni hronični pankreatitis (npr., neoplastična ili postnekrotična, posttraumatska duktalna striktura)

 

Etiološka klasifikacija:

  • hronični pankreatitis koji je u vezi sa konzumiranjem alkohola
  • hronični pankreatitis koji nije u vezi sa konzumiranjem alkohola
  1. hereditarni
  2. metabolički (hiperkalcemija, hiperlipidemija)
  3. autoimuni/infektivni (Kronova bolest, virusna infekcija, hepatitis B, Coxsackie)
  4. idiopatski (juvenilna/adultna forma)
  5. tropski
  6. opstruktivni (pancreas divisum, postakutna/posttraumatska duktalna stenoza, holedohocela, periampularni divertikulum duodenuma
  •  Pankreasna fibroza (koja nije u vezi sa hroničnim pankreatitisom)
  1. cistična fibroza
  2. insulin-zavisni dijabetes melitus
  3. hemohromatoza

 

Predloženo je još nekoliko klasifikacionih sistema kako bi se odredile baze lečenja i ispitivanja hroničnog pankreatitisa. Pomenućemo M-ANNHEIM klasifikaciju koja je bazirana na pretpostavci da u većini slučajeva hronični pankreatitis rezultira iz interakcije multiplih faktora rizika. Stoga, ova klasifikacija je nazvana klasifikacijom Multiplih (M) faktora rizika. Mogući faktori rizika su grupisani u velike subkategorije konzumiranja alkohola (A), nikotina (N), nutricionalnih faktora (N), hereditarnih faktora (H), faktora eferentnih pankreasnih duktusa (E), imunoloških faktora (I) i različitih drugih retkih i metaboličkih faktora (M). Kako bi se obezbedila osnova za gradiranje morfoloških promena M-ANNHEIM klasifikacioni sistem u obzir uzima imidžing karakteristike opisane unutar Cambridge kalsifikacije iz 1984. godine i imidžing nalaze endoskopskog ultrazvuka.

 

TIGAR-O klasifikacioni sistem je objavljen 2001. godine. Ovaj sistem je baziran na mehanizmima povrede i odnosi se na rizik, etiologiju i kompleksnost hroničnog pankreatitisa. Veliki broj dokaza govori u prilog tome da je hronični pankreatitis kompleksni poremećaj koji može uključiti interakcije dva ili više faktora sredine i genetskih faktora. TIGAR-O model se odnosi na ovu potencijalnu sinergističku ulogu multiplih faktora rizika kod pojedinca sa hroničnm pankreatitisom i omogućava organizovanje i procenu nivoa doprinosa svakog od faktora rizika. Na ovaj način se mogu uvesti strategije koje redukuju rizik i specifične terapije. Glavne kategorije uključuju toksično-metaboličke (T), idiopatske (I), genetske (G), autoimune (A), povezani rekurentni teški akutni pankreatitis (R) i opstruktivni (O) mehanizam. TIGAR-O klasifikacija takođe uopšteno organizuje etiologiju na osnovu prevalence.

 

EPIDEMIOLOGIJA. Hronični pankreatitis je često oboljenje digestivnog trakta sa incidencom od 8.2 na 100000, prevalencom od 27.4 na 100000 i frekvencijom od 0.04-5% među svim autopsijama. Desetogodišnje preživljavanje pacijenata koji boluju od alkoholom indukovanog hroničnog pankreatitisa je 70%, dok je 20-godišnje preživljavanje 45%. Mortalitet je stoga 3.6 puta veći u poređenju sa populacijom bez hroničnog pankreatitisa. Ubedljivo najčešća etiologija hroničnog pankreatitisa je abuzus alkohola a procenjuje se da uzrokuje 60-90% slučajeva. Incidencu i prevalencu je teško proceniti tačno, delom zbog varijabilne prirode kliničkih manifestacija bolesti. Zaista, postoji kontinuum manifestacija bolesti od akutnog do hroničnog pankreatitisa kod pacijenata sa alkoholom izazvanom bolešću. Pregled literature pokazuje da postoji značajna varijabilnost u prikazanoj incidenci i prevalenci hroničnog pankreatitisa među stanovništvom različitih zemalja pa i čak unutar jedne zemlje. Jedna studija iz Japana prikazuje prevalencu od 4.2 na 100000, dok druge studije iz iste zemlje prikazuju prevalencu od 28 na 100000 u 1994. godini koja se povećala na 33 na 100000 u 1999. godini. Stopa incidence u Japanu je 5-6 na 100000 godišnje. Prikazi iz Ročestera, Minesota, ukazuju na porast incidence sa 1.9 do 3.5 na 100000 godišnje od 1940. godine do 1969. Alkoholni pankreatitis se predominantno dešava kod muškaraca pa tako u japanskoj studiji, abuzus alkohola među muškarcima je odgovoran za 68.5% slučajeva hroničnog pankreatitisa, a kod žena samo 7.6% sa većinom slučajeva kojima je pripisana idiopatska etiologija.

Takođe postoje razlike u etiologiji hroničnog pankreatitisa u različitim zemljama. Incidenca u evropskim zemljama je 1.6 na 100000 u Švajcarskoj, ali je 23 na 100000 godišnje u Finskoj. Dve studije pokazuju da je 95% slučajeva hroničnog pankreatitisa u Australiji izazvano alkoholom; u Koreji 64% i u Japanu 54%. Sa druge strane, idiopatski ili tropski pankreatitis je odgovoran za 70% slučajeva u Indiji i Kini. Konačno, izveštaj sa dijagnozama otpusnih lista iz dve bolnice u Njujorku i jedne u Portugalu su pokazali da su i od muškaraca i žena, crnci dva do tri puta češće hospitalizovani zbog hroničnog pankreatitisa nego zbog alkoholne ciroze od belaca. Rizik razvoja alkoholom izazvanog hroničnog pankreatitisa je vezan za količinu i trajanje opijanja. Minimum od 6-12 godina pri čemu se dnevno unese 80g ili više alkohola se generalno smatra neophodnim za razvoj bolesti. Ipak, samo 10-15% teških alkoholičara razvijaju hronični pankreatitis, što ukazuje na to da su, pored alkohola, i drugi faktori sredine ili genetski faktori uključeni u razvoj hroničnog pankreatitisa.

Pušenje i ishrana mogu doprineti riziku za nastajanje alkoholnog hroničnog pankreatitisa. Iako uzajamna povezanost pušenja i alkoholizma čine ovaj deo epidemiologije izazovnim, novije studije su pokazale da je pušenje nezavisan faktor rizika za pankreatitis povezan sa alkoholom i da pušenje ubrzava progresiju bolesti. Različite dijete mogu takođe uticati na razvoj i/ili menjati progresiju bolesti. Dijete bogate proteinima i mastima izgleda utiču na egzacerbaciju toka hroničnog pankreatitisa, dok saturirane masti i vitamin E mogu delovati tako da smanje efekat alkohola.


Generalno, postoji široka varijabilnost u incidenci i prevalenci alkoholom-indukovanog hroničnog pankreatitisa. Dalje, rezultati ukazuju na to da pored abuzusa alkohola, drugi faktori doprinose podložnosti za nastanak bolesti. Iako ovi faktori nisu još uvek dobro definisani, postoje epidemiološki nalazi koji ukazuju na ulogu pola, etničke pripadnosti, faktora ishrane i sredine u nastanku hroničnog pankreatitisa.

 

ETIOLOGIJA. Najčešći uzrok hroničnog pankreatitisa (75-90%) u zapadnim industijalizovanim zemljama je preterana konzumacija alkohola. Zanimljivo je da se kod svega 10% etiličara razvija hronični pankreatitis. Dugotrajna konzumacija alkohola znatno češće rezultira cirozom jetre. Ova činjenica je najverovatnije povezana sa do sada još nerazjašnjenim genetskim faktorima i generalno kod pacijenata sa cirozom se ne razvija hronični pankreatitis i obrnuto. Nemaju svi pacijenti kako kliničku tako i socijalnu potvrdu prekomerne upotrebe alkohola. Kako se nivoi tolerancije za alkohol razlikuju značajno među populacijom, „relativno mala” količina alkohola može biti dovoljna da dovede do oštećenja pankreasa kod pojedinaca. Tačna uloga drugih nutritivnih faktora i njihove interakcije sa alkoholom nije još precizno ustanovljena. Ostali metabolički faktori koji mogu dovesti do hroničnog pankreatitisa su hiperkalcemija i hronična uremija, ali obično znatno manjeg stepena. Pored toga, trenutno postoji dobro razjašnjena hereditarna forma hroničnog pankreatitisa, ali takođe postoje forme koje još uvek nisu etiološki identifikovane i stoga se označavaju kao ‘idiopatski hronični pankreatitis’.

Posebna forma, hronični opstruktivni pankreatitis, pojavljuje se u retkim situacijama u prisustvu kongenitalnih anatomskih varijacija kao što su pancreas divisum, papilarne stenoze, divertikulum duodenuma, ili posle lokalizovanih striktura pankreasnog kanala nakon neoplazmi, trauma ili pratećeg nekrotizirajućeg pankreatitisa.

Molekularne i genetske studije postaju značajne kod ovih oboljenja. Poznavanje molekularnih mehanizama ovih oboljenja je od velikog značaja za etiološku klasifikaciju, postavljanje dijagnoze, kao i planiranje terapeutskih opcija.

 



 

PATOFIZIOLOGIJA, PATOGENEZA I PATOLOGIJA HRONIČNOG PANKREATITISA

 


PATOFIZIOLOGIJA. Patobiološki procesi hroničnog pankreatitisa uključuju akutnu i hroničnu inflamaciju i fibrozu, sa gubitkom parenhimskih ćelija egzokrinog i endokrinog pankreasa. Ovi procesi vode u ireverzibilnu egzokrinu i endokrinu insuficijenciju i ozbiljan sindrom hroničnog bola. Abuzus alkohola može uzrokovati epizode rekurentnog akutnog pankreatitisa sa povećanim obimom fibroze, hronične inflamacije i gubitka ćelija parenhima sa svakom sukcesivnom epizodom. Ovi procesi se mogu dešavati sporo tokom godina sa progresivnom fibrozom i gubitkom funkcije bez simptoma akutnog pankreatitisa. Treba naglasiti da se procesi hroničnog pankreatitisa nastavljaju i nakon kompletnog prekida unosa alkohola, što ukazuje na to da su procesi samoodrživi nakon određenog stadijuma bolesti. Ono što doprinosi morbiditetu i mortalitetu ovog poremećaja je činjenica da su pacijenti sa hroničnim pankreatitisom sa znajačno povećanim rizikom za nastanak karcinoma pankreasa. Vodeća hipoteza nazvana nekroza-fibroza sekvenca obezbeđuje osnovu za razumevanje poremećaja, baziranu na ispitivanju pankreasnog tkiva tokom alkoholnog akutnog i hroničnog pankreatitisa. Nakon razvijanja simptoma pankreatitisa postoji dokaz o postnekrotičnim promenama kao što su pseudociste, dok morfologija iz hirurških uzoraka pokazuje predominantne pankreasne lezije fokalne nekroze i blage fibroze. Eksperimentalni životinjski modeli bi trebalo da budu od pomoći u otkrivanju mehanizama koji čine suštinu uticaja abuzusa alkohola na pankreas. Ipak, iako postoji nekoliko dobro definisanih životinjskih modela nealkoholnog akutnog pankreatitisa i nekoliko modela hroničnog pankreatitisa, postoji nedostatak životinjskih modela koji bi pokazali patološki odgovor alkoholnog pankreatitisa.


Interesantno je pitanje šta inicira nekroza-fibroza sekvencu. Imajući u vidu da samo deo dugogodišnjih alkoholičara razvija pankreatitis, moguće objašnjenje je da alkohol čini senzitivnim pojedince za pankreatitis, kojeg izazivaju genetski i/ili faktori sredine. Iako nema ubedljivog dokaza o specifičnom faktoru, rezultati životinjskog modela govore u prilog senzibilišuće uloge alkohola u patobiološkom procesu akutnog i hroničnog pankreatitisa.

Poslednjih godina se pokazalo da je jedan od prvih događaja u razvoju akutnog pankreatitisa inicijacija inflamatornog odgovora u parenhimskim ćelijama pankreasa. Životinjski modeli su pružili dokaz da proces hroničnog pankreatitisa zahteva inicijaciju putem jedne ili više epizoda akutnog inflamatornog odgovora. Pankreasna acinusna ćelija je sposobna da odogovori na štetne stimuluse usmeravanjem signalnih sistema koji posreduju produkcijom proinflamatornih citokina/hemokina i drugih inflamatronih molekula. Signalni putevi uključuju aktivaciju transkripcije faktora jezgra NF-κB i protein-aktivatora (AP)-1, kao i p38-mitogen aktivirane protein kinaze (MAP). Da bi se testirala hipoteza da alkohol senzibiliše pankreas na inflamatorni odgovor, sprovedeni su eksperimenti kako bi utvrdili da li dijeta koja sadrži etanol može senzibilisati pacove na pankreatitis izazvan holecistokinin oktapeptidom (CCK-8). Značaj ovog pristupa je da CCK-8 ili njegov analog cerulein izazivaju pankreatitis kod pacova (kao i kod miševa) kada se daju u visokim, supramaksimalnim dozama. Pankreatitis uslovljen visokim dozama CCK-a je rapidan u početku i uniforman duž žlezde, što daje mogućnost za pažljiva biohemijska i ćelijska biološka ispitivanja. Mehanizmi aktivacije inflamatornih signala pankreasnh acinusnh ćelija uključuje protein kinazu C (PKC) i povećava koncentraciju citosolnog kalcijuma66-68. Aktvacija protein kinaze C je neophodna za aktivaciju NF-κB u pankreasnim acinusnim ćelijama. Aktivacija NF-κB putem CCK-8 i TNF-a zavisi od aktivacije dve specifične izoforme protein kinaze C, PKC-d i PKC-e. Najnovije studije ukazuju na to da najmanje jedan mehanizam putem kojeg alkohol senzibiliše pankreas na inflamatorni odgovor zavisi od specifične aktivacije protein kinaze C.

Postoji nekoliko mehanizama putem kojih alkohol može uticati na ćelijsku smrt u pankreatitisu. Jedan se odnosi na inflamatorni odgovor i njegov efekat na puteve smrti parenhimskih ćelija, drugi na efekat alkohola na signale za ćelijsku smrt pankreasnih parenhimskih ćelija i treći je rezultat direktnih toksičnih efekata metabolita etanola.

Apoptoza i nekroza su dva osnovna oblika ćelijske smrti i oba se dešavaju u egzokrinom pankreasu. Morfološki, apoptozu karakteriše smanjenje ćelije i kondenzacija hromozoma. Inflamacija je povezana sa apoptoičnim odgovorom tkiva. Nekrozu karakteriše oticanje ćelije i njenih organela. Rezultat je ruptura ćelijske plazma membrane koja dovodi do oslobađanja konstituenata ćelije i okidanja inflamatornog odgovora. Od značaja je to da postoje endogeni inhibitori apoptoze (IAP) u pankreasu koji, kada su aktivni, preveniraju apoptozu tako da je verovatnije da acinusne ćelije podležu nekrozi u cerulein indukovanom pankreatitisu. Efekat alkohola na pankreasne IAP nije poznat. Ključni regulator odgovora smrti ćelija u eksperimentalnom modelu akutnog pankreatitisa je inflamatorni odgovor. Tokom postakutne ili hronične faze pankreatitisa, citotoksični T-limfociti verovatno doprinose ćelijskoj smrti parenhimskih ćelija kroz ekspresiju efektora kao što je perforin70. I akutni i hronični inflamatorni odgovor alkoholnog pankreatitisa uslovljva smrt ćelija (posebno nekrozu) parenhimskog tkiva. Alkohol takođe ima uticaj na signal ćelijske smrti parenhimskih ćelija. Potencijal za ćelijsku smrt putem apoptoze je inhibisan etanolom. Sa druge strane, hranjenje etanolom pojačava ekspresiju i aktivnost katepsina B. Značaj katepsina B je u tome da može pojačati nekrozu u eksperimentalnom pankreatitisu, moguće kroz svoju sposobnost da katalizuje konverziju tripsinogena u aktivni tripsin u pankreasnim acinusnim ćelijama. Kombinacija ovih efekata najverovatnije rezultira povećanjem nekroze indukovane pankreasnim stresom, kao što je podvezivanje duktusa ili uticaj lipopolisaharida. Efekti alkohola na odgovor ćelijske smrti u pankreatitisu su najverovatnije posredovni oksidativnim i neoksidativnim putevima metabolizma etanola u pankreasu. Iako oksidativni metaboliti etanola igraju značajnu ulogu u fibroznom odgovoru, njihovu ulogu u ćelijskoj smrti u pankreatitisu treba tek okarakterisati. Sa druge strane, novije studije pokazuju da formiranje neoksidativnih metabolita etanola, etil-estri masnih kiselina (FAEE) u pankreasu, igra važnu ulogu u alkohol indukovanoj parenhimskoj ćelijskoj smrti. Jetra je glavni ogran koji metaboliše etanol u telu. Ovde se etanol metaboliše oksidativnim sistemom koji konvertuje etanol prvo u acetaldehid, a potom u acetat pomoću enzima alkohol-dehodrogenaze i acetaldehid-dehodrogenaze. Alternativni put metabolizma etanola je kroz brzo formiranje etil-estara masnih kiselina. Nekoliko organa, uključujući posebno pankreas, koriste ovaj put za metabolizam etanola. Esterifikacija etanola masnim kiselinama najverovatnije zahteva više od jednog enzimskog sistema u pankreasu. Značaj formiranja FAEE u pankreasu je u tome što je pokazano da ima značajan patološki efekat. Ovaj efekat uključuje aktivaciju proinflamatornih transkripcionih faktora koji učestvuju u inflamatornom odgovor kao što su povećana lizozomalna fragilnost, koja pojačava puteve ćelijske smrti kroz intracelularnu aktivaciju digestivnih enzima, i povećani citosolni i mitohondrijalni nivo kalcijuma, koji takođe aktiviraju puteve ćelijske smrti. Najnovije informacije ukazuju na to da etil-estri masnih kiselina mogu usloviti ćelijsku ATP depleciju i nekrozu, kroz njihove efekte na ćelijski i mitohondrijalni nivo kalcijuma. Stoga, formiranje etil-estara masnih kiselina u pankreasu tokom abuzusa alkohola predstavlja jedan od mehanizama putem kojeg alkohol senzibiliše pankreas za razvoj pankreatitisa. Alkohol pojačava nekrozu kroz svoje efekte na inflamaciju, svoju sposobnost da konvertuje model ćelijske smrti od onog koji favorizuje apoptozu u onaj koji favorizuje nekrozu i toksične efekte etil-estara masnih kiselina. Ovi nalazi na životinjskom modelu se podudaraju sa rezultatima novijih istraživanja u kojima je abuzus alkohola kod ljudi, dokazani faktor rizika za pankreasnu nekrozu tokom pankreatitisa.

U razumevanju procesa fibroze napravljen je značajan progres kao rezultat indentifikacije i karakterizacije pankreasnih stelatnih (zvezdastih) ćelija (PSC), počevši od 1998. godine. Studije na ovim ćelijama su pokazale da one igraju ključnu ulogu u hroničnom pankreatitisu na način analogan hepatičnim stelatnim ćelijama i fibrozi jetre. U normalnom pankreasu, neaktivne pankreasne stelatne ćelije su prisutne u periacunusnom prostoru, sa dugačkim citoplazmatskim procesusima koji okružuju bazu acinusa. Slično hepatičnim stelatnim ćelijama, u mirnom stanju pankreasne stelatne ćelije deponuju značajne količine vitamina A kao lipidne kapljice u svojoj citoplazmi. Dokazi o ulozi pankreasnih stelatnih ćelija u patogenezi pankreasne fibroze u hroničnom pankreatitisu potiču iz istraživanja pankreasnog tkiva kod pacijenata sa hroničnim pankreatitisom i iz životinjskih modela. Pored aktivacije stelatnih ćelija citokinima, etanol i njegovi metaboliti stimulišu aktivnost pankreasnih stelatnih ćelija. PSC su sposobne da metabolišu etanol u acetaldehid pomoću alkohol-dehidrogenaze. Izloženost etanolu i acetaldehidu dovodi do aktivacije PSC-a koja je povezana sa stvaranjem ROS (kiseonik reaktivnih vrsta) što se meri intracelularnom lipidnom peroksidacijom. Antioksidantni vitamin E sprečava ove efekte etanola i acetaldehida. Rezultati sugerišu da alkohol i metabolizam alkohola može usloviti aktivaciju PSC putem povećanja ROS nivoa. Novija istraživanja su identifikovala specifične signalne puteve i molekule koji posreduju efekte ROS generisanih u pankreasnim stelatnim ćelijama kao posledica dejstva etanola i acetaldehida. Ove studije pokazuju da etanol i acetaldehid mogu da uslove aktivaciju PSC kroz faktore transkripcije, kao sto su AP-1 i MAP kinaze. Korišćenjem tkiva iz normalnog humanog pankreasa i tkiva pacijenata sa hroničnim pankreatitisom, Casini i saradnici su pokazali značajan porast lipidne peroksidacije u tkivu sa promenama tipa hroničnog pankreatitisa što je mereno imunocitohemijski korišćenjem antitela na aduktore 4-hidroksinonenal proteina. Aduktori su u visokim koncentracijama lokalizovani u blizini acinusnih ćelija uz polja pankreasnih stelatnih ćelija i fibroze. Rezultat sugeriše uloge i PSC i ROS u mehanizmima hroničnog pankreatitisa. Noviji prikazi Gomeza i saradnika ukazuju da antioksidantni vitamin E smanjuje produkciju ROS, kao i aktivaciju stelatnih ćelija i pankreasnu fibrozu u životinjskom modelu nealkoholnog hroničnog pankreatitisa, što podrzava podatke o ulozi ROS u patogenezi procesa bolesti. Razumevanje ovakvih mehanizama može dati uvid u puteve koji mogu biti terapijska meta za prevenciju ili gašenje aktivacije pankreasnih stelatnih ćelija tokom hroničnog unosa alkohola.

 


Plazminogen sistem je ekstracelularni proteolitički sistem čija je uloga u procesu fibrinolize dobro proučena. Noviji dokazi podržavaju centralnu ulogu ovog sistema u remodeliranju ekstracelularnog matriksa (ECM) tokom fizioloških i patoloških stanja, kao što su inflamacija i fibroza. Sistem sadrži određeni broj serin proteaza i inhibitora proteaze koji vode proteolitičku aktivaciju plazminogena u plazmin. Plazminogen se primarno sekretuje iz hepatocita i oslobađa se u cirkulaciju i telesne tečnosti. Plazmin je serin proteaza sa širokom specifičnošću supstrata koja je kompatibilna sa degradacijom nekoliko komponenti ECM kao i sa aktivacijom matriksa metaloproteinaza i faktora rasta. Plazminogen sistem je ekstenzivno proučavan u vezi sa pankreasnim kancerom. Njegova uloga u pankreatitisu je slabije definisana. Komponente plazminogen aktivirajućeg sistema se sintetišu u egzokrinom pankreasu. Pod patološkim uslovima, endotelijalne ćelije, trombociti, inflamatorne ćelije, stelatne ćelije i ćelije kancera mogu produkovati i sekretovati visoke nivoe plazminogen aktivatora i regulisati aktivnost plazmina. Povećana aktivnost plazmina je detektovana u krvi i pankreasnim eksudatima u akutnom pankreatitisu kod ljudi, kao i kod ekperimentalno indukovanog pankreatitisa.

 

 

ALKOHOLNI HRONIČNI PANKREATITIS

 

Ova bolest se obično razvija kod mladih i sredovečnih muškaraca (25-50 godina), obično nakon 10 godina konzumiranja alkohola. U ranoj fazi alkoholnog hroničnog pankreatitisa, pacijenti se obično žale na jak rekurentni bol. U uznapredovaloj fazi, alkoholni hronični pankreatitis se karakteriše bolom, steatorejom i dijabetesom. Pored toga, pacijenti sa ovom bolešću imaju povećan rizik za razvoj karcinoma pankreasa kasnije tokom života, posebno ako imaju naslednu formu hroničnog pankreatitisa koja počinje veoma rano u životu.

PATOLOGIJA. U ranim fazama alkoholnog hroničnog pankreatitisa, žlezda obično pokazuje neujednačenu distribuciju fokusa fibroze zajedno sa jednom ili multiplim pseudocistama. Parenhim žlezde je sa fokalnim induracijma i često uvećan, pokazujući grubu lobulaciju i/ili ožiljne promene. Duktusi u predelima fibroze pokazuju nepravilnosti i mogu ponekad sadržati kalkuluse (kalcifikovani proteinski čepovi). U 30% do 50% slučajeva se sreću i pseudociste koje su obično ekstrapankreatične i najčešće se nalaze u predelu tela i repa pankreasa. Pored toga mogu postojati žarista sveže nekroze u blizini ožiljaka i pseudocista. U uznapredovalom hroničnom pankreatitisu, pankreas je tvrde konzistencije i uglavnom je nepravilnih kontura sa normalnim lobulusima. Fibroza može difuzno zahvatiti čitavu žlezdu, ali je češće nepravilno raspoređena, ostavljajući lobularni izgled žlezde sačuvan u pojedinim delovima. Težina promena na duktusima zavisi od ekstenzije okolne fibroze. Usled toga glavni vod može biti samo fokalno opstruiran i/ili dilatiran ili difuzno izmenjen iregularnom dilatacijom ili distorzijom. Obično (80%) sadrži i kalkuluse (kalcifikovane proteinske čepove), koji se mogu naći i u sekundarnim duktusima. Kalkulusi, koji mogu biti manji od 1 mm, ali i do više od 1 cm u dijametru, se sastoje od kalcijum-karbonata. Oni mogu biti impaktirani u duktusu što može predstavljati teškoću u njihovom odstranjivanju. Poznato je da oni u određenoj meri, mogu nestati tokom bolesti. Fibroza glave pankreasa može da uslovi stenozu holedohusa. Pseudociste debelog zida, koje su obično priljubljene za pankreas, su prisutne u 25-50% slučajeva. One variraju u veličini (3 do 10 cm u dijametru) i ispunjene su nekrotičnim hemoragičnim materijalom i/ili mutnom tečnošću bogatom enzimima. Pseudociste mogu ponekad erodirati portnu venu i njege grane i uslovljavati trombozu, krvarenje i, retko, diseminaciju masne nekroze sa subkutanim nodularnim panikulitisom, poliartritisom i nekrotičnim lezijama koštane srži.


Histološka ispitivanja rane faze bolesti otkrivaju interlobularnu (perilobularnu), ćelijama bogatu fibrozu. Zahvaćeni intralobularni duktusi su deformisani i mogu sadržati eozinofilne sekrete, takozvane proteinske čepove. Epitel duktusa je uglavnom normalan, ali može fokalno ispoljiti ravne ili papilarne hiperplastične promene, takozvanu pankreasnu intraepitelijanu neoplaziju (PanIN). Umeren broj limfocita, plazma ćelija i, povremeno, makrofaga je prisutan, bilo fokalno ili više difuzno razbacan kroz fibrozno tkivo. U perilobularnim prostorima se mogu nalaziti fokusi masne nekroze u rezoluciji okruženi transformisanim makrofagima (penaste ćelije) i ćelijama bogata fibroza. Kao dodatak fokusima nekroze ili bez ovih nekrotičnih promena mogu postojati velike pseudociste u ekstrapankreatičnom tkivu. U uznapredovalom hroničnom pankreatitisu, fibroza pogađa najveći deo parenhima, ali i dalje varira u stepenu zahvaćenosti. Dok u određenim delovima postoji samo (peri)interlobularna fibroza, na drugima se nalazi difuzna intralobularna fibroza sa limfocitnom infiltracijom. Duktusi koji se nalaze u fibrozi su deformisani i različite veličine. Povremeno, oni mogu formirati male cistične dilatacije, takozvane retencione ciste. Lumen ovih duktusa je često ispunjen proteinskim čepovima i kalkulusima. Epitel duktusa je normalan, atrofičan ili, ukoliko kalkulus ispunjava ceo lumen, može biti u potpunosti zamenjen polimorfocelularnim zapaljenskim infiltratom. PanIN lezije su retke. U delovima sa intralobularnom fibrozom elementi koji su pošteđeni su ostrvca, krvni sudovi debelog zida, prominentni nervi i ostaci acinusnih ćelija, koje mogu biti atrofične, u procesu apoptoze ili mogu formirati takozvane tubularne komplekse. Nađeno je da nervi mogu biti oštećeni inflamatornim procesom. Ostrvca mogu formirati velike (″adenomatoidne″) agregate, koji su povremeno u bliskom kontaktu sa duktulima koji pokazuju neoformacije ćelija ostrvaca. Broj ćelija u ostrvcima koje su utisnute u sklerozantno tkivo je blago redukovan.


U pokušaju da se histopatološki nalazi u alkoholnom hroničnom pankreatitisu povežu sa dinamikom oboljenja, definisana su četiri stadijuma koji karakterišu rane (stadijumi I i II) i kasne (stadijumi III i IV) faze bolesti.

  1. blaga i fokalna celularna interlobularna fibroza koja uključuje pojedinačne grupe lobulusa i priljubljena je uz delove sa nekrozom (masna nekroza i/ili pseudocista), nema promena na duktusima.
  2. intenzivna interlobularna ćelijska fibroza koja uključuje mnoge lobuluse, nema promena na duktusima.
  3. značajna gusta interlobularna fibroza i fokalna intralobularna fibroza koja zahvata veliki broj lobulusa, postoji distorzija i dilatacija duktusa, proteinski čepovi.
  4. ekstenzivna gusta inter- i intralobularna fibroza koja uključuje najveći broj lobulusa, distorzija duktusa i masivna dilatacija, kalkulusi.

Imunohistohemijska ispitivanja su otkrila da epitel duktusa u hroničnom pankreatitisu obično pokazuje ekspresiju HLA-DR i citokina kao sto su transformišući faktor rasta (TGF)-a i TGF-a1, kao i faktor rasta fibroblasta. TGF-a1 i faktor rasta porekla iz trombocita su takođe pronađeni u fibroblastima, makrofagima i/ili trombocitima. U delovima sa ćelijskom fibrozom, brojni miofibroblasti, koji su nedavno nazvani ″aktivirane pankreasne stelatne ćelije″, mogu se identifikovati na osnovu pozitivne reakcije na aktin i dezmin glatkih mišićnih ćelija. Limfocitni infiltrati se u najvećoj meri sastoje od T-limfocita. Plazma ćelije su retke, posebno one koje pokazuju ekspresiju IgG4. Preostale acinusne ćelije se boje svetlo zbog pankreasnih enzima i pankreasnih proteina. Nervi koji izgledaju uvećano pokazuju ekspresiju kalcitonin gen-vezanog peptida i posebno supstance P. Endotelijalne ćelije i endokrine A i B ćelije pokazuju jaku endotelin-1 ekspresiju u hroničnom pankreatitisu.

 

SIMPTOMI, FUNKCIJA I KOMPLIKACIJE. Perzistentna stenoza žučnog voda se razvija u približno 10% slučajeva, duodenalna stenoza u oko 3%. Ove komplikacije nastaju usled intenzivnog ožiljnog ili opstruktivnog efekta pseudociste u glavi pankreasa. Pseudociste se sreću u 30 do 50% pacijenata sa hroničnim pankreatitisom. Obično su debelog zida, koji se sastoji od granulacionog i fibroznog tkiva kojem nedostaje epitelijalno razdvajanje. Slične karakteristike se sreću i kod pseudocista koje su povezane sa akutnim pankreatitisom. Većina pseudocista je povezano sa sekundarnim pankreasnim duktusima. Ovo može objasniti zašto su one obično bogate pankreasnim enzimima. One se mogu proširiti i vršiti pritisak na okolne organe. Dalje komplikacije su fistule sa pleurom, curenje pankreasnog soka u peritonealnu duplju (pankreasni ascites) ili krvarenja iz erodiranih krvnih sudova u cistu ili pankreasni duktalni sistem.

Razvoj egzokrine i endokrine insuficijencije pankreasa je u bliskoj vezi sa stepenom pankreasne fibroze. Egzokrina insuficijencija koja rezultira poremećajima varenja i steatorejom obično postaje očigledna nakon što je 80% do 90% acinusnog tkiva zamenjeno fibrozom. Ovo je takođe tačno kod dijabetesa, čija se incidenca povećava sa trajanjem i težinom hroničnog pankreatitisa. Razlog za dijabetes nije u potpunosti jasan, ali izgleda da progresivno ožiljavanje pankreasa vodi u redukciju ukupnog broja funkcionalno aktivnih insulin-produkujućih ćelija. Pitanje da li hronični pankreatitis uključuje povećani rizik za razvoj pankreasnog duktalnog karcinoma je kontroverzno već godinama. Danas izgleda da pacijenti sa hroničnim pankreatitisom, posebno oni sa hereditarnom formom, imaju veći rizik za razvoj pankreasnog duktalnog karcinoma od normalne populacije. Zanimljivo je da se K-ras mutacije, koje su veoma česte u duktalnim adenokarcinomima, mogu sresti u hiperplastičnom epitelu duktusa pankreasa kod pacijenata sa hroničnim pankreatitisom, posebno sa trajanjem bolesti duže od tri godine Nema ubedljivog dokaza koji pokazuje tranziciju od PanIN lezija do invazivnog duktalnog adenokarcinoma u slučajevima sa jasnom klinički poznatom i morfološki dokazanom formom hereditarnog ili alkoholnog hroničnog pankreatitisa.

PATOGENEZA. U svim zapadnim zemljama alkohol je najčešći uzrok hroničnog pankreatitisa. Takođe, pušenje je izgleda nezavisni etiološki faktor. Razlog zbog kojeg samo 10% etiličara razvije hronični pankreatitis nije jasan. Verovatno postoji dodatni, moguće genetski, faktor u razvoju alkoholnog hroničnog pankreatitisa koji čini određene pacijente podložnijim za ovu bolest od drugih. Od nedavno, mutacija transmembranoznog regulatonog gena cistične fibroze (CFTR) je uključena u patogenezu hroničnog pankreatitisa i sugerisano je da funkcionalne posledice ove mutacije (npr., otežan protok sekrecije) mogu predisponirati razvoj hroničnog pankreatitisa kod nosioca. Izdvojeno je nekoliko hipoteza kako bi se objasnila patogeneza alkoholnog hroničnog pankreatitisa. Dve su od velikog značaja, hipoteza čepova i koncept sekvence nekroza – fibroza, od kojih obe daju objašnjenje kako može nastati hronični pankreatitis, ali nisu u stanju da objasne zašto alkohol oštećuje acinusne ćelije. 1960. godine Sarles i saradnici su predložili da hronični unos etanola povećava koncentraciju proteina u pankreasnom soku, sa sledstvenim precipitiranjem sekrecije koja izaziva stvaranje čepova koji kasnije kalcifikuju. Kasnije, Sarleova grupa je identifikovala protein u pankreasnom soku koji prevenira precipitaciju kalcijum-karbonata i zbog toga je nazvan litostatin (ranije, pankreasni protein kalkulusa). Hipoteza je da abnormalna sekrecija litostatina uslovljava kalcifikaciju proteinom bogatog sekreta koji zapušava pankreasni duktus i da ovaj proces na kraju uslovljava opstrukciju duktusa i ulceraciju epitela duktusa, dva mehanizma koja rezultiraju hroničnom inflamacijom i zamenom acinusnih ćelija fibroznim tkivom proksimalno od opstrukcije. Iako je završna sekvenca ove hipoteze verovatno tačna, početni događaji nisu sasvim jasni.

Nalazi koji se odnose na izmenjenu biosintezu litostatina i funkciju u hroničnom pankreatitisu nisu univerzalno potvrdjeni. Samo se hronični pankreatitis prepoznaje kao alkoholom izazvana bolest, ali ne i akutni pankreatitis, zbog čega je poslednjih godina alkohol ustanovljen kao uzročni faktor. Alkoholni akutni pankreatitis i rane faze hroničnog pankreatitisa imaju mnogo toga zajedničkog, kao što su klinički simptomi i prisustvo pseudociste, tako da ih je klinički gotovo nemoguće razlikovati. U alkoholnom akutnom pankreatitisu nisu pronađene prethodno postojeće hronične promene na pankreasu koje bi mogle objasniti razvoj bolesti iz ranije hronične inflamacije. U ranoj fazi hroničnog pankreatitisa nema kalcifikacija

Zbog ovih nedoslednosti hipoteze čepova, koncept sekvence nekroza – fibroza je razvijen. U ovom konceptu, alkoholni hronični pankreatitis je posledica relapsa ozbiljnog akutnog pankreatitisa.

Mezenhimalna reakcija na masnu i hemoragičnu nekrozu vodi u fibrozu. Fibrozni proces je stimulisan faktorima rasta kao sto su TGF-α i TGF-β koje proizvode makrofagi. Oni uslovljavaju transformaciju stelatnih ćelija pankreasa u miofibroblaste (aktivirane pankreasne stelatne ćelije) koje proizvode kolagen I i III. Masna nekroza i najveći deo hemoragične nekroze se dešava u intersticijalnom tkivu između acinusnih lobulusa, tako da se fibroza inicijalno stvara u perilobularnim prostorima. Perilobularna fibroza tada zahvata interlobularne duktuse, postepeno stvarajući distorzije duktusa i njihovu dilataciju. U ovim dilatiranim i sakuliranim duktusima protok sekreta je najverovatnije jako spor, što je situacija koja može usloviti spontanu precipitaciju proteina i kalcijuma. Ovi kalcifikovani precipitati (kalkulusi) konačno opstruiraju zahvaćene duktuse i vode, kao i kod podvezivanja duktusa, do fibrozne zamene acinusnih ćelija proksimalno od opstrukcije. Iako sekvenca nekroza-fibroza može da objasni klinički kontinuum akutnog i hroničnog pankreatitisa, model perilobularne fibroze, distribuciju fibroze u vidu polja i kasnu pojavu kalcifikacija kod pacijenata sa alkoholnim hroničnim pankreatitisom, na određena pitanja tek treba odgovoriti. Prvo, teško je pomiriti se sa činjenicom da je nekroza-fibroza sekvenca odgovorna i za primarni bezbolni hronični pankreatitis koji se sreće u 5-10% alkoholičara. Drugo, bilijarni akutni pankreatitis, koji izgleda ima istu ili sličnu histopatologiju i može povremeno biti ozbiljan kao i alkoholni pankreatitis, nikada ne progredira u hronični pankreatitis.

Whitcomb je obrazložio novi patogenetski koncept, hipotezu inicijalnog upozorovajućeg napada akutnog pankreatitisa (SAPE), koja kombinuje nekroza-fibroza sekvencu sa inflamatornim i imunološkim procesom i zastupa razvoj fibroze stimulisan epizodama relapsa akutnog pankreatitisa.

 

 

HEREDITARNI PANKREATITIS

 

Hereditarni pankreatitis obično počinje u detinjstvu ili adolescenciji. Klinički, nalikuje alkoholnom pankreatitisu, ali obično nije tako težak. Veoma je redak, u poređenju sa alkoholnim hroničnim pankreatitisom i ne javlja se kod više od 1% do 2% svih pacijenata.


PATOLOGIJA. Histopatologija hereditarnog pankreatitisa nije dobro objašnjena. Ispitivani su uzorci resekcije pankreasa kod pacijenata sa hereditarnim pankreatitisom. Glavne karateristike koje je pankreasno tkivo pokazalo je perilobularna i, posebno, periduktalna fibroza udružena sa masivnom dilatacijom duktusa koji su sadržali proteinske čepove i kalkuluse. Između perilobularnih fibroznih traka su se nalazili dobro očuvani acinusni lobulusi. Područja sa difuznom fibrozom, npr., perilobularna i intralobularna fibroza, su nedostajala. U jednom broju slučajeva je postojala velika peripankreatična pseudocista, a u drugom očigledna duktalna nekroza koja je zahvatala neke od interlobularnih duktusa srednje veličine. Nekroza je uništila epitel duktusa i dovela do intenzivne akutne i hronične inflamatorne reakcije u periduktalnom prostoru. Nije bilo slučajeva sa PanIN promenama duktusa.

PATOGENEZA. Nedavno je pokazano da genetske promene u hereditarnom hroničnom pankreatitisu uključuju katjonski tripsinogen gen (PRSS1). Drugi gen koji je uključen u hronični pankreatitis je inhibitorni gen serin proteaze Kazal tip I (SPINK1). Treći gen sa mutacijama koje su povezane sa hroničnim pankreatitisom je gen cistične fibroze, CFTR. Mutacije na prva dva gena mogu da uslove autoaktivaciju tripsinogena u pankreasu, što rezultuje ranom neadekvatnom aktivacijom drugih pankreasnih enzima sa posledičnom autodigestivnom nekrozom i inflamacijom. Najvažnije mutacije tripsinogen gena, R122H i N21I, su mutacije koje pojačavaju funkciju i imaju penetrantnost od 80%. SPINK1 mutacije su mutacije gubitka funkcije i mogu da dovedu do povećanog nivoa tripsina unutar pankreasa. Do sada uloga CFTR mutacija u patogenezi hroničnog pankreatitisa nije jasna. Ukoliko je rekurentna autoaktivacija tripsinogena odlučujući korak u patogenezi hereditarnog pankreatitisa, može se desiti na dva mesta u pankreasu i to u acinusnim ćelijama ili u duktalnom sistemu.

Za sada histopatološki nalazi kod hroničnog hereditarnog pankreatitisa ne dozvoljavaju izvođenje bilo kakvih zaključaka koji se odnose na mesto primarnog oštećenja u pankreasu. Tri nalaza su od značaja za ovaj problem : a) prilično dobro očuvani acinusni lobulusi upleteni u mala perilobularna fibrozna vlakna, b) enormna dilatacija duktusa i c) nekroza epitela duktusa. Od velikog značaja je poslednji nalaz, pošto izgleda ukazuje na to da se autodigestivni proces uslovljen ranom aktivacijom tripsinogena dešava u lumenu duktusa, a ne u acinusnim ćelijama, pošto one izgledaju dobro očuvane dok su ćelije koje okružuju duktuse i okolno intersticijalno tkivo zahvaćene nekrozom i inflamacijom. Ukoliko se zaista autodigestivna nekroza dešava u duktusima i rekurentno oštećuje epitel i stromu bez potpune destrukcije duktusa, ona može postepeno dovesti do ožiljavanja okolnog intersticijalnog tkiva sa posledičnom dilatacijom zahvaćenih duktalnih segmenata. Takođe, mogu se desiti autodigestivni nekrotizirajući procesi u interlobularnim predelima pored duktusa koji iniciraju i razvijaju interlobularnu fibrozu ili mogu rezultirati pseudocistom. Kalkulusi koji su pronađeni u dilatiranim duktusima najverovatnije su rezultat opstrukcije protoka pankreasne sekrecije, što uslovljava precipitaciju kalcijuma iz pankreasnog soka.

 

 

PARADUODENALNI PANKREATITIS

 

Ovaj tip pankreatitisa je u literaturi opisan pod raznim imenima, što predstavlja različite oblike ove inflamacije pankreasa: cistična distrofija heterotopičnog pankreasa, periampularna cista zida duodenuma, groove-pankreatitis, pankreasni hamartom duodenalnog zida i paraduodenalni pankreatitis. Adsaz i Zamboni su predložili termin paraduodenalni pankreatitis.

Klinički, ova pankreasna inflamacija se predominantno javlja kod muškaraca (40 do 50 godina) sa anamnezom ekscesivnog konzumiranja alkohola. Glavni simptom je jak bol u gornjim partijama trbuha, postprandijalno povraćanje i mučnina usled stenoze duodenuma i gubitak telesne tezine. Ikterus se razvija kod priblizno 20% pacijenata. Imidžing tehnike mogu otkriti cistične promene u zidu duodenuma, kalcifikacije paraduodenalnog pankreasnog tkiva, pseudocistu u zidu duodenuma, tumor u regiji između duodenuma i pankreasa, kao i nepravilnosti pankreasnog duktusa u glavi pankreasa.

PATOLOGIJA. Postoji zadebljanje i ožiljavanje zida duodenuma koje zahvata i okolno tkivo glave pankreasa, posebno u delovima koji odgovaraju papili minor i/ili cistične promene nalik situ u zidu duodenuma sa perifokalnom hroničnom inflamacijom. Ciste sadrže bistru tečnost, ali mogu sadržati i više granuliranog beličastog materijala, pa čak i kalkuluse. Neke od cista mogu biti i po nekoliko santimetara u dijametru. Fibrozno tkivo koje se razvija u zidu pankreasa i zahvata kanal između zida i pankreasnog tkiva može komprimovati i dislocirati zajednički žučni vod. Mikroskopski, hronični inflamatorni proces se nalazi u submukozi, dubljim slojevima zida duodenuma i okolnom pankreasnom tkivu. Tipično, postoji nekoliko malih fokusa nekroze koji su okruženi gustom proliferacijom mioidnih ćelija, koje pokazuju sve karakteristike miofibroblasta i pozitivne su na mišićne markere. Ova promena je najprominentnija u predelima koji odgovaraju submukozi papile minor. Između mioidnih proliferacija se mogu nalaziti cistični duktalni elementi, acinusni lobulusi i neka ostrvca, kao i nervi. Pored cistično dilatiranih duktusa, često postoje pseudocistične lezije koje su ispunjene acidofilnim materijalom i ograničene granulacionim tkivom sa reakcijom tipa „oko stranog tela” gigantskih ćelija. Povremeno, postoje grupe eozinofila, čest nalaz koji je u vezi sa inflamatornim promenama i hiperplazijom Brunner-ovih žlezda, koja doprinosi zadebljanju duodenalne mukoze. Ukoliko se inflamatorni proces duodenalnog zida prenese na obližnji pankreas, celularna i fibrozna reakcija postaje manje intenzivna tako da centralni delovi glave pankreasa obično nisu zahvaćeni.

PATOGENEZA. Abuzus alkohola je izgleda precipitirajući faktor, s obzirom da većina pacijenata sa paraduodenalnim pankreatitisom su etiličari. Lokacija inflamatornog procesa ukazuje na to da mogu postojati neke anatomske varijacije u regiji papile minor, što ovaj predeo čini posebno osetljivim na alkohol. Zbog toga je jasno da postoji opstrukcija izlivanja na nivou papile minor, što se može videti kod određenih slučajeva pancreas divisum-a, kod kojeg se fetalni tip duktalne drenaže zadržava kod pankreasa odraslih. Činjenica da duodenalni zid često sadrži takozvano heterotopično pankreasno tkivo može ukazati na inkompletnu involuciju dorzalnog pankreasa u ovoj regiji te može doprineti opstrukciji izlivanja iz ovog predela.

 

 

 METABOLIČKI HRONIČNI PANKREATITIS

 

Hronični pankreatitis može biti povezan sa hiperkalcemijskim sindromom koji se dešava u primarnom hiperparatireoidizmu. Morfološke promene su slične onima koje su viđene u alkoholnom hroničnom pankreatitisu. Fibrozne promene u pankreasu su takođe primećene kod pacijenata koji su podvrgnuti hroničnoj dijalizi usled renalne insuficijencije.

 

 

 TROPSKI HRONIČNI PANKREATITIS

 

Ne postoji formalna, široko prihvaćena definicija tropskog pankreatitisa. Na osnovu različitih prikaza tropskog hroničnog pankreatitisa, bolest bi se najbolje mogla okarakterisati kao posebni tip idiopatskog hroničnog pankreatitisa koji se sreće u tropskim predelima i koji obično pogađa mlade, često pothranjene osobe. Bolest dovodi do abdominalnih bolova, pankreasnih kalkulusa i keto-rezistentnog dijabetesa.

EPIDEMIOLOGIJA. Zasluge za prvi opis tropskog pankreatitisa pripadaju Zuidema-i koji je opisao ovaj entitet u Indoneziji 1959. godine, iako je Kini opisao hronični kalcifikujući pankreatitis u Indiji prvi put 1937. godine. Ipak, Geeverghese je objavio monografiju o tropskom hroničnom pankreatitisu, dajući detaljan opis bolesti i popularizujući čitav koncept tropskog hroničnog pankreatitisa na kojem su svi sledeći prikazi bazirani. Tropski hronični pankreatitis je opisan u različitim delovima sveta, ali predominantno u zemljama tropske zone u razvoju. Tu spadaju afričke zemlje, južno-američke zemlje i azijske zemlje. Novija anketa sprovedena od strane Garg i Tandon je pokazala da se tropski hronični pankreatitis takođe sreće u Kini i Maleziji. Ipak, endemski je u južnoj Indiji, posebno u oblasti Kerala ali ga ima i u drugim oblastima Indije kao sto su Karnataka, Tamil Nadu, Orissa, Maharashtra i Delhi. Iako samo ime sugeriše, tropski hronični pankreatitis se sreće predominantno u tropskim predelima, ali je nekoliko sporadičnih slučajeva otkriveno i u drugim netropskim industrijalizovanim zemljama.

KLINIČKE KARAKTERISTIKE. Simptomi među pacijentima su uključivali bol u trbuhu (30%), dijabetes (52 %) i malapsorpciju (16 %). Bol u trbuhu je bio predominantni simptom u ovim slučajevima (80 %) i kalcifikacije su viđene u 80–90% slučajeva. Dijabetes u okviru tropskog hroničnog pankreatitisa je generalno opisan kao težak, zahtevajući često i do 100 jedinica insulina.


Popravljanje uslova života i nutritivnog statusa mogu biti odgovorni za ove promene u kliničkoj slici. Ranije kliničke studije su sugerisale da su pacijenti sa tropskim hroničnim pankreatitisom slabo hranjeni, često pothranjeni sa bilateralnim uvećanjem parotidnih žlezda i cijanotičnim izgledom usana. Ove karakteristike se danas retko sreću kod pacijenata sa tropskim hroničnim pankreatitisom. Novija studija je pokazala da nema razlike u body mass indeksu i drugim antropometrijskim merama između pacijenata sa tropskim hroničnim pankreatitisom i kontrolnim grupama.

Kliničke karakteristike hospitalizovanih pacijenata sa tropskim hroničnim pankreatitisom se u mnogome razlikuju od karakteristika pacijenata sa alkoholnim pankreatitisom. Neke od specifičnih karakteristika tropskog hroničnog pankraetitisa uključuju početak bolesti u ranijoj životnoj dobi, velike kalkuluse duktusa (posebno u regiji glave pankreasa), insulin zavisni, ketorezistentni dijabetes, nisku incidencu steatoreje i visoku incidencu karcinoma pankreasa.

Razistentnost na ketozu u dijabetesu usled tropskog hroničnog pankreatitisa se pripisuje očuvanju ß-ćelijske funkcije što je pokazano vrednostima C-peptida, smanjenom rezervom glukagona, redukovanim snabdevanjem neesterifikovanim masnim kiselinama (supstrat ketogeneze) i nedostatkom karnitina koji vodi u redukciju influksa masnih kiselina kroz mitohondrijalnu membranu.

 Steatoreja je primećena samo kod 20% pacijenata sa tropskim hroničnim pankreatitisom.

 Karcinom koji se sreće u tropskom hroničnom pankreatitisu je različit od de novo kancera iz dva razloga. Prvo, nastaje oko 15 godina ranije i, drugo, isti histološki uzorak pankreasa može sadržati displaziju kao i kancer, što ukazuje na moguću povezanost.

Sledeće odlike su karakteristične za tropski hronični pankreatitis i razlikuju ga od drugih tipova hroničnog pankreatitisa:

  • javlja se kod mlađih ljudi
  • uglavnom u tropskim predelima
  • nealkoholičari
  • nema drugog vidljivog uzorka hroničnog pankreatitisa
  • negativna porodična anamneza pankreatitisa
  • zahvaćenost glavnog pankreasnog voda dilatacijom
  • veliki pankreasni kalkulusi uglavnom u glavi pankreasa
  • klinička slika sa bolom u trbuhu
  • dijabetes koji zahteva insulin, ali je rezistentan na ketozu
  • pothranjeni pacijenti

 

PATOLOGIJA. Histopatologija pankreasa se uglavnom proučava kroz hirurške i uzorke sa autopsija. Kao rezultat toga, samo uznapredovale faze bolesti su dobro proučene. U ovoj fazi, pankreas je mali, skvrčen i fibrozan, sa dilatiranim duktusima i duktulima sa intraduktalnim kalkulusima ili proteinskim čepovima. Kalkulusi su uvek locirani u glavnom pankreasnom vodu ili njegovim granama, predominantno u regiji glave. Mikroskopski, najkarakterističnija odlika tropskog hroničnog pankreatitisa je periduktalna fibroza sa retkom ćelijskom inflamatornom reakciijom. Rani stadijumi torpskog hroničnog pankreatitisa nisu bili dobro okarakterisani. Suptilne parenhimske i duktalne promene ukazuju na to da se tropski hronični pankreatitis može videti endoskopskom ultrasonografijom.

ETIOPATOGENEZA. Parenhimska inflamacija (akutna, rekurentna ili hronična), duktularna opstrukcija, acinarna destrukcija, stimulacija pankreasnih stelatnih ćelija i rezultirajuća fibrogeneza su verovatno zajednički za sve forme hroničnog pankreatitisa. Iako citokini i oksidativni stres koji uslovljavaju aktivnost stelatnih ćelija mogu biti slični, faktori koji ih iniciraju su različiti. Alkohol je najčešći inicirajuci faktor, ali u drugim situacijama drugi toksini ili lekovi mogu biti značajni, npr., dijetetski cijanogeni glikozidi, sastojci duvanskog dima ili petrohemijskih proizvoda koji se nalaze u vazduhu i autoimuno oštećenje ili virusna infekcija. Nedostatak mikronutrijentnih antioksidanata može učiniti pankreas osetjivijim na štetno dejstvo ovih faktora nego što je to normalno. Novija shvatanja genetske predispozicije su uvela novu dimenziju u ovu koncepciju prema kojoj štetne faktore većina može tolerisati, ali oni koji su genetski predisponirani (npr., SPINK 1 genska mutacija) mogu pretrpeti oštećenje pankreasa.

Toksična hipoteza je bazirana na unošenju kasave (tapioca, Manihut esculenta), koja sadrži cijanogene glikozide i u širokoj je upotrebi u južnoj Indiji gde je tropski hronični pankreatitis endemski. Dva česta glikozida koja se nalaze u kasavi su linamarin i lotaustralin. U kontaktu sa želudačnom kiselinom oni daju hidrocijansku kiselinu, koja je toksična za tkiva. Hidrocijanska kiselina se konvertuje u tiocijanate dodavanjem SH grupe u prisustvu enzima rodanaze koji se u velikim količinama nalazi u tkivu. Ovaj SH radikal nastaje iz jedne od aminokisleima koje sadrže sulfatnu grupu, uglavnom metionin, cistin ili cistein. Ukoliko pacijent ima nedostatak aminokiselina, kao što se dešava u protein-kalorijskoj malnutriciji, detoksifikacija hidrocijanske kiseline će biti slabija, što dovodi do oštećenja tkiva uključujući i pankreas.

Koncept cijanogenih glikozida kao kauzativnih agenasa za tropski hronični pankreatitis nije našao na široko prihvatanje iz sledecih razloga : 1) kasava nije u dijeti mnogih ljudi koji razviju tropski hronični pankreatitis, 2) tropski hronični pankreatitis se ne javlja kod žitelja zapadne Afrike koji konzumiraju kasavu regularno, 3) nema razlike u konzumiranju kasave kod pacijenata koji imaju tropski hronični pankreatitis i kod onih koji ga nemaju i 4) dugotrajno konzumiranje kasave nije izazvalo dijabetes ili pankreatitis u modelu pacova.

 

 

IDIOPATSKI HRONIČNI PANKREATITIS

 


Idiopatski pankreatitis, kod kojeg se ne mogu detektovati očigledni uzroci, čini 10-30% hroničnih pankreatitisa. Još od kada su Sarles i saradnici primetili slučaj pankreatitisa sa hipergamaglobulinemijom, povremena koegzistencija pankreatitisa sa drugim sistemskim autoimunim oboljenjima kao što su Sjögren-ov sindrom, primarni sklerozirajući holangitis i primarna bilijarna ciroza je prikazivana. Ovi nalazi podržavaju hipotezu da autoimuni mehanizam može biti uključen u patogenezu i patofiziologiju kod nekih pacijenata sa pankreatitisom. 1995. godine, koncept takozvanog autoimunog pankreatitisa (AIP) je predložen kao novi entitet u Japanu. Akumulacija velikog broja slučajeva autoimunog pankreatitisa je izmenila koncept da autoimuni pankreatitis podrazumeva i ekstrapankreatične lezije i udružene poremećaje. Danas se smatra da su ekstrapankreatične lezije kao što su sklerozirajući holangitis ili sklerozirajući sijaloadenitis povezani sa аutoimunim hroničnim pankreatitisom, entiteti koji se razlikuju od primarnog sklerozirajućeg holangitisa i Sjögren-ovog sindroma.

DEFINICIJA I KONCEPT AUTOIMUNOG HRONIČNOG PANKREATITISA Patogeneza i patofiziologija autoimunog hroničnog pankreatitisa još uvek su nejasne. Karakteristični nalazi u najviše slučajeva autoimunog hroničnog pankreatitisa su sumirani na sledeći način:

  • blagi abdominalni simptomi, obično bez akutnog napada pankreatitisa
  • povremeno postojanje opstruktivnog ikterusa usled intrapankreatične bilijarne stenoze ili koegzistencije sklerozirajućeg holangitisa koji je sličan primarnom sklerozirajućem holangitisu
  • povišene vrednosti serumskih gamaglobulina IgG ili IgG4
  • prisustvo autoantitela
  • difuzno uvećanje pankreasa
  • nepravilno suženje pankreasnog duktusa (sklerozirajući pankreatitis) na endoskopskoj retrogradnoj holangiopankreatografiji
  • fibrozne promene sa limfocitima i IgG4-pozitivnom plazmocitnom infiltracijom i obliterativnim tromboflebitisom
  • povezanost sa drugim ekstrapankreatičnim lezijama, kao što su sklerozirajući holangitis, sijaloadenitis, retroperitonealna fibroza, intersticijalni bubrežni tubularni poremećaji ili hronični tireoiditis
  • povremeno postojanje dijabetesa
  • efektna steroidna terapija


Za razliku od pacijenata sa Sjögren-ovim sindromom, pacijenti sa autoimunim hroničnim pankreatitisom retko imaju anti-SSA/SSB antitela i promene u salivarnim žlezdama pacijenata sa Sjögren-ovim sindromom se najverovatnije razlikuju od onih kod pacijenata sa autoimunim hroničnim pankreatitisom koji je praćen hroničnim sijaloadenitisom. Slično, sklerozirajući holangitis sa autoimunim hroničnim pankreatitisom izgleda da se razlikuje od primarnog sklerozirajućeg holangitisa zato što je steroidna terapija uspešna u lezijama bilijarnih vodova koje su povezane sa autoimunim hroničnim pankreatitisom. Na osnovu ovih nalaza se smatra da autoimuni hronični pankreatitis nije povezan sa primarnim sklerozirajućim holangitisom, primarnom bilijarnom cirozom ili Sjögren-ovim sindromom.


EPIDEMIOLOGIJA Autoimuni hronični pankreatitis je redak poremećaj, iako je tačna prevalenca još uvek nepoznata. Japanski istraživači su prikazali da 30 od 521 slučaja (6%) hroničnog pankreatitisa se može klasifikovati kao autoimuni, što je slično stopi koja je data u evropskoj multicentričnoj studiji. Muškarci česće obolevaju. Srednja vrednost godina u vreme dijagnoze je 55. Dijabetes se sreće kod polovine pacijenata sa autoimunim hroničnim ankreatitisom (43-68%) i u većini slučajeva se javlja ­­­­­­­­­­­­­­dijabetes melitus tip 2.

PATOGENEZA Većina slučajeva je pokazala da su histopatološki nalazi ekstrapankreatičnih lezija u autoimunom hroničnom pankreatitisu, kao što su infiltracija limfocita, IgG4-pozitivni plazmociti i fibroza, slični onima u pankreasnim lezijama. Najčešće ekstrapankreatične lezije se sreću u žučnim putevima i pljuvačnim žlezdama, što je dovelo do koncepta "poremećaj sa zajedničkim target antigenima" koji je sličan prethodnim "kompleks sindrom", "sindrom suvih žlezda" ili "autoimuna egzokrinopatija" konceptima. Druge ekstrapankreatične lezije, kao što su retroperitonealna fibroza, medijastinalna limfadenopatija ili bubrežne lezije, pokazuju slične patohistološke nalaze pored sijaloadenitisa i sklerozirajućeg holangitisa. Ovi nalazi ukazuju na zajedničke mehanizme u razvoju ekstrapankreatičnih i pankreatičnih lezija.

KLINIČKI SIMPTOMI Pacijenti sa autoimunim hroničnim pankreatitisom obično imaju osećaj nelagodnosti u epigastrijumu i leđima, pored simptoma koji su u vezi sa pridruženim bolestima. Više od polovine pacijenata sa autoimunim hroničnim pankreatitisom ima opstruktivni ikterus usled stenoze zučnog puta, pri čemu su najčesće lezije koje izazivaju ikterus stenoze intrapankreatičnog holedohusa. Steroidna terapija je obično uspešna za rešavanje sužavanja bilijarnog i pankreatičnog duktusa.

LABORATORIJSKI NALAZI Pacijenti sa AIP-om obično imaju sledeće karakteristike:

  • povećan nivo serumskih pankreasnih enzima,
  • hipergamaglobulinemiju IgG i IgG4
  • nekoliko autoantitela, kao sto su ANA, ALF, ACA-II, PSTI i reumatoidni faktor156

Pored ovoga, povećani serumski IgG4 se sreće kod 70% Japanaca157 sa autoimunim pankreatitisom, što sugeriše da je povećani nivo IgG4 najkarakterističniji nalaz u autoimunom hroničnom pankreatitisu pored toga što je nespecifičan marker. Pacijenti sa bilijarnim lezijama pokazuju abnormalnosti serumskih nivoa bilirubina i hepatobilijarnih enzima. U ovim slučajevima, druge bolesti jetre kao što su virusni hepatitis, autoimuni hepatitis ili primarna bilijarna ciroza treba isključiti. Nakon steroidne terapije, većina abnormalnih laboratorijskih nalaza se normalizuje.

HISTOPATOLOGIJA Mikroskopski nalazi pokazuju fibrozne promene sa infiltracijom limfocita i plazmocita uglavnom oko pankreasnog duktusa i uključenih organa. HLA-DR antigeni se obično eksprimiraju na pankreasnom duktusu ili acinusnim ćelijama. Iako su CD4 i CD8 HLA-DR-pozitivne T ćelije predominantne u odnosu na B ćelije u periduktalnom prostoru, infiltracija palzma ćelijama i limfnim folikulskim formacijama se sreće u mnogim slučajevima. Histološke karakteristike sklerozirajućeg holangitisa, koje su slične pankreasnim nalazima, se nazivaju "limfoplazmocitni sklerozirajući pankreatitis sa holangitisom" i sastoje se od:

  • difuzne limfoplazmocitne infiltracije sa naglašenom acinusnom atrofijom
  • naglašene fibroze okolnog mekog tkiva, kao i celog pankreasa
  • obliterisanim flebitisom u i oko pankreasa koji zahvata i portnu venu
  • inflamatornog zadebljanja zida holedohusa i zučne kese
  • u biopsiji usne, male pljuvačne žlezde ispoljavaju inflamaciju koja je slična pankreasnim lezijama ili onim koje su viđene u Sjögren-ovom sindromu.

Glavne ćelije infiltracije su limfoplazmociti, koji sugerišu na dominantnu B-ćelijsku liniju. U skorije vreme, granulocitno-dominantni histološki nalazi u pankreasu su označeni kao "idiopatski dukt-centrični hronični pankreatitis" ili "granulocitna epitelijalna lezija". Zbog toga, može biti neophodno ispitati da li se razlike u histološkim karakteristikama mogu pripisati različitim patogenetskim mehanizmima ili razlikama u stadijumu bolesti.


 

 

CISTIČNA FIBROZA

 

 

Cistična fibroza je multiorganski sindrom koji nastaje usled mutacije gena regulatora transmembranskog sprovodjenja cistične fibroze (CFTR). CFTR je regulisani membranski anjonski kanal koji se normalno nalazi na fluidsekretornim epitelijalnim ćelijama znojnih žlezda, respiratornog sistema, digestivnih organa (uključujući pankreas i bilijarni sistem) i vas deferns-u muškog reproduktivng sistema. Primarna funkcija CFTR je da olakša anjonski transport kroz ćelijsku membranu, ali može regulisati i transport drugih molekula. Najčešća posledica kompletnog gubitka CFTR funkcije kod infanta koja ugrožava život, a što se viđa kod ozbiljne bialelske mutacije CFTR gena (npr., CFTRsev/CFTRsev genotip), je pankreasna insuficijencija. Nemogućnost digestije nutrijenata vodi u nemogućnost razvoja i eventualnu smrt. Deca koja su lečena oralnim suplementima pankreasnih enzima preživljavaju, ali samo da bi se suočila sa posledicama gubitka CFTR funkcije u plućima, crevima i drugim organima. Najčešći uzrok smrti sada kada postoji terapija zamenom pankreasnih enzima je bolest pluća.


CFTR genska ekspresija nije neophodna za ravoj pankreatitisa per se, ali odsustvo CFTR funkcije izgleda da vodi u pankreatitis i početak fibroze in utero. U najtežim slučajevima cistične fibroze, pankreas je potpuno uništen tokom prve godine života. Histologija pankreasa u cističnoj fibrozi odgovara hroničnom pankreatitisu pre nego blagoj atrofiji pankreasa, što ukazuje na ulogu inflamacije u procesu destrukcije.

Preko 1500 genetskih varijanti CFTR gena je prikazano, ali one ne izazivaju jednako oštećenje CFTR funkcije. Kao rezultat toga, spektar znakova povezanih sa CFTR mutacijom je širok. Spektar bolesti pankreasa sa različitim varijantama CFTR genskih sekvenci ide od asimptomatskih, do rekurentnog akutnog pankreatitisa, pa sve do hroničnog pankreatitisa sa egzokrinom i endokrinom insuficijencijom. Dodatno, drugi genetski, metabolički i faktori sredine izgleda modifikuju efekte specifičnog CFTR genotipa, dodajuci još jedan sloj kompleksnosti kliničkim manifestacijama sindroma cistične fibroze.

 

 

PSEUDOCISTE

 

Pankreasne pseudociste su hronične, inflamatorne tečne kolekcije povezane sa pankreatitisom. Pseudociste su najčešće komplikacije akutnog i hroničnog pankreatitisa i gotovo jedna trećina pacijenata sa pankreatitisom će razviti pseudocistu. Pošto kaviteti tečnosti nisu ograničeni epitelom, to nisu prave ciste. Kaviteti su umesto toga ograničeni reaktivnim granulacionim tkivom koje okružuje kolekciju tečnosti bogatu enzimima, debrijem i nekrotičnim tkivom. Tretman pankreasnih pseudocista je visoko varijabilan, kreće se od praćenja do hirurške drenaže. Drenažne procedure putem radioloških ili endoskopskih pristupa su takođe opcija.

 

PATOFIZIOLOGIJA Pseudociste su hronične tečne kolekcije koje se sastoje od pankreasne sekrecije i inflamatornog debrija i sadrže visoke koncentracije aktivnih proteolitičkih enzima. Tečne kolekcije se mogu razviti nakon epizode akutnog pankreatitisa ili podmuklo tokom hroničnog pankreatitisa. Male pankreasne pseudociste su obično intrapankreatične i imaju tanak zid. Velike pseudociste mogu biti tolikih razmera da okupiraju delove udaljene od pankreasa. Histološke karakteristike zida pseudocisti su slične kod svih tipova pseudocisti i sastoje se od fibroze i zapaljenskog tkiva. Mnoge pankreasne pseudociste potiču od velikih ili malih curenja iz duktalnog sistema i ova karakteristika se može pokazati na ERCP. Tečne kolekcije se mogu akumulirati kao rezultat disrupcija duktusa ili likvefakcije nekrotičnog pankreasnog tkiva. Jednostavne tečne kolekcije kao rezultat curenja iz duktusa su obično unilokularne i ispunjene pankreasnom sekrecijom koja sadrži visoke koncentracije enzima. Rano tokom formiranja ovih tečnih kolekcija, tečnost se ne zadrzava dobro u peripankreatičnom prostoru i može se proširiti kroz peritoneum i retoperitoneum. Rane tečne kolekcije koje su lokalizovane blizu organa kao što su želudac, kolon, jetra i mezenterijum su izvor starijih, zrelih pseudocisti. Hronične tečne kolekcije su ograničene debelim zidom fibroznog zapaljenskog tkiva koji često uključuje i serozu okolnih organa.

Kompleksne tečne kolekcije obično potiču iz nekroze pankreasnog tkiva tokom akutnog pankreatitisa. Ove lokalne tečne kolekcije ili flegmone sadrže semisolidni debri, zapaljensku tečnost i visoke koncentracije pankreasnih enzima i mogu biti podeljene fibroznim septama. Kompleksne tečne kolekcije su posebno podložne infekcijama i često zahtevaju uzorkovanje i drenažu. Curenje i akumulacija tečnosti iz prekinutog pankresnog duktusa se može desiti bez dokaza o pankreatitisu ili nekrozi tkiva. Najčešće, prosta curenja se dešavaju u postoperativnom periodu kada nekompletna anastomoza dehiscira i omogući oticanje tečnosti iz duktusa. Nehirurške povrede kao što su abdominalna trauma i endoskopske manipulacije takođe mogu biti odgovorne za duktalne defekte. Ovakve kolekcije su obično unilokularne i dobro reaguju na zatvaranje duktalnog defekta.

 

KLINIČKE MANIFESTACIJE Većina pankreasnih pseudocista izaziva blage simptome. Najčešći simptom je nadimanje i distenzija i ovi simptomi se sreću u 76-94% pacijenata. Uopšteno, veličina pseudociste i trajanje kliničkog toka su najznačajniji prediktori simptoma. Kod velikih pseudocista, može postojati palpabilna masa koju oseti pacijent ili lekar koji vrši pregled. Ipak, male pseudociste i pseudociste lokalizovane iza želuca ili u retroperitoneumu se retko detektuju fizičkim pregledom. Gubitak u težini postoji kod 20% pacijenata i rezultat je lošeg unosa, kao i maldigestije, a sve je vezano za gastričnu kompresiju. Ikterus, taman urin, pruritus i aholične stolice mogu se sresti kod 10% pacijenata. Početak žutice je obično spor, kao rezultat kompresije žučnog voda pseudocistom ili samim inflamiranim pankreasom. Temperatura je retka kod hroničnih nekomplikovanih pseudocista i njeno prisustvo treba da ukaže na okultnu infekciju pseudociste. Gastrična kompresija i loše pražnjenje se često viđa kod velikih pseudocista koje su lokalizovane u glavi pankreasa. Pacijenti se obično žale na ranu nadutost, mučninu i povraćanje, posebno nakon obroka. Duodenalna opstrukcija može nastati iz prisustva pankreasne pseudociste ili fibroznog procesa u pankreasu. Velike pseudociste u telu i repu pankreasa mogu takođe komprimovati želudac i usloviti ranu nadutost. Nakon pokušane drenaže, pseudociste mogu napraviti penetraciju u zid želuca i usloviti intramuralni inflamatorni proces.

Akutno ili hronično gastrointestinalno krvarenje iz različitih izvora se sreće u 10-20% pacijenata sa hroničnim pseudocistama. Najozbiljniji potencijalni izvor krvarenja je iz gastričnih variksa koji nastaju zbog tromboze lijenalne vene. Krvarenje iz variksa koje nastaje zbog opstrukcije lijenalne vene je retko. Uobičajena lezija je gastropatija uslovljena portnom hipertenzijom koja može usloviti hronično gastrointestinalno krvarenje iz želuca. Povremeno, krvarenje može nastati iz kaviteta pseudociste ili nekrotičnog pankreasnog tkiva. Pošto je krvarenje unutar ciste obično arterijsko, krvarenje može rezultirati naglom i masivnom distenzijom pseudociste. Krvarenje iz pseudoaneurizme je najčešći uzrok značajnog krvarenja i može biti odgovorno za krvarenje van pankreasnog tkiva, kao i unutar kaviteta pseudociste. Spontano krvarenje unutar pseudociste i komunikacija sa glavnim pankreasnim duktusom daje hemosuccus pancreaticus, retku formu krvarenja iz gornjih partija gastrointestinalnog trakta koja je povezana sa pseudocistom. Pseudociste koje su ispunjene krvlju mogu rupturirati u želudac i usloviti krvarenje u lumen želuca. Postoje prikazi hemobilije koja je rezultat krvarenja iz pseudociste i sledstvenih erozija unutar bilijarnog duktusa. Krvarenje iz donjih partija digestivnog trakta može nastati usled spontanih erozija pseudociste u kolon.

Infekcija pseudociste se obično dešava unutar tečnosi bogate proteinima u kavitetu pseudociste. Infekcije mogu biti blage i prolazne, ali češće su ozbiljne i rezultiraju sindromom sepse. Spontane infekcije su uslovljene proliferacijom crevnih mikroorganizama u protein-bogatoj tečnosti pseudociste. Endoskopske manipulacije u kombinaciji sa inadekvatnom drenažom može rezultirati infekcijom pseudociste, posebno ukoliko se u kavitetu pseudociste nalazi nekroza tkiva. Pacijenti sa inficiranom pseudocistom se prezentuju abdominalnim bolom, temperaturom ili sepsom. CT može otkriti prisustvo vazduha u kavitetu pseudociste, što je visoko specifičan znak infekcije. Slični nalazi su dobijeni i putem ultrazvuka. Perkutana CT ili ultrazvučno vođena aspiracija se koriste za dobijanje uzoraka tečnosti za kulturu i bojenje po Gram-u. Lažno pozitivni dijagnostički aspirati za gram bojenje su retki. Kod odabranih pacijenata sa znacima infekcije, ispitivanja aspirata su otkrila dokaz o infekciji kod više od 30% pacijenata. Uprkos korišćenju CT-vođene aspiracije za dijagnozu ranih apscesa pankreasnih pseudocisti, dugogodišnja stopa mortaliteta lečenih apscesa pankreasa ostaje značajna i do 17%. Ozbiljne sistemske infekcije se dešavaju kada inficirana tečnost komunicira sa peritonealnom dupljom ili krvotokom, često uz pankreasnu nekrozu. Dugotrajna perkutna drenaža inficirane pseudociste je uspešna u 60-70% pacijenata, ali je manje uspešna ukoliko je infekcija povezana sa predelima tkivne nekroze i inficiranim tečnim kolekcijama.. Inicijalni tretman inficirane pseudociste i tečne kolekcije je perkutana drenaža, praćena operacijom kod pacijenata sa slabim odgovorom na drenažu. Dugotrajno korišćenje spoljašnjih katetera za drenažu se često komplikuje razvojem kutano-pankreasne fistule. Endoskopska drenaža inficirane pseudociste korišćenjem ERCP izbegava komplikacije formiranjem fistule, ali može doprineti unosu bakterija u kavitet pseudociste. Unutrašnja drenaža inficirane pseudociste se takođe sprovodi korišćenjem endoskopskog ultrazvuka i ovim pristupom se izbegava rizik od nastajanja fistule. Endoskopskim ultrazvukom vođena drenaža inficirane pseudociste se može popraviti prolongiranom drenažom korišćenjen nazocisticnih drenova plasiranim kroz zid želuca. Hiruršku drenažu inficirane pseudociste treba sprovesti kod pacijenata koji ne odgovaraju na endoskopsku ili radiološku drenažnu terapiju. Uprkos ovim agresivnim terapijskim pristupima, stopa mortaliteta lečenih inficiranih pseudocisti ostaje poprilično visoka (oko 10%).

Tromboza lijenalne vene, često povezana sa pseudocistama, javlja se kod oko 13% pacijenata, posebno kada su pseudociste lokalizovane u telu ili repu pankreasa i povezane sa hroničnim pankreatitisom. Tromboza se prvenstveno dešava u lumenu splenične vene koju komprimuje pankreas i/ili pseudocista. Tromboza lijenalne vene će takođe rezultirati dilatacijom kratkih gastričnih vena, splenomegalijom i formiranjem želudačnih variksa. Postoji malo simptoma koji su u vezi sa ovom komplikacijom, pored povremenog krvarenja iz gastričnih variksa i gastropatije uslovljene portnom hipertenzijom. Ponekad, pacijenti sa pseudocistama mogu imati samo splenomegaliju koja je otkrivena pregledom ili hipersplenizam. U retkim slučajevima, tromboza lijenalne vene se može komplikovati ekstenzijom tromba u portnu venu. Tretman tromboze lijenalne vene, splenektomija, je indikovana kod pacijenata sa komplikacijama kao što je krvarenje. Dogotrajni rezultati splenektomije kao tretmana rekurentnog gastričnog krvarenja iz variksa je odlično i to je metoda izbora.

Pseudoaneurizme su potencijalno letalne komplikacije hroničnog pankreatitisa i pseudocisti. Fokalna zapaljenska slaba mesta arterijskog zida, na kojima nastaju pseudoaneurizme, su najčešće na lijenalnoj i gastroduodenalnoj arteriji. Lezije niske atenuacije se prikazuju imidžingom presecima kao dilatirane strukture ispunjene tečnošću i mogu se zameniti za pankreasne tečne kolekcije. Veličina pseudoaneurizme koja zahteva intervenciju je oko 14cm. Korišćenjem Doppler ultrazvuka i EUZ, tečne kolekcije i pseudoaneurizme se mogu diferencirati. EUZ sa kolor Doppler-om takođe može dijagnostikovati rupturiranu pseudoaneurizmu. Prospektive studije su pokazale da 10% pacijenata sa pankreasnim pseuodcistama ima pseudoaneurizmu što je pokazano angiografijom. Pseudoaneurizme su najčešći izvor krvarenja u kavitet pankreasne pseudociste. Lečenje krvarenja iz pseudoaneurizme uključuje hiruršku resekciju i angiografske tehnike. Hirurške tehnike za kontrolu akutnog krvarenja iz pseudoaneurizme se sastoje od ligiranja arterije i hirurške resekcije. Prikazana stopa hirurškog mortaliteta kod kontrole krvarenja iz pseudoaneurizme je visoka (veća od 10%). Angiografska kontrola krvarenja iz pseudoaneurizme se sastoji od arterijske embolizacije i uspešna je u 40-50% pacijenata sa akutnim krvarenjem.

Opstrukcija pankreasnog dela žučnog voda je relativno česta, posebno kada je pseudocista lokalizovana u glavi pankreasa. Lokalna kompresija je najčešći uzrok duktalne kompresije, iako se često sreće i direktna fibroza duktusa. Opstrukcija distalnog žučnog voda sa posledičnim ikterusom je najčešći scenario. Iako stepen opstrukcije duktusa mora biti impresivan, retko se dešava da simptomi pacijenta budu povezani sa bilijarnom opstrukcijom. Drenaža pseudocisti koje su povezane sa opstrukcijom duktusa rešava opstrukciju, posebno žučnog voda. Sa dugogodišnjom opstrukcijom pankreasnog žučnog voda, kalkulusi, mulj i debri će se često akumulirati i mogu biti odgovorni za nastanak epizoda holangitisa.

 

Mr sci med Dr Đorđe Knežević