Karcinom dojke je vodeći uzrok smrti među karcinomima kod žena u Americi starosti od 15-29 godina. Samo u Americi je 2005.godine procenjeno da ima 11.110 slučajeva karcinoma dojke kod žena mlađih od 40 godina i pratećih 1.110 smrtnih slučajeva. Statistički podaci iz zemalja širom sveta, slične razvijenosti, pokazuju indentične stope incidence i smrti kod mladih žena obolelih od raka dojke (1). Štaviše, uprkos pokazateljima smanjenja ukupne incidence karcinoma dojke, incidenca kod žena starosti ispod 40 godina nije se smanjila i apsolutni broj obolelih žena u ovoj starosnoj grupi je u porastu (2).


Bez obzira na pokušaje da se pomeri gornja starosna granica žena obolelih od karcinoma dojke, ova populacija ima dominantnu ulogu u rađanju. U 2005. godini u Americi je prijavljeno skoro 5.000 slučajeva raka dojke dijagnostikovanog za vreme trudnoće, čineći ga drugim najčešće kodijagnostikovanim karcinomom (3). Uticaj trudnoće na rizik od pojave karcinoma dojke zavisi od osobina majke, uključujući godine, porodičnu istoriju, laktaciju posle porođaja i trajanje pariteta.


Pokazano je da je do 15% karcinoma dojke dijagnostikovanih kod pacijentkinja mlađih od 35 godina, povezano sa trudnoćom. Postoje dva podtipa karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC): karcinom koji se javlja za vreme trudnoće i karcinom dojke koji se javlja u visoko rizičnom periodu posle trudnoće, uglavnom unutar jedne godine od porođaja, mada post porođajni period varira u literaturi od 6 meseci do 2 godine (4,5). Terapijske mogućnosti su mnogo komplikovanije kada se karcinom dojke dijagnostikuje za vreme trudnoće. Učestalost raka dojke za vreme trudnoće varira od 0,2 do 3,8% (6). Zbog pomeranja starosne granice žena za rađanje dece ka starijem dobu proporcija pacijentkinja koje imaju karcinom dojke u trudnoći teži da poraste (5). Epidemiološka i prospektivna istraživanja pružaju sveobuhvatniji pristup ovoj grupi mladih žena obolelih od karcinoma dojke, što omogućava napredak baziran na prevenciji, terapiji i preživljavanju.

 


Trudnoća i karcinom dojke


U poređenju sa nuliparama, trudnoća predisponira žene na prolazno povećanje rizika od karcinoma dojke pre nego što nakon mnogo godina posle porođaja ima trajni zaštitni efekat. Ovaj prolazni rizik je najveći kod starijih trudnica koje prvi put rađaju (7). Svaka dodatna godina starosti žene u prvoj trudnoći, rezultira u 3.5–5.3% povećanju relativnog rizika za karcinom dojke (8, 9). Što se tiče rizične starosne dobi za karcinom dojke, izgleda da je 35. godina ima kritičnu ulogu, pre ovog uzrasta trudnoća daje određen stepen zaštite, ali nakon ovog uzrasta trudnoća je asocirana sa povećanim rizikom za nastanak karcinoma dojke (8, 9). Žene čija se trudnoća završava prevremenim porođajem, imaju manje prolazno povećanje rizika i manju dugotrajnu zaštitu koja se kasnije javlja (10). Pretpostavnjeni mehanizam za prolazni porast rizika za nastanak karcinoma dojke posle trudnoće, uključuje veliku ekspoziciju tkiva dojke endogenom estradiolu za vreme trudnoće (11). Endogeni estradiol i njegovi metaboliti su genotoksični, mutageni i na taj način kancerogeni (12). Multipla folikulogeneza koja proizilazi iz upotrebe klomifen citrata ili gonadotropina, razumljivo rezultuje u brzom porastu produkata estradiola. Većina slučajeva karcinoma dojke kod kojih postoje BRCA1 (Breast cancer type 1) i BRCA2 (Breast cancer type 2) mutacije su dijagnostikovani kod mladih žena tako da je povezanost trudnoće i raka dojke verovatna.

 


Mehanizmi nastanka karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom

 

Postoji nekoliko mogućih i verovatno isprepletanih hipoteza koje objašnjavaju osnovne mehanizme dualnog efekta. Prolazno povećanje rizika za nastanak trudnoće kod žena u partalnom periodu, izgleda da je povezano sa dešavanjima za vreme trudnoće. Faktori koji doprinose povećanju incidence su: hormoni povezani sa trudnoćom kao što su estrogen, progesteron i hormon rasta koji promovišu predhodno inicirane ćelije, imunosupresivne efekte trudnoće i postpartalne involutivne procese (13). Istraživanja o ulozi hormona povezanih sa trudnoćom pokazala su da je povećano izlaganje estrogenu, progesteronu i insulinu sličnom faktoru rasta 1 (IGF-1), koji raste u trudnoći kao odgovor na faktor rasta, asocirano sa promocijom ćelijske proliferacije kod karcinoma dojke (13). Dakle, moguće je da je prolazno povećanje rizika za karcinom dojke, posmatrano kod pacijenkinja sa nedavnom trudnoćom, nastaje usled značajnog porasta u koncentraciji ovih hormona za vreme trudnoće, što rezultuje u velikom nivou ekspozicije i posledičnom pokretanju i/ili promociji tumora. Alternativno, postoje izveštaji drugih istraživača o događaju koji može da doprinese rastu i razvoju ćelija karcinoma dojke. Ovaj događaj je postpartalna/postlaktaciona involucija. Involucija imitira procese zarastanja rana i imunosupresije, koji su poznati kao prokancerogeni. Oni su dokazali da tkivna mikrosredina involucije i sa njom povezan influks imunih ćelija, aktiviraju fibroblaste, taloženje ekstracelularnog matriksa, podižu nivo metaloproteinaza u matriksu i mogu biti odgovorni za povećanje incidence i/ili lošu prognozu karcinoma dojke kod nedavno trudnih pacijentkinja (13, 14).


Postoji nekoliko hipoteza koje su pokušale da objasne biološke procese odgovorne za to što žene koje ostaju trudne mlade imaju značajno više koristi od kasnijeg zaštitnog efekta trudnoće (cross-over effect) od žena koje prvi put zatrudne u kasnijim godinama. Kao prvo, puna terminska trudnoća indukuje terminalnu diferencijaciju mlečne žlezde, za koju se smatra da doprinose da žlezde budu manje podložne tumorogenezi (15, 16). Mlade majke imaju korist zbog kraćeg vremena ekspozicije između puberteta i pune terminske trudnoće, takozvani “hormonski zaštitni prozor” (HPW). (16, 17). Za vreme ovog perioda hormoni trudnoće će blokirati bilo kakvo buduće oštećenje uzrokovano karcinogenima ili endokrinim disruptorima kroz indukciju diferencijacije mlečne žlende. S druge strane, stalan rizik za žene koje kasnije ostaju trudne nastaje zbog povećanog izlaganja tkiva dojke potencijalnim mutagenima pre terminalne diferencijacije mlečne žlezde koja se dešava za vreme trudnoće. Ova tvrdnja je podržana od strane dokaza da bilo koji interval razlike veći od 16 godina između menarhe i prvog porođaja, rezultuje u povećanom riziku za karcinom dojke (17). Tako, kod starijih majki čija je to prva trudnoća, teoretski postoje veće šanse da se razviju premaligne lezije pre nego što dođe do završetka trudnoće, koje nastaju ili zbog trudnoće ili zbog događaja koji je u vezi sa trudnoćom, kao što je post-partalna involucija žlezdi. Drugo, veći paritet smanjuje ukupnu dužinu menstrualnog ciklusa što može uticati na dugotrajni rizik za razvoj karcinoma pomoću smanjenja ekspozicije hormonima povezanim sa lutealnom (progesteron i u manjoj meri estrogen) i folikularnom fazom menstrualnog ciklusa (18). Konačno, nedavni dokazi kod glodara ukazuju na smanjenje stem ćelija sa ranim paritetom (19). Ako se prihvati hipoteza o tumorskim stem ćelijama mlečne žlezde, koja predlaže da stem ćelije u mlečnoj žlezdi budu meta transformacije, onda bi se očekivalo da globalno smanjenje broja stem ćelija mlečne žlezde redukuje rizik kod žena (20, 21).


Iz dosadašnjih istraživanja može se zaključiti, da bi imala zaštitni efekat na dojku trudnoća treba da započne u specifičnom vremenu za diferencijaciju mlečne žlezde, koji predstavlja “hormonski zaštitni prozor” (HPW), jer progenitorne stem ćelije moraju biti programirane za diferencijaciju pre nego što ih kancerogeni inzult aktivira čime postaju kancerogene stem ćelije. Ukoliko kancerogeni inzult pogodi progenitorne stem ćelije dojke pre prve trudnoće, onda trudnoća, umesto da bude protektivna, može stimulisati progresiju transformisanih ćelija.

Dalja istraživanja bi trebalo da opišu mehanizme dual efekta i cross over efekta trudnoće na karcinom dojke. Trebalo bi definisati hemoterapeutike u cilju ukidanja prolaznih rizika i unapređenja zaštitnih efekata trudnoće.

Na slici broj 1 prikazana su tkiva dojke kod žena, od tkiva dojke kod nulipara, kroz trudnoću, laktaciju, involuciju do potpune regresije (deset godina posle porođaja).

Slika 1


Kao što se vidi na slici, dramatične morfološke promene nastaju u mlečnoj žlezdi u reproduktivnom periodu. Povećana proliferacija i diferencijacija u toku trudnoće kao i laktacija transformišu elementarno grananje žlezdanih struktura kod nulipara u organ koji sekretuje mleko (A-C). Tokom involucije, ovo obilje diferencijacije i proliferacije se transformiše u sredinu dezmoplastične regresije, kao remodelovanje žlezda ka osnovnoj strukturi (D). Verovatno da ovaj involucioni proces koristi predvidljive kaskade zarastanja rana/inflamacije, kao što je opisano na modelu glodara. U ljudskom tkivu, pronađena je uobičajna prezentacija laktacionih lobulusa pored involutivnih lobulusa. Prisustvo oba lobulusa, laktacionog i aktivno involutivnog lobusa u istom tkivu dozvoljava istraživanje promena mikro sredine koje su specifične za involuciju, i pruža uvid u potencijalne tumor promovišuće atribute ovog perioda. Ako je malignitet zasnovan na inflamatornom miljeu, onda tumor može biti promovisan, rezultujući u porastu metastaza u poređenju sa tumorom koji nije bio izložen involucionoj mikrosredini.

 

Laktacija i rizik od karcinoma dojke

 

Laktaciji se prepisuje širok spektar smanjenja relativnog rizika za karcinom dojke u rasponu od 4.3–64% (22). Nekoliko hipoteza bi moglo objasniti zaštitni efekat laktacije od prolaznog i ukupnog rizika za nastajanje raka dojke. Prvo, slično kao kod trudnoće, dojenje promoviše terminalnu diferencijaciju ćelija mlečne žlezde, čineći ih potencijalno manje osetljivim na kancerogene stimuluse (23, 24). Drugo, kod žena sa BRCA1 mutacijama, dugo dojenje ima veliku korist. Poznati zaštitni efekat od nastajanja karcinoma dojke, kod žena nosioca BRCA1 nastaje profilaktičkom ooforektomijom, koja rezultuje u 56–60% smanjenju rizika za razvoj karcinoma. Treće, kod nedavno razvijenog modela miša sa prevremenim laktogenim fenotipom, postoji otpornost na formiranje tumora mlečne žlezde indukovanog implantacijom tumorskih ćelija u mlečnu žlezdu. Laktacija može da obezbedi smanjenje prolaznog rizika i smanjenje šanse za razvoj premenopauzalnog karcinoma kod žena. Jedna studija je proučavala uticaj laktacije na prolazni povećani rizik za razvoj karcinoma dojke, i u petogogodišenjm intervalu nakon porođaja pokazala smanjenje povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom (25). Zaštitni efekat laktacije je najveći u prolaznom post porođajnom periodu povećanog rizika za razvoj karcinoma dojke, a posle deset godina nakon porođaja zaštitni efekat se gubi (26).

Dijagnoza i procena


Prosečno kašnjenje u dijagnostici 5-7 meseci rezultat je fizioloških promena u dojci izazvanih trudnoćom (27, 28). Naime hormonske promene tokom trudnoće povećavaju protok krvi i dovode do promene tkiva dojke, te mogu dovesti do osećaja oticanja, bola i neobične osetljivosti na dodir. Takođe za vreme trudnoće i laktacije, prisutna duktalna i glandularna hiperplazija čini da grudi budu gušće sa opipljivim malim čvorovima. Kod karcinoma dojke sa udvostručenjem tumorske mase za 130 dana, šestomesečno odlaganje povećava rizik od aksilarnih metastaza za 5.1% (29). Za razliku od populacije istih godina bez trudnoće, karcinom dojke kod trudnica je otkriven u većem stepenu. Otkriven je 2.5 puta povećan rizik za razvoj bolesti (27). Oko dve trećine trudnoća povezanih sa karcinomom dojke, dijagnostikovano je u postpartalnom periodu i to uglavnom prvih šest meseci od porođaja (30). Uobičajna prezentacija je bezbolna masa u dojci, koja je prisutna u 80–95% slučajeva karcinoma dojke povezanog sa trudnoćom. Kod žena koje doje odojčad može da odbije kancerogene dojke (znak odbacivanja mleka) (31). 

Ultrasonografija, jednostavna i osetljiva metoda za procenu kancerogene mase dojke u trudnoći i njene lokacije treba da zameni korišćenje mamografije u takvim slučajevima. Povećana gustina grudi u trudnoći i laktaciji obezbeđuje lakšu interpretaciju i senzitivnost (32). Ekspozicija fetusa radijaciji u standardne dve orjentacije mamografije je 0.004 Gy, što je daleko manje od praga zračenja (0.05 Gy) za teratogenost u najosetljivijoj fazi (fazi organogeneze) fetalnog razvoja (33).

Kako bi se izbegla lažno pozitivna dijagnoza, zbog hiperproliferacije tkiva dojke koja se javlja za vreme trudnoće, biopsiji trba da se da prednost i patolog treba da ima iskustva sa takvim uzorcima. U opipljivoj masi, biopsija može biti najpovoljniji početni postupak. Proceduralne komplikacije u dojci trudnih žena posebno se odnose na fistule, hematom i infekciju. Ove komplikacije se umanjuju upotrebom leda, poveza za grudi, prethodnom upotrebom bromokriptina jednu nedelju, preproceduralnim pražnjenjem grudi, adekvatnom hemostazom i upotrebom antibiotske profilakse (34). 

Rendgen grudnog koša i nisko dozno skeniranje kostiju koji izlažu fetus dozi zračenja od 0.00008 Gy odnosno 0.0008 Gy, smatraju se bezbednim u trudnoći (35). Nisko dozno skeniranje kostiju je od suštinskog značaja za procenu i trbalo bi da se radi kod dobro hidriranih pacijentkinja sa postavnjenim kateterom da bi se izbeglo zadržavanje radioaktivnosti. Ipak, ispitivanja koja uključuju upotrebu jonizujućeg zračenja treba da se koriste kod trudnih pacijentkinja samo kada pozitivni nalazi menjaju pristup lečenju i izvode se sa odgovarajućom zaštitom stomaka bez obzira na dozu zračenja. Trenutno se u Velikoj Britaniji preporučuje izbegavanje magnetne rezonance u prvom trimestru.


Kliničko-patološke karakteristike


Sa kliničko-patološke tačke gledišta, trudnoća povezana sa karcinomom dojke razlikuje se od kontrolne grupe bez trudnoće, samo u nekoliko aspekata:

  1. Javlja se relativno veći tumor, veća učestalost angažovanja limfnih čvorova i limfovaskularne invazije i prezentacije (36).
  2. Velika je učestalost (54%–80%) estrogen receptor negativnih tumora i prekomerne ekspresije HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2) (36, 37).
  3. Histološki su uglavnom slabo diferentovani (37).

 

Kod karcinoma dojke u trudnoći invazivni duktalni karcinom je najčešći tip (75–90%), zatim invazivni lobularni tip. Inflamatorni tipovi su relativno retki (1.5–4%) (33). Većina karcinoma dojke kod trudnica su visokog stepena a limfovaskularne invazije uobičajne (38, 39). Ove histopatološke osobine su slične osobinama karcinoma dojke kod žena koje nisu trudne a slične su starosti (39).

Nisu pronađene razlike u učestalosti inflamacije unutar tumora između PABC i kontrolne grupe (36, 40).

 


Lečenje


Lečenje raka dojke tokom trudnoće traži multidisciplinarni pristup koji uključuje akušera, hirurga, onkologa i radioterapeuta za pronalaženje optimalnog pristupa lečenju unutar ograničenjea koja nameće određeni trimestar trudnoće. Iako standardni protokoli nisu dostupni, hirurgija je obično prva linija lečenja sa mastektomijom i uklanjanjem aksilarnih limfnih žlezdi, i sa odloženom rekonstrukcijom dojki.


Hiruško lečenje


Operacija, definitivan tretman za rak dojke povezan sa trudnoćom, izgleda bezbedno (41). Hirurgija tokom trudnoće je praćena povećanim rizikom za spontani pobačaj (Relativni rizik [RR], 1.58–2), malom i veoma malom porođajnom težinom (RR, 2.0–2.2) i smrtnošću ploda (RR, 2.1) (42). Relativni doprinos anestezije, osnovnoj bolesti zbog koje je operacija rađena nije poznat. 

Radioterapijska komponenta konzervativne terapije je ona koja ometa upotrebu samo konzervativne hiruške terapije dojke, posebno u prvom trimestru trudnoće. Zato modifikovana radikalna mastektomija ostaje standard u menadžmentu karcinoma dojke. Međutim konzervativna hirurgija dojke može se razmotriti u trećem trimestru trudnoće kada se radioterapija primenjuje posle porođaja. Konzervativna hirurgija dojke može se takođe razmotriti krajem drugog trimestra trudnoće kod pacijentkinja kod kojih se očekuje da primaju hemoterapiju, što je praktično slučaj kod većine mladih pacijentkinja sa lošim prognostičkim faktorima, do radioterapije posle porođaja (43). 

Spektar operacija dojke koje su označene kao bezbedne kod ovih žena u ograničeno dostupnoj literaturi obuhvata konzervativnu hirurgiju dojke, mastektomiju i aksilarnu disekciju (35). Kod pacijentkinja sa palpabilnim limfnim nodusima radi se potpuna aksilarna disekcija. Uklanjanje limfnih nodusa se preferira u naprednom stadijumu prezentacije. Kod ranih stadijuma karcinoma dojke, preporučuje se santinel biopsija limfnih čvorova kao inicijalan metod dobijanja uzorka aksilarnog nodusa kod trudnih ili žena koje nisu trudne, smanjujući rizik od komplikacija (na primer limfedema i neuropatije). Gentilini i saradnici u njihovoj studiji procenjuju izlaganje fetusa radijaciji manjoj od 0.05 Gy u standardnom postupku santinel biopsije limfnog nodusa (SLNB) koristeći jednu peritumorsku injekciju 99mTc-om označenih humanih koloidnih čestica u količini od 0.2 ml sa prosečnom aktivnošću od 12.1 MBq, 16–18 pre hiruške intervencije. Takođe je u toj studiji zaključeno da se SLNB kod raka dojke može obaviti kod trudnih pacijentkinja uz uvažavanje određenih praktičnih aspekata, naime izbegavanjem kontakta sa ostalim pacijentima sa nuklearne medicine (na primer zakazivanje pregleda trudnih pacijenata kao prvih na dnevnom rasporedu i smeštaj pacijentkinja u jednokrevetne sobe), kao i smanjenje intervala između limfocintigrafije i hirurgije, sa mogućim posledičnim smanjenjem administrativnih aktivnosti (44). Upotreba izosulfan plave nije odobrena od Američke uprave za hranu i lekove (FDA) zbog rizika od pojave anafilakse.

 


Radioterapija


Kvantitativno izlaganje fetusa zračenju u okviru standardnih terapeutskih protokola kreće se od 0.039 Gy, u prvom trimestru do 2 Gy, u trećem trimestru (34). Iako postoji nekoliko tvrdnji protiv apsolutne kontraindikacije zračne terapije u trudnoći, koje se zalažu se za njenu upotrebu uz abdominalni štit adekvatne debljine olova (45), da bi se izbegli sudski sporovi u slučaju javljanja malformacija ploda ili maligniteta u detinjstvu (povećava rizik nastanka maligniteta na 6.57 slučajeva na 10.000 dece godišnje), terapeutska iradijacija se ne preporučuje i obično kasni posle operacije. Značajno olaganje zračne terapije, za više od 8 nedelja, problem je kod žena koje ne primaju sistemsku terapiju.


Hemoterapija

 

Indikacije za sistemsku hemoterapiju kod PABC su iste kao kod pacijentkinja sa karcinomom dojke koje nisu trudne. Svi antikancerski lekovi koji se koriste kod karcinoma dojke su pokazali teratogenost (trudnoća kategorije D). Kao i kod svih teratogenih agenasa, osim prvog trimestra, tokom kog je fetus najosetljiviji na teratogene efekte, drugi i treći trimestar su relativno bezbedni (46). U literaturi se pominje teratogeni rizik do 25% u prvom trimestru nasuprot 1.3% u kasnijoj trudnoći. Zbog ovoga se hemoterapija preporučuje od drugog trimestra trudnoće, mada je treba prekinuti nakon 35. nedelje trudnoće ili najkasnije 3 nedlje pre planiranog porođaja da bi se ozbegle hematološke komplikacije u vreme porođaja. Drugi neželjeni efekti hemoterapije su: prevremeni porođaj, mala porođajna težina, prolazna tahipnea novorođenčeta, bolest hijalinih membrana i prolazna leukopenija (47). Antimetabolički i alkilirajući agensi ukoliko se koriste u prvom trimestru, verovatno će izazvati pobačaje i malformacije (48). Obim transplacentarnog prenosa anti-neoplastičnih agenasa koji se upotrebljavaju kod karcinoma dojke veći je za metotreksat i 5-fluorouracil i manji za doksorubicin i taksane (47).

Neoadjuvantna (pre-operativna) hemoterapija je jedna od opcija kod PABC, potrebna da bi se postigla operabilnost kod pacijentkinja sa lokalno uznapredovalom bolešću, i verovatno da bi se izbegla upotrba hemoterapije blizu porođaja (49). 

Najveće iskustvo primene hemoterapije u trudnoći je sa antraciklinima i alkilirajući agensima. U prospektivnoj kohortnoj studiji Berry i saradnika (50) sa 57 žena koje su primale 5-fluorouracil, doksorubicin i ciklofosfamid u drugom i trećem trimestru trudnoće, nije zabeleženo povećanje kongenitalnih abnormalnosti ili perinatalne smrti, iako je kod 10% novorođenčadi bila potrebna mehanička ventilacija. Slično tome, u skorašnjoj studiji Van Calsterena i saradnika, sprovedenoj na 122 trudnih pacijentkinja tretiranih hemoterapijom, od kojih je 45% bilo sa karcinomom dojke, navodi se da nema povećanja incidence kongenitalnih malformacija (51). Međutim, u ovoj studiji, hemoterapija je rezultovala u povećanju prevremenih porođaja i u smanjenju porođajne težine. Za razliku od ovih rezultata dobijenih kratkoročnim praćenjem, nedostaju rezultati dugoročnog praćenja dece izložene hemoterapiji za vreme intrauterinog razvoja.


Taksani
Osim lipofilne prirode i niske molekularne težine taksana, njihovo veliko vezivanje za proteine plazme i ekspresija prolaznog mehanizma (p-glikoprotein) kroz ljudsku posteljicu kao dodatak njihovoj velikoj aktivnosti protiv raka dojke je verovatno racionalizovao njihovu upotrebu u trudnoći. Literatura vezana za bezbednost upotrebe anti-mikrotubulskih agenasa paklitaksela, docetaksela i vinorelbina u trudnoći je ograničena na samo nekoliko slučajeva (49).

Kongenitalne malformacije novorođenčeta nisu prijavljene ni u jednom od slučajeva. Međutim, hematološka toksičnost novorđenčeta i majke je registrovana u onim slučajevima u kojima je hemoterapija nastavljena do rođenja (50). 

Sve ovo može navesti na zaključak u vezi sa njihovom upotrebom u trudnoći, da je ona relativno mala. Ukoliko su indikovani, mogu se upotrebljavati posle trudnoće. Literatura koja je danas dostupna prognozira bezbednost njihove upotrebe u drugom i trećem trimestru trudnoće, ali temelj za bezbednost će biti postavljen nakon dobro dizajnirane studije sa adekvatnom veličinom uzorka. I kao i upotreba svih ostalih hemoterapeutika, upotreba taksana treba da bude prekinuta tri nedelje pre porođaja da bi se izbegle hematološka toksičnost majke i novorođenčeta (51).


Anti HER2 monoklonalna antitela
U skladu sa zaključkom da HER2 ima ulogu u normalnom razvoju ploda upotreba HER2 antitela, trastuzumaba ili lapatiniba remeti normalan razvoj bubrega ploda što rezultuje oligo ili anhidramnionom. Ovaj poremećaj je registrovan u skoro 50% slučajeva, te njihovu upotrebu treba izbegavati u trudnoći (52). Ukoliko postoje indikacije za njihovu upotrebu, treba je odložiti za post-partalni period.

 

Hormonska terapija


Kraniofacijalni defekti, okulo-aurikulo-vertebralna displazija (Goldenharov sindrom) i dvosmislene genitalije javljaju se kod upotrebe tamoksifena u trudnoći (53). Dakle, njegova upotreba se odlaže za posle porođaja. Ni ooforektomija ni prekid trudnoće nisu poboljšali stopu preživljavanja kod trudnica sa karcinomom dojke (54).

Dojenje se ne preporučuje dok pacijentlinja prima hemoterapiju ili radioterapiju za karcinom dojke. Značajne količine anti-neoplastičnih agenasa, posebno ciklofosfamid i metotreksat mogu da se prenesu na bebu kroz majčino mleko. Zato se preporučuje odlaganje trudnoće za najmanje dve godine posle tretmana (55). Nema podataka o koncentraciji koju dostiže tamoksifen ili njegovi metaboliti u majčinom mleku. Međutim, s obzirom na ozbiljne potencijalne opasnosti njegove upotrebe, treba ga izbegavati u laktaciji.

 


Prognoza


Kada je prilagođena za fazu i starost, trudnoća kao izolovana varijabla ne utiče značajno na prognozu karcinoma dojke, što je u potpunoj suprotnosti sa ranijim izveštajima u ovom pogledu (56). Nasuprot tome, kohortne studije širom sveta dosledno dokumentuju povećanje metastaza i smrti usled karcinoma koji se razvija postepeno i javlja nakon porođaja ali u okviru blizine porođaju. U ove kohorte bili su uključeni pacijenti sa varijabilnim periodom posle trudnoće od 6 meseci do 5 godina (57). Ova pogoršana prognoza ostaje nezavisna kada su godine, tumorski stadijum, biološke osobine tumora, indeks telesne mase (BMI), obrazovanje, socio-ekonomski status i rasa uključeni. U registru zasnovanom na kohortnoj studiji za uzrok specifičnog umiranja žena sa dijagnostikovanim karcinomom dojke za vreme trudnoće i laktacije, Stensheim i saradnici izveštavaju da nema razlike između žena koje nisu trudne, trudnica i onih koje doje u specifičnom uzroku smrti sa izuzetkom raka dojke i ovarijuma dijagnostikovanim za vreme laktacije, sa opasnošću rizika 1.95 odnosno 2.23 (57). Lyons i saradnici predlažu postpartalnu involuciju dojke, proces koji biohemijski podseća na zarastanje rana uključujući b1 integrine, tkivni faktor rasta b, makrofage, matriks metaloproteinaze i ostale kao promotere tumorskog rasta kod post partalnih pacijentkinja (7).

Studije pokazuju povezanost rastućeg metastatskog potencijala sa slučajevima post-partalnog karcinoma dojke. Pretpostavlja se da je ta lošija prognoza karcinoma dojke koji se javlja u post-partalnom periodu, povezana sa događajima u vezi sa trudnoćom, ali ne i sa samom trudnoćom. Najverovatnije se radi o involuciji mlečne žlezde. Involucija je razvojno-regulisani proces regresije potpuno diferentovanih dojki koje luče mleko u stanje kao pre trudnoće. Postoje brojni dokazi da involuticija mlečne žlezde koristi neke od mehanizama koji se aktiviraju tokom zarastanja rana ili zapaljenja (83,84). Sličnosti se sastoje u prilivu makrofaga, povišenom nivou imunomodulatora TGF beta 1 i 3, i matriksne metaloproteinaze (MMP)-2, -3, i -9, taloženju fibrilarnog kolagena i prisustvu bioaktivnih proteolitičkih fragmenata proteina ekstracelularnog matriksa, fibronektina i laminina. Ovi stromalni atributi zarastanja rana/inflamacije su uzročno povezani sa tumorskom progesijom i mogu rezultovati diseminacijom tumorskih ćelija i metastazama (23,85,86). S obzirom na to da je sredina zarastanja rana pogodna za tumorsku promociju, može se predvideti da će involucija biti potpora za razvoj karcinoma. Pored toga, povećanje inflamatornih ćelija je obeležje ljudskog karcinoma (91, 90) i pretklinički modeli raka dojke pokazuju da su makrofagi potrebni za migraciju tumorskih ćelija i metastaze (92).

Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u trudnoći


Uputstva bazirana na prihvaćenim protokolima lečenja karcinoma dojke za vreme trudnoće imaju povoljan dugoročni ishod i za tretiranu majku i za njeno potomstvo (58). Ovi protokoli podržavaju tekuće napore da se očuva trudnoća pri terapiji karcinoma dojke, kada su stadijum bolesti i odluka pacijentkinje da nastavi trudnoću kompatibilni. Trudnoća, kao izolovana varijabla nema lošiji ishod kod žena u odnosu na slučajeve karcinoma dojke koji nisu u povezani sa trudnoćom (59, 60). 

Prospektivna studija 40 slučajeva karcinoma dojke udruženog sa trudnoćom (PABC), gde je PABC definisan kao karcinom dojke koji nastaje za vreme trudnoće ili 1 godinu nakon porođaja, beleži ukupnu stopu preživžavanja od 72% nasuprot kontroli mečovanoj prema godinama starosti (61). Ova studija pruža odličan pregled slučajeva PABC, i to onih dijagnostikovanih za vreme trudnoće nasuprot post-partalno dijagnostikovanim u poređenju sa kontrolom. Ona zajedno sa drugim retrospektivnim studijama, pokazuje da post-partalni slučajevi karcinoma dojke doprinose pogoršanju ishoda čitave grupe PABC (61, 62). 


Ishod kada je karcinom dojke dijagnostikovan u visokorizičnom periodu posle trudnoće


Velika Norveška studija pokazuje ishod kod 516 trudnica i 531 pacijentkinja kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja u vreme postavljanja dijagnoze. Najveći procenat smrtnosti od karcinoma u ovoj studiji bio je među pacijentkinjama kod kojih je prošlo do 6 meseci od porođaja 67%, nasuprot 44% kod trudnih pacijentkinja i 31% u kontroli (62). 

Efekat pogoršane prognoze u post-partalnom periodu pokazuje vremensku zavisnost i smanjuje se kako se povećava razmak između porođaja i dijagnoze karcinoma dojke. U dve velike studije, vremenski period do dijagnoze <2 nakon porođaja značajno povećava smrtnost usled raka dojke kada se uporedi sa karcinomom dojke koji je dijagnostikovan ≥5 nakon porođaja ili kada se uporedi sa karcinomom nulipara (63). U jednoj od ovih studija, dijagnoza unutar 12 meseci od porođaja ima najgoru stopu preživljavanja od 38%, dok slučajevi dijagnostikovani 13-48 meseci nakon porođaja i nakon više od 48 meseci imaju stopu preživljavanja 51% odnosno 60% u poređenju sa nuliparama mečovanih prema godinama starosti, kod kojih je ova stopa 65%. U studiji sprovedenoj 2008. godine među 4.560 britanskih žena sa karcinomom dojke čija je poslednja trudnoća bila pre više od 30 godina, pokazano je da one imaju za 35% smanjen rizik umiranja u poređenju sa ženama kod kojih je postavljenaa dijagnoze u okviru do 15 godina od porođaja (64). Ovo nam govori da bi period smrću komplikovanog PABC trebalo proširiti na čak 15 godina posle trudnoće.

Podaci o PABC pokzuju različitu smrtnost od karcinoma dojke zavisno od vremena postavljanja dijagnoze u odnosu na trudnoću. Isto tako podaci pokazuju da PABC nije redak događaj, koji može, u stvari biti u porastu zbog kulturoloških razlika u pogledu izbora rađanja. Kanadska studija iz 2008. godine predviđa da će dodatno 1 od 13 žena kod kojih je prošlo manje od 2 godine između porođaja i dijagnoze, umreti od svoje bolesti u poređenju sa ženama kod kojih je prošlo 5 ili više godina između porođaja i dijagnoze (65). Ako ovo primenimo na Američke stoppe nataliteta iz 2006. godine, kada je 4.3 miliona žena rodilo živu decu, kod 23.000 ovih žena bi bio dijagnostikovan invazivni karcinom dojke i 2.000 bi umrlo od ove bolesti unutar 2 godine od porođaja.

 

REZIME

U post-partalnom periodu žene imaju prolazni period povećanog rizika za karcinom dojke odmah nakon porođaja. Ovaj prolazni rizik je dalje povećan starijim životnim dobom pri prvom porođaju, pozitivnpm porodičnom anamnezom i kod žena sa mutacijama na karcinom osetljivim genima. Kada se tumori mečuju prema poznatim kliničkim osobinma, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC za vreme trudnoće imaju ishod sličan ishodu kod žena bez PABC, indikujući da kod njih trudnoća sama po sebi nije nezavisan rizik faktor za karcinom dojke. Nasuprot tome, žene kod kojih je dijagnostikovan PABC u post-partalnom periodu imaju lošiju prognozu koja je nezavisna od poznatih rizik faktora za karcinom dojke. Veruje se da je glavna razlika između ove dve grupe u ekspoziciji tumorskih ćelija involucijionoj mikrosredini.

Spekulacije da će se u budućnosti povećati broj slučajeva istovremenog raka dojke i trudnoće izgledaju racionalno. Proaktivan pristup za indentifikaciju takvih slučajeva treba da bude odobren posebno kod nosioca mutacija BRCA gena i onih koje kasno ostaju prvi put u drugom stanju da bi se smanjilo kašnjenje u dijagnostici koje se inače dešava zbog fizioloških promena u dojci za vreme trudnoće. Kratkotrajna bezbednost različitih dijagnostičkih modaliteta koji se koriste kod karcinoma dojke čini se zadovoljavajućom, uključujući dva standardna snimka mamogramom sa abdominalnom zaštitom, ali njihova dugotrajna bezbednost tek treba da bude dokazana. Upotreba hirurgije i hemoterapije (naročito nakon prvog trimestra trudnoće) je prilično bezbedna i trenutno modifikovana radikalna mastektomija sa uklanjanjem aksilarnih limfnih čvorova praćena primenom adjuvantne hemoterapije predstavlja terapiju izbora. Radioterapija se ne preporučuje pre završetka trudnoće.

 

Reference:

1. Cancer Mondial In.
2. Tarone RE. Breast cancer trends among young women in the United States. Epidemiology. 2006; 17(5):588–90. 
3. Pereg D, Koren G, Lishner M. Cancer in pregnancy: gaps, challenges and solutions. Cancer Treat Rev. 2008; 34(4):302–12.
4. Bodner-Adler B, Bodner K, Zeisler H. Breast cancer diagnosed during pregnancy. Anticancer Res 2007; 27:1705–7.
5. Woo JC, Yu T, Hurd TC. Breast cancer in pregnancy: a literature review. Arch Surg 2003; 138:91–8.
6. Wallack MK, Wolf JA Jr, Bedwinek J, Denes AE, Glasgow G, Kumar B, Meyer JS, et al. Gestational carcinoma of female breast. Curr Probl Cancer 1983; 7:1–58.
7. Lyons TR, Schedin PJ, Borges VF. Pregnancy and breast cancer: when they collide. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2009; 14:87–98
8. Trichopoulos D, Hsieh CC, Macmahon B, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, et al. Age at any birth and breast cancer risk. Int J Cancer 1983; 31:701–4.
9. Robertson C, Primic-Zakelj M, Boyle P, Hsieh CC. Effect of parity and age at delivery on breast cancer risk in Slovenian women aged 25–54 years. Int J Cancer 1997; 73:1–9.
10. Hsieh CC, Wuu J, Lambe M, Trichopoulus D, Adami HO, Ekborn A. Delivery of premature newborns and maternal breast cancer risk. Lancet 1999; 353:1239.
11. Veronesi U, Boyle P, Goldhirsch A, Orecchia R, Viale G. Breast cancer. Lancet 2005; 365:1727–41.
12. Yager JD, Davidson NE. Estrogen carcinogensis in breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:270–82.
13. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91. 
14. Schedin P, O'Brien J, Rudolph M, Stein T, Borges V. Microenvironment of the involuting mammary gland mediates mammary cancer progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2007; 12(1):71–82. 
15. Ferguson DJ, Anderson TJ. A morphological study of the changes which occur during pregnancy in the human breast. VirchowsArch A Pathol Anat Histopathol. 1983; 401(2):163–73.
16. Russo J, Calaf G, Roi L, Russo IH. Influence of age and gland topography on cell kinetics of normal human breast tissue. J Natl Cancer Inst. 1987; 78(3):413–8.
17. Li CI, Malone KE, Daling JR, Potter JD, Bernstein L, Marchbanks PA, et al. Timing of menarche and first full-term birth in relation to breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2008; 167(2):230–9.
18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288(3):321–33. 
19. Siwko SK, Dong J, Lewis MT, Liu H, Hilsenbeck SG, Li Y. Evidence that an early pregnancy causes a persistent decrease in the number of functional mammary epithelial stem cells—implications for pregnancy-induced protection against breast cancer. Stem Cells. 2008; 26(12):3205
20. Chepko G, Smith GH. Mammary epithelial stem cells: our current understanding. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1999; 4(1):35–52. 
21. Polyak K, Hahn WC. Roots and stems: stem cells in cancer. Nat Med. 2006; 12(3):296–300. 
22. Yang L, Jacobsen KH. A systematic review of the association between breastfeeding and breast cancer. J Womens Health (Larchmt). 2008; 17(10):1635–45.
23. Enger SM, Ross RK, Paganini-Hill A, Bernstein L. Breastfeeding experience and breast cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7(5):365–9.
24. Shema L, Ore L, Ben-Shachar M, Haj M, Linn S. The association between breastfeeding and breast cancer occurrence among Israeli Jewish women: a case control study. J Cancer Res Clin Oncol. 2007; 133(8):539–46. 
25. Chie WC, Hsieh C, Newcomb PA, Longnecker MP, Mittendorf R, Greenberg ER, et al. Age at any full-term pregnancy and breast cancer risk. Am J Epidemiol. 2000; 151(7):715–22.
26. Peterson NB, Huang Y, Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Trentham-Dietz A, Anic G, et al. Childbearing recency and modifiers of premenopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(11):3284–7.
27. Guinee VF, Olsson H, Moller T, Hess KR, Taylor SH, Fahey T, et al. Effect of pregnancy on prognosis for young women with breast cancer. Lancet 1994; 343(8913):1587–9.
28. Rugo HS. Management of breast cancer diagnosed during pregnancy. Curr Treat Options Oncol 2003; 4:165–73.
29. Nettleton J, Long J, Kuban D, Wu Raymond, Shaeffer James, El-Mahdi Anas. Brest cancer during pregnancy: quantifying the risk of treatment delay. Obstet Gynecol 1996; 87:414–8.
30. Ives AD, Saunders CM, Semmens JB. The Western Australian gestational breast cancer project: a population based study of the incidence, management and outcomes. Breast 2005; 14:272–84.
31. Gallenberg M, Loprinzi C. Breast cancer and pregnancy. Semin Oncol 1989; 16:369–76.
32. Ahn BY, Kim HH, Moon WK, Pisano ED, Kim HS, Cha ES et al. Pregnancy and lactation associated breast cancer: mammographic and sonographic findings. J Ultrasound Med 2003; 22:491–7.
33. Greskovich JF Jr, Macklis RM. Radiation therapy in pregnancy: risk calculation and risk minimization. Semin Oncol 2000; 27:633–45.
34. Petrek J. Breast cancer during pregnancy. Cancer 1994; 74:518–27.
35. Nicklas AH, Baker ME. Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 2000; 27:623–32.
36. Middleton LP, Amin M, Gwyn K, Theriault R, Sahin A. Brest carcinoma in pregnant woman: assessment of clinicopathologic and immunohistochemical features. Cancer 2003; 98:1055–60.
37. Hahn KM, Johnson PH, Gordon N, Kuerer H, Middleton L, Ramirez M, et al. Treatment of pregnant breast cancer patients and outcome of children exposed to chemotherapy in utero. Cancer 2006; 107:1219–26.
38. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case–control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer 1997; 72:720–7.
39. Loibl S, von Minckwitz G, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, Schlegelberger B, et al. Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an expert meeting. Cancer 2006; 106:237–46.
40. Ring AE, Smith IE, Jones A, Shannon C, Galani E, Ellis PA. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18 year experience from five London teaching hospitals. J Clin Oncol 2005; 23:4192–7.
41. Collins J, Liao S, Wile A. Surgical management of breast masses in pregnancy. J Reprod Med 1995; 40:785–8.
42. Mazze R, Kallen B. Reproductive out come after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5404 cases. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:1178–85.
43. Loibl S, Von Minckwitz G, Gywn K, Gwyn K, Ellis P, Blohmer JU, et al. Breast carcinoma during pregnancy: international recommendation from an expert meeting. Cancer 2005; 106:237–46.
44. Gentilini O, Cremonesi M, Trifiro G, Ferrari M, Baio SM, Caracciolo M et al. Safety of sentinel node biopsy in pregnant patients with breast cancer. Ann Oncol 2004; 15:1348–51.
45. Fenig E, Mishaeli M, Kalish Y, Lishner M. Pregnancy and radiation. Cancer Treat Rev 2001; 27:1-7.
46. Isaacs R, Hunter W, Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy: case report and literature review. Gynecol Oncol 2001; 80:405–8.
47. Ebert U, Loffer H, Kirch W. Cytotoxic therapy and pregnancy. Pharmacol Ther 1997; 74:207–20.
48. Glantz JC. Reproductive toxicology of alkylating agents. Obstet Gynecol Surg 1994; 49:709–15.
49. Mondi MM, Cuenca RE, Ollila DW, Stewart JH 4th, Levine EA. Sentinel lymph node biopsy during pregnancy: initial clinical experience. Ann Surg Oncol. 2007; 14:218–21.
50. Giacalone P-L, Laffargue F, B´enos P. Chemotherapy for breast carcinoma during pregnancy. A French national survey. Cancer. 1999;86:2266–72.
51. Mir O, Berveiller P, Goffinet F, Treluyer J-M, Serrau R, Goldwasser F, et al. Taxanes for breast cancer during pregnancy: a systematic review. Ann Oncol. 2010; 21:425–6.
52. Gainford MC, Clemons M. Breast cancer in pregnancy: are taxanes safe? Clin Oncol 2006; 18:159.
53. Sood AK, Shahin MS, Sorosky JI. Paclitaxel and platinum chemotherapy for ovarian carcinoma during pregnancy. Gynecol Oncol 2001; 83:599–600.
54. Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, et al. Review: Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy. Ann Oncol 2008; 19:607–13.
55. Bader AA, Schlembach D, Tamussino KF, Pristauz G, Petru E. Anhydramnios associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy. Lancet Oncol 2007; 8:79–81.
56. Saunders CM. Breast cancer in pregnancy. In: Shaugn O’Brien P, Maclean A, editors. Hormones and cancer. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Press; 1999. pp. 312–21.
57. Clark RM, Chua T. Breast cancer and pregnancy: the ultimate challenge. Clin Oncol (R Col Radiol) 1989; 1:11–8.
58. RCOG Guidelines (revised Jan 2004) pregnancy breast cancer. Guideline no 12. www.recog.org.uk/resources.
59. Garcia-Manero M, Royo MP, Espinos J, Pina l, Alcazar JL, Lopez G. Pregnancy associated breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35:215–8.
60. Stensheim H, Moller B, Van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol 2009; 27:45–51.
61. Carlson RW, Edge SB, Theriault RL. NCCN: Breast cancer. Cancer Control. 2001; 8 Suppl 2(6):54–61.
62. Schedin P. Pregnancy-associated breast cancer and metastasis. Nat Rev Cancer. 2006; 6(4):281–91.
63. Bonnier P, Romain S, Dilhuydy JM, Bonichon F, Julien JP, Charpin C, et al. Influence of pregnancy on the outcome of breast cancer: a case-control study. Societe Francaise de Senologie et de Pathologie Mammaire Study Group. Int J Cancer. 1997; 72(5):720–7. 
64. Mathelin C, Annane K, Treisser A, Chenard MP, Tomasetto C, Bellocq JP, et al. Pregnancy and post-partum breast cancer: a prospective study. Anticancer Res. 2008; 28(4C):2447–52.
65. Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol. 2009; 27(1):45–51. 
66. Whiteman MK, Hillis SD, Curtis KM, McDonald JA, Wingo PA, Marchbanks PA. Reproductive history and mortality after breast cancer diagnosis. Obstet Gynecol. 2004; 104(1):146–54.
67. Barnett GC, Shah M, Redman K, Easton DF, Ponder BA, Pharoah PD. Risk factors for the incidence of breast cancer: do they affect survival from the disease? J Clin Oncol. 2008; 26(20):3310–6.
68. Dodds L, Fell DB, Joseph KS, Dewar R, Scott H, Platt R, et al. Relationship of time since childbirth and other pregnancy factors to premenopausal breast cancer prognosis. Obstet Gynecol. 2008; 111(5):1167–73.