Gastrointestinalni neuroendokrini tumori (NET) nastaju iz difuznog neuroendokrinog sistema gastrointestinalnog (GI) trakta, koji se sastoji iz ćelija koje produkuju amine i kiseline i koje su različitog hormonalnog profila, zavisno od mesta porekla. Tumori koji iz njih nastaju se mogu podeliti na karcinoidne tumore i pankreasne endokrine tumore (PET). Originalno, ovi tumori su bili klasifikovani kao APUDomi [skraćeno od amino prekursori preuzimanja (uptake) i dekarboksilacije], kao što su feohromocitomi, melanomi i medularni tireoidni karcinom, zbog toga što imaju određene zajedničke citohemijske, patološke i biološke karakteristike. Mislilo se da su APUDomi sličnog embrionalnog porekla i da nastaju iz ćelija neuralne kreste, no ćelije koje luče peptide nisu neuroektodermalnog porekla.

KLASIFIKACIJA, PATOLOGIJA I TUMORSKA BIOLOGIJA NETa

 

 

NET su uglavnom sastavljeni od jednoličnih ploča koje čine male, okrugle ćeiije sa uniformnim jedrom; mitoze nisu uobičajene. Može se pokušati njihova identifikacija pri rutinskoj histologiji; no ipak, ovi tumori se uglavnom prepoznaju na osnovu njihovog karakterističnog bojenja zahvaljujući tome što imaju zajedničke ćelijske proteine. U početku je korišćeno bojenje srebrom, te su tumori bili klasifikovani na one koji su pokazivali argentafinu reakciju, ukoliko bi preuzimali i redukovali srebro, ili na argirofilne ukoliko nisu dovodili do redukcije. Sada se koristi imunocitohemijska lokalizacija hromogranina (A, B, C), neuron-specifične enolaze ili sinaptofizina, koji predstavijaju markere neuroendokrinih ćelija. Najčešće se koristi hromogranin A.

 ______________________________________________________

Opšte karakteristike neuroendokrinih tumora GI trakta (karcinoidi, pankreasni neuroendokrini tumori (PNET))

1. Dele opšte neuroendokrine ćelijske markere

  • Hromogranini (A, B, C) su acidni, monomerni, soiubilni proteini smešteni u velikim sekretornim granulama, najviše se koristi hromogranin A 
  • Neuron-specifična enolaza (NSE) je γ-γ dimerni enzim enolaza i citosolni je marker neuroendokrine diferencijacije
  • Sinaptofizin je integralni membranski glikoprotein, molekulske mase 38.000, smešten u malim vezikulama neurona i neuroendokrinim tumorima.

2. Patološke sličnosti

  • Svi PET uzimaju amine kao prekursore u procesu dekarboksilacije
  • Ultrastrukturno imaju sekretome granule gustog korteksa (>80 nm)
  • Histološki se čine sličnim sa nekoliko mitoza i uniformnim jedrima
  • Često sintetišu multipie peptide/amine koji se mogu detektovati imunocitohemijskim studijama
  • Imunocitohemijske studije ne mogu predvideti dalji klinički razvoj bolesti u smislu pojave simptoma
  • Histološke klasifikacije ne predviđaju biološko ponašanje; samo invazivni oblik i metastaze su maligno alterisani

3. Sličnosti u biološkom ponašanju

  • Generalno su spororastući, ali proporcionaino su agresivni
  • Luče bioioški aktivne peptide/amine koji mogu uzrokovati kliničke simptome
  • Generalno imaju veliku gustinu somatostatinskih receptora, što se koristi i u lokalizovanju i u terapiji.

____________________________________________________ 

Ultrastruktumo, ovi tumori poseduju elektron-guste neurosekretorne granule i često sadrže male, bistre vezikule, koje odgovaraju sinaptičkim vezikulama neurona. NET sintetišu brojne peptide, faktore rasta i bioaktivne amine koji mogu biti ektopički sekretovani, dajući specifične kliničke sindrome. Dijagnoza specifičnog sindroma kao štoje VlPom [vazoaktivni intestinalni peptid (VIP - vasoactive intestinal peptide)-sekretujući tumori)] podrazumeva određene kliničke karakteristike bolesti i ne može biti načinjena samo na osnovu imunocitohemijskih rezultata. Štaviše, patolog ne može da načini razliku između benignog i malignog NET ukoliko nisu prisutne metastaze ili invazija tumora.

 

Karcinoidni tumori se često klasifikuju na osnovu anatomske oblasti iz koje potiču (npr. prednje crevo, srednje crevo, zadnje crevo) zato što tumori koji potiču iz sličnih oblasti imaju zajedničke funkcionalne manifestacije, histohemiju i sekretorne proizvode. Tumori porekla prednjeg creva sadrže malu količinu serotonina [5-hidroksitriptamina(S-HT)], nemaju argentafinu reakciju ali su argirofilni, povremeno sekretuju adrenokortikotropni hormon (ACTH) ili 5-hidriksitriptofan (5-HTP) izazivajući atipični karcinoidni sindrom, sintetišu nekoliko hormona i mogu da metastaziraju u kosti. Retko dovode do kliničkog sindroma koji nastaje dejstvom sekretomih proizvoda. Karcinoidi srednjeg creva imaju pozitivnu argentafilnu reakciju, sadrže veliku količinu serotonina, najčešće dovode do tipičnog karcinoidnog sindroma kada metastaziraju, oslobađaju serotonin i tahikinine (supstanca P, neuropeptid K, supstanca K), retko sekretuju 5-HTP ili ACTH, i retko metastaziraju u kosti. Karcinoidi zadnjeg creva (rektum, transverzalni i descendentni kolon) imaju negativnu argentafilnu reakciju, često su argirofilni, retko sadrže serotonin ili dovode do karcinoidnog sindroma, retko sekretuju 5-HTP ili ACTH, sadrže brojne peptide i mogu da metastaziraju u kosti.

 

PET se mogu klasifikovati na specifične funkcionalne ili nefunkcionalne sindrome. Svaki od funkcionalnih sindroma je udružen sa simptomima koji nastaju dejstvom oslobođenih specifičnih hormona. Nasuprot tome, nefunkcionalni PET ne oslobađaju proizvode koji dovode do specifičnih kliničkih sindroma. "Nefunkcionalni" je pogrešan naziv u užem smislu reči zato što ovi tumori često ektopično sekretuju brojne peptide [pankreasni polipeptid (PP), hromogranin A, neurotenzin]; no i pored toga ne dovode do specifičnih kliničkih sindroma. Simptomi izazvani nefunkcionalnim PET su u celosti posledica dejstva tumora per se.

 

 Iako se karcinoidni tumori mogu javiti u skoro svakom GI tkivu, većina (70%) vodi poreklo iz jedne od četiri regije: bronh, jejunum/ileum, rektum ili apendiks. U prošlosti su se karcinoidni tumori najčešće javljali u apendiksu (npr. 40%); no sada se najčešće javljaju u bronhu/plućima (32%). Ukupno gledano GI trakt je najčešće mesto nastanka ovih tumora, čineći 74% svih tumora, dok je respiratorni trakt na dalekom drugom mestu sa 25%.

 

Naziv pankreasni endokrini tumori, iako u širokoj upotrebi, takođe je pogrešan zato što ovi tumori mogu da se jave ili isključivo u pankreasu (insulinomi, glukagonotni, nefunkcionaini PET, PET koji izazivaju hiperkalciemiju) ili/i u pankreasu i van pankreasa [gastrinomi, VlPomi, somatostatinomi, GRFomi (GRF- growth hormone-releasing factor - faktor oslobađanja hormona rasta)]. PET se takođe nazivaju i tumorima pankreasnih ostrvaca, no na ovome nazivu se ne insistira jer nije ustanovljeno da većina vodi poreklo iz ostrvaca, dok mnogi mogu da se jave i van pankreasa.

 

Tačna incidenca karcinoidnih tumora ili PET varira u zavisnosti od toga da li se uzimaju u obzir samo simptomatski ili svi tumori. Incidenca klinički značajnih karcinoida je 7 do 13 slučajeva na milion stanovnika godišnje dok se maligni karcinoidi nalaze na autopsiji u 21 do 84 slučajeva na milion stanovnika godišnje. Klinički značajni PET imaju prevalencu od 10 slučajeva na milion stanovnika godišnje, pri čemu insulinomi, gastrinomi i nefunkcionalni PET imaju incidencu od 0,5 do 2 slučaja na milion stanovnika godišnje; VlPomi se javljaju 2 do 8 puta ređe, glukagonomi 17 do 30 puta ređe, dok su somatostatinomi najređi. Na autopsijskim studijama 0,5 do 1,5% svih slučajeva ima PET; dok funkcionalan tumor čini manje od 1 na 1.000 slučajeva.

 

Maligno ponašanje uobičajeno pokazuju kako PET, tako i karcinoidni tumori. Kod PET, izuzimajući insulinome kod kojih je manje od 10% maligno, 50 do 100% čine maligni tumori. Kod karcinoidnih tumora procenat koji pokazuje maligno ponašanje je različit na različitim lokalizacijama. Za četiri najčešće lokacije ovih tumora, incidenca pojave metastaza je u velikoj meri različita: jejunum/ileum (70%), apendiks (35%), pluća/bronh (27%), rektum (14%). Broj metastaza u jetri je pojedinačno najvažniji prognostički faktor kako za karcinoidne tumore, tako i za PET. Od posebnog značaja za razvoj metastaza u jetri je veličina primarnog tumora. Na primer, kod malih intestinalnih karcinoida, koji su najčešći uzrok karcinoindog sindroma nastalog usled metastatske bolesti jetre, metastaze se javljaju u 15 do 25% slučajeva ukoliko je prečnik tumora <1 cm, u 58 do 80% ukoliko je 1 do 2 cm, a u više od 75% ukoliko je tumor >2 cm. Pokazano je da je veličina primarnog tumora nezavisni prognostički faktor mogućeg razvoja metastaza u jetri i kod gastrinoma i drugih PET. Prisustvo metastaza u limfnim žlezdama, dubina invazije, različite histološke karakteristike (diferencijacija, stepen mitoze, stepen rasta), i rezultati flow citometrije kao što je prisustvo aneuploidije, čine svi zajedno važne prognostičke faktore u pogledu razvoja metastatske bolesti. Razvoj karcinoidnog sindroma, starije životno doba, muški pol, prisustvo simptomatskog tumora ili značajan rast broja tumorskih markera (5-hidroksi- indol-sirćetna kiselina (5-HIAA - 5-hydroxyindolacetic acid), neuropeptid K, hromogranin A) takođe negativno utiču na prognozu bolesti kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima. Kod PET ili gastrinoma lošija prognoza je udružena sa ženskim polom, prekomernom ekspresijom Ha-Ras onkogena ili p53, odsustvom multiple endokrine neoplazije (MEN) tip 1 i višim nivoima različitih tumorskih markera (npr. hromogranin A, gastrin).

 

Brojni genetski poremećaji su udruženi sa povećanom incidencom neuroendokrinih tumora. Svaki od njih je uzrokovan gubitkom mogućeg tumorskog supresorskog gena. Najvažniji je MEN-1, autozomno-dominantni poremećaj nastao usled defekta u 10-egzon genu na 11q13, koji kodira 610-amino-kiselinski nukleusni protein, menin. Kod pacijenata sa MEN-1, 95 do 100% razvija hiperparatireoidizam usled paratireoidne hiperplazije, 80 do 100% razvija nefunkcionalne PET, 54 do 80% razvija pituitarne adenome, dok se bronhijalni karcinoid razvija kod 8%, timusni karcinoid se javlja kod 8%, dok se gastrični karcinoid javija kod 13 do 30% pacijenata sa Zollinger-Ellisonovim sindromom. Funkcionalni PET se javlja kod 80% pacijenata sa MEN-1, pri čemu 54% razvija Zollinger-Ellisonov sindrom, 21% insulinome, 3% glukagonome i 1% VIPome. MEN-1 je prisutan u 20 do 25% svih pacijenata sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i kod 4% onih s insulinomima, kao i kod <5% onih s drugim PET.

 

 Sledeće tri fakomatoze su udružene sa NET: Von Hippel-Lindauova bolest, von Recklinghausenova bolest ili neurofibromatoza tip 1 (NF-1), kao i tuberozna skleroza (Bournevilleova bolest). Von Hippel-Lindauova bolest je autozomno-dominantni poremećaj nastao usled defekta gena na hromozomu 3p25, koji kodira 213-amino-kiselinski protein koji učestvuje u interakciji sa familijom proteina elongin kao transkripcioni regulator, kao i u nenormalnom uništenju proteina. Osim cerebelarnog hemangioblastoma, renalnog karcinoma i feohromocitoma, 10 do 17% ovih pacijenata razvija PET. Većina je nefunkcionalna, iako su zabeleženi insulinomi i VIPomi. Pacijenti sa NF-1 imaju defekte u genu na hromozomu 17q11.2 koji kodira 2.845-amino-kiselinski protein, neurofibromin, koji u normalnoj ćeliji funkcioniše kao supresor Ras signalne kaskade. Čak do 12% ovih pacijenata razvija karcinoidni tumor gornjeg dela GI trakta, karakteristično u periampularnoj regiji (54%). Mnogi od takvih tumora su klasifikovani kao somatostatinomi zato što sadrže somatostatin dokazan imunocitohemijski; no ipak oni retko daju klinički somatostatinomski sindrom. NF-1 je retko udružen sa insulinomima i Zollinger-Ellisonovim sindromom. Tuberozna skleroza je uzrokovana mutacijom koja dovodi do promene bilo 1.164-aminokiselinskog proteina, hamartina (TSC1), bilo 1.807-aminokiselinskog proteina, tuberina (TSC2). Oba ova proteina, i hamartin i tuberin, učestvuju u interakcijama koje su u vezi sa procesom regulacije citosolnim G-proteinom.

 

Promene u MEN-1 genu, p16/MTS1 tumorskom supresorskom genu, kao i u DPC 4/Smad 4 genu; amplifikacija HER-2/neu protoonkogenu; i delecije nepoznatih tumorskih supresorskih gena na hromozomima 1 i 3p mogu biti od značaja u patogenezi PET. Gubitak heterozigotnosti na MEN-1 lokusu na hromozomu 11 q 13 naden je u 93% sporadičnih PET (pacijenti bez MEN-1) i kod 26 do 75% sporadičnih karcinoidnih tumora. Mutacije u MEN-1 genu su nadene kod 31 do 34% sporadičnih gastrinoma.

 

Prognostički faktori u neuroendokrinim tumorima

 

I karcinoidni tumori i PET

  • Postojanje metastaza u jetri (p < 0,001)
  • Raširenost jetrenih metastaza (p < 0,001)
  • Postojanje metastaza u limfnim čvorovima (p < 0,001)
  • Dubina invazivnog procesa (p < 0,001)
  • Mesto primamog tumora (p < 0,001)
  • Veličina primamog tumora (p < 0,005)
  • Razna histološka obeležja
  • Diferencijacija tumora (p < 0,001)
  • Indeksi rasta (indeks rasta Ki-67, ekspresija PCNA)
  • Mitotski indeks (p < 0,001)
  • Invazija vaskularnog ili perineurainog tkiva
  • Obeležja ćeiijskog ciklusa (npr. aneuplodija)
  • Karcinoidni tumori
  • Prisustvo karcinoidnog sindroma
  • Laboratorijski naiazi (koncentracija 5-HIAA (p < 0,01) u urinu, plazmatski neuropeptid K, serumski hromogranin A) (p < 0,01)
  • Postojanje sekundarnog maligniteta
  • Muški rod (p < 0,001)
  • Starija uzrasna grupa (p < 0,01)
  • Način otkrivanja (slučajno >simptomatično)
  • PET
  • Ha-Ras onkogen ili prekomema ekspresija p53
  • Ženski rod
  • Nema MEN-I sindroma
  • Laboratorijski nalazi (neke studije su pokazale povišen hromogranin A; povišen nivo gastrina kod gastrinoma)

NAPOMENA: PET - pankreasni endokrini tumor; MEN - multipla endokrina neoplazija; PCKA - nukleusni antigen proliferišuće ćelije; Ki-67 - nukleusni antigen povezan sa proliferacijom kojeg prepoznaje Ki-67 monoklonalno antitelo

KARCINOIDNI TUMORI I KARCINOIDNI SINDROM

 

OPŠTE TUMORSKE KARAKTERISTIKE NAJČEŠĆIH GI KARCINOIDNIH TUMORA

Karcinodi apendiksa. Javljaju se u 1 od 200 do 300 apendektomija, obično u apendicealnom tipu. Više od 90% su prečnika <1 cm; 35 % daje metastaze. U jednoj studiji od 1.570 apendicealnih karcinoida, 62% su bili lokalizovani dok je 27% imalo regionalne, a 8% udaljene metastaze. Polovina karcinoida veličine između 1 i 2 cm je imala metastaze u limfnim žlezdama.

 

 Karcinoidi tankog creva. Često su multipli. Između 70 i 80% je lokalizovano u ileumu, dok se 70% nalazi na razdaljini do 60 cm od ileo-cekalne valvule; 40% su prečnika <1 cm, 32% su 1 do 2 cm, a 29% je >2 cm; 35 do 70% je udruženo sa metastazama. Karakteristično je za njih da izazivaju naznačenu fibrotičnu reakciju koja može da dovede do intestinalne opstrukcije. Udaljene metastaze u jetri se javljaju kod 36 do 60% pacijenata, u kostima kod 3% i u plućima kod 4%. Između 15 i 25% malih (<1 cm) karcinoidnih tumora tankog creva ima metastaze; 58 do 100% tumora prečnika 1 do 2 cm ima metastaze. Karcinoidi se takođe javljaju i u duodenumu, pri čemu 21% ima metastaze. U jednoj studiji, nijedan duodenalni tumor <1 cm nije imao metastaze, dok je 33% onih >2 cm imalo metastaze. Karcinoidi tankog creva su najčešći uzrok (60 do 87%) karcinoidnog sindroma.

 

 Karcinoidi rektuma. Karcinoidi rektuma se nađu u jednoj od 2.500 proktoskopija. Skoro svi se javljaju 4 do 13cm iznad dentatne linije. Većinu čine mali tumori, pri čemu je 66 do 80% <lcm; 5% daje metastaze. Tumori prečnika između 1 i 2 cm metastaziraju kod 5 do 30% pacijenata, a tumori prečnika >2 cm, koji su retki, metastaziraju kod više od 70%.

 

 Karcinoidi želuca. Na njih otpada svaka treća od 1.000 neoplazmi želuca. Zabeležena su tri različita podtipa gastričnih karcinoida. Svaki vodi poreklo iz želudačnih ćelija nalik enterohromafinim (ECL –enterochromaffin-like) ćelijama mukoze želuca. Dva podtipa su udružena sa stanjima hipergastrinemije: (1) hronični atrofični gastritis (tip I) (80% svih karcinoida želuca); i (2) Zollinger-Ellisonov sindrom, skoro uvek kao deo MEN-1 sindroma (tip II) (6% svih slučajeva). Ovi tumori uglavnom imaju benigni tok, pri čemu je 9 do 30% udruženo sa metastazama. Obično su mutipli i mali i prodiru samo do submukoze. Treći podtip karcinoida želuca (tip III) (sporadični) javlja se bez hipergastrinemije (14% svih karcinoida) i ima agresivan tok, sa razvojem metastaza u 54 do 66% slučajeva. Sporadični karcinoidi su uglavnom pojedinačni, veliki tumori; 50% ima atipičnu histologiju i mogu biti uzrok karcinoidnog sindroma.

KARCINOIDNI TUMORI BEZ KARCINOIDNOG SINDROMA Starosna dob pacijenta pri postavljanju dijagnoze kreće se od 10 do 93 godine, sa prosečnom starošću od 63 godine za karcinoidne tumore tankog creva i 66 godina za one u rektumu. Klinička slika je različita i povezana je sa mestom porekla tumora i razmerama njegove raširenosti. U apendiksu, karcinoidni tumori se obično pronalaze slučajno tokom hirurške intervencije zbog suspektnog apendicitisa. Karcinoidi tankog creva u jejunumu/ileumu daju kliničku sliku periodičnih abdominalnih bolova (51%), intestinalne opstrukcije sa ileusom/invaginacijom (31%), abdominalnog tumora (17%), ili GI krvarenja (11%). Zbog ovako široke palete simptoma, dijagnoza se obično postavlja sa zakašnjenjem od 2 godine od nastanka simptoma pa sve do 20 godina zakašnjenja. Duodenalni, gastrični i rektalni karcinoidi se najčešće slučajno otkriju pri endoskopiji. Najčešći simptomi rektalnih karcinoida su melena/krvarenja (39%), konstipacija (17%) i dijareja (12%). Ovarijaini i testikularni karcinoidi se obično prezentuju kao mase koje se otkriju pri fizikalnom pregledu ili pri pregledu uitrazvukom. Metastatski karcinoidni tumor u jetri često daje sliku hepatomegalije, pri čemu pacijenti mogu da imaju minimalnu simptomatologiju ili rezultate testova funkcije jetre koji su skoro normalni.

KARCINOIDNI TUMORI SA SISTEMSKIM SIMPTOMIMA IZAZVANIM SEKRETOVANIM PRODUKTIMA Karcinoidni tumori mogu da sadrže brojne peptide: gastrin, insulin, somatostatin, motilin, neurotenzin, tahikinine (supstanca K, supstanca P, neuropeptid K), glukagon, gastrin-oslobađajući peptid, VIP, PP, druge biološki aktivne peptide (ACTH, kalcitonin, hormon koji oslobađa hormon rasta), prostaglandine, kao i bioaktivne amine (serotonin). Ove supstance mogu ali i ne moraju biti oslobođene u dovoljnoj količini da izazovu simptome. Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, povišen nivo PP u serumu je nađen u 43%, motilin u 14%, gastrin u 15%, a VIP u 6%. Karcinoidi prednjeg creva češće produkuju različite GI peptide u odnosu na karcinoide srednjeg creva. Ektopična produkcija ACTH koja izaziva Cushingov sindrom se češće javlja kod karcinoida prednjeg creva (primarno respiratorni trakt), i u nekim serijama karcinoidi prednjeg creva su bili najčešći uzrok ektopičnog ACTH sindroma, izazivajući u 64 % svih slučajeva. Akromegalija usled oslobadanja GRF se javlja kod karcinoida prednjeg creva, kao i sindrom somatostatinoma kod duodenalnih karcinoida. Najčešći sistemski sindrom je karcinoidni sindrom.

 

KARCINOIDNI SINDROM

 

Kliničke karakteristike. Napadi crvenila (flushing) i dijareja su dva najčešća simptoma i javljaju se kod do 73 % bolesnika na samom početku i kod do 89% bolesnika u kasnijem toku bolesti. Karakteristično crvenilo nastaje iznenada: to je tamnocrveni iii ljubičasti eritem gornjeg dela tela (posebno vrata i lica), često udružen sa osećajem toplote, i povremeno udružen sa svrabom, suzenjem očiju, dijarejom ili otokom lica. Crvenilo može biti izazvano stresom, alkoholom, vežbanjem, ili određenom vrstom hrane kao što je sir ili određenim lekovima kao što su kateholamini, pentagastrin, i inhibitori preuzimanja serotonina. Epizode crvenila mogu da budu kratke, i da traju 2 do 5 min, posebno na početku bolesti, ili mogu da traju satima, posebno kasnije tokom bolesti. Crvenilo se obično vidi kod karcinoida srednjeg creva, ali može isto tako da se javi i kod karcinoida prednjeg creva. Crvenilo udruženo sa karcinoidima želuca je takođe naznačeno crvene boje, ali se javlja u pečatastom rasporedu po licu i vratu. Može biti izazvano hranom i praćeno svrabom.

 Dijareja je prisutna u 32 do 73% pacijenata u samom početku bolesti i u 68 do 84% u nekom trenutku tokom trajanja bolesti. Dijareja se obično javlja zajedno sa crvenilom (85% slučajeva). Ona je obično vodena, pri čemu 60% ima <1 l zapremine dnevno. Steatoreja je prisutna u 67% slučajeva, a u 46% je >15 g/dan (normalno je <7 g), Abdominalni bol može biti prisutan zajedno sa dijarejom dok se u 10 do 34% slučajeva javlja nezavisno od nje.

 

Srčane manifestacije se javljaju kod 11% pacijenata na početku bolesti, a kod 14 do-41% u nekom trenutku tokom bolesti. Kardijalna bolest je posledica fibroze koja zahvata endokard, uglavnom na desnoj strani, iako se mogu videti i lezije na levoj strani. Gusti fibrinski depoziti se najčešće javljaju na ventrikularnoj strani trikuspidalnog zaliska, a nešto ređe na zaliscima pulmonalne arterije. Mogu da dovedu do konstrikcije zalistaka i uglavnom je stenoza plućne arterije dominantna, dok je trikuspidalna valvula često otvorena i fiksirana dovodeći do regurgitacije. Skoro 80% pacijenata sa oštećenjem srca razvija srčanu slabost. Oštećenja na levoj strani srca su manjeg obima, nalaze se u oko 30% slučajeva na autopsiji i najčešće zahvataju mitralni zalistak.

Druge kliničke manifestacije uključuju vizing ili simptome nalik astmi (8 do 18%) i oštećenja kože nalik pelagri (2 do 25%). Zabeležene su raznovrsne nesrčane manifestacije, kao posledica povećanog fibroziranja tkiva, ukljućujući retroperitonealnu fibrozu koja dovodi do opstrukcije uretera, Peyronievu bolest penisa, intraabdominainu fibrozu, kao i okluziju mezenteričnih arterija ili vena. Retko, karcinoidni sindrom može da se javi i bez hepatičkih metastaza, i to kada je izazvan primarnim karcinoidima creva sa metastazama u limfnim žlezdama sa velikom retroperitonealnom invazijom, kod karcinoida pankreasa sa zahvaćenošću retroperitonealnih limfnih žlezda ili kod karcinoida pluća ili jajnika kada postoji direktan pristup sistemskoj cirkulaciji. Svi karcinoidni tumori nemaju istu sklonost ka stvaranju metastaza i ka razvijanju karcinoidnog sindroma. Karcinoidi srednjeg creva daju 60 do 67% slučajeva karcinoidnog sindroma, tumori prednjeg creva 2 do 33%, zadnjeg creva 1 do 8%, a tumori nepoznate primame lokalizacije 2 do 15%.

 

Jedan od glavnih sekretornih proizvoda karcinoidnih tumora koji učestvuje u stvaranju karcinoidnog sindroma je serotonin [5-hidroksi- triptamin (5-HT)], koji se sinetiše iz triptofana. Čak do 50% triptofana unetog hranom se može iskoristiti na ovaj naćin od strane tumorskih ćelija, što može dovesti do nedostatka triptofana potrebnog za konverziju u niacin; te otud 2 do 5% pacijenata može razviti oštećenja slična pelagri. Serotonin ima brojne biološke efekte uključujući stimulaciju sekrecije u crevima, inhibiciju apsorpcije, stimulisanje motiliteta creva, kao i stimulisanje fibrogeneze. I dok je 56 do 88% karcinoidnih tumora udruženo sa hiperprodukcijom serotonina, 12 do 26% pacijenata nema karcinoidni sindrom. Prekomema produkcija serotonina je zabeležena u 90 do 100% slučajeva pacijenata sa karcinoidnim sindromom. Misli se da je uglavnom serotonin odgovoran za pojavu dijareje usled svog dejstva na motilitet creva i crevnu sekreciju. Antagonisti receptora serotonina (posebno 5-HT3 antagonisti) umanjuju dijareju kod većine bolesnika. Prostaglandin E2 i tahikini mogu da budu važni medijatori dijareje kod nekih pacijenata. Crvenilo se ne povlači dejstvom antagonista receptora serotonina. Kod pacijenata sa karcinoidima želuca, rumeno, pečatasto crvenilo praćeno svrabom je verovatno posledica dejstva oslobodenog histamina, jer je ustanovljeno da se može sprečiti antagonistima H1 i H2-receptora. Brojne studije su pokazaie da se tahikinini nalaze uskladišteni u karcinoidnim tumorima i da se oslobađaju tokom napada crvenila. Oktreotid može da umanji crvenilo izazvano pentagastrinom u ovih pacijenata bez menjanja stimulisanog porasta supstance P u plazmi, sugerišući da su najverovatnije drugi medijatori uključeni u pojavu crvenila. Histamin i serotonin mogu biti odgovorni za razvoj spazma koji daje vizing, kao i za fibroznu reakciju koja zahvata srce, izaziva Peyroniejevljevu bolest i daje intraabdominalnu fibrozu. Valvulama bolest srca izazvana lekom koji smanjuje apetit, deksflenfluraminom, histološki se ne može razlikovati od one zapažene u karcinoidnoj bolesti ili one koja nastaje nakon dugotrajnog izlaganja 5-HT2-(selektivnom ergotskom leku?). Metaboliti fenfluramina imaju visok afinitet za 5-HT2-receptore, za koje se zna da svojom aktivacijom dovode do mitogeneze fiobroblasta. Konačno, poznato je da se javljaju visoki nivoi 5-HT2B i 5-HT2C receptornih transkripata u srčanim zaliscima. Ovi nalazi podržavaju zaključak da je prekomema produkcija serotonina važna za promene na zaliscima, verovatno preko aktivacije 5-HT2-receptora u endokardu.

 

 Pacijenti mogu da razviju bilo tipične, bilo atipične karcinoidne sindrome. Kod pacijenata sa tipičnim oblikom, koje karakteristično izazivaju karcinoidni tumori srednjeg creva, pretvaranje triptofana u 5-HTP je samoograničavajući proces, pri čemu se 5-HTP brzo pretvara u 5-HT i pohranjuje u sekretome granule tumora ili u trombocite. Mala količina preostaje u plazmi i pretvara se u 5-HIAA, koja se pojavljuje u velikoj količini u urinu. Ovi pacijenti imaju povećanu ukupnu količinu serotonina, povećane količine serotonina u krvi i trombocitima i povećanu količinu 5-HIAA u urinu. Neki od karcinoidnih tumora izazivaju atipične karcinoidne sindrome, za koje se misli da su posledica deficita enzima dopa dekarboksilaze; pri čemu 5-HTP ne može biti pretvoren u 5-HT (serotonin) te se luči u cirkulaciju. Kod ovih pacijenata nivoi serotonina u plazmi su normalni ali nivo u urinu može biti povećan jer se nešto 5-HTP pretvara u 5-HT u bubrezima. Karakteristično je da su 5-HTP i 5-HT u urinu povećani, ali je urinarni nivo 5-HIAA samo lako povećan. Atipični karcinoidni sindrom izazivaju uglavnom karcinoidi prednjeg creva.

 

Jedna od najopasnijih komplikacija karcinoidnog sindroma je razvoj karcinoidne krize. One se češće javlja kod pacijenata koji imaju intenzivne simptome od strane tumora prednjeg creva ili imaju značajno povećane nivoe 5-H1AA u urinu (npr. >200 mg/dan). Kriza može da se javi spontano ili da bude izazvana stresom, anestezijom, hemoterapijom ili biopsijom. Pacijent razvija jako crvenilo, dijareju, abdominalni bol, i srčane poremećaje, ukijučujući tahikardiju, hipertenziju ili hipotenziju. Ukoliko se adekvatno ne leči, može biti fatalna.

 

Dijagnoza karcinoidnog sindroma se zasniva na merenju serotonina u urinu ili plazmi ili merenju njegovih metabolita u urinu. Najčešće se koristi određivanje 5-H1AA. Lažno povišene vrednosti se mogu javiti ukoliko pacijent jede hranu bogatu serotoninom (npr. banane, orahe, avokado) ili koristi određene lekove (npr. sirup protiv kašlja koji sadrži gvaifanesin, acetaminofen, salicilale ili L-dopu). Normalna količina dnevno izlučenog 5-HIAA iznosi između 2 i 8 mg. Određivanje nivoa 5-HIAA u dijagnozi karcinoidnog sindroma ima senzitivnost od 73% i specifičnost od 100%.

 

Većina lekara koristi jedino određivanje stepena lučenja 5-HIAA u urinu; no ipak, određivanje nivoa serotonina u plazmi ili trombocitima, ukoliko je dostupno, može dati dodatne informacije. Određivanje količine serotonina u trombocitima je senzitivnije od određivanja 5-HIAA u urinu, ali nije svuda dostupno. Ukoliko se posumnja na atipični karcinoidni sindrom, a količina 5-HIAA u urinu je lako povišena ili normalna, trebalo bi odrediti druge urinarne metabolite triptofana, kao što su 5-HTP ili 5-HT.

 

Napadi crvenila se javljaju u brojnim drugim stanjima ili bolestima uključujući sistemsku mastocitozu, hroničnu mijelogenu leukemiju sa povećanim oslobađanjem histamina; menopauzu, reakciju na alkohol ili glutamate; kao i uzgredne efekte dejstva hlorpropamida, blokatora kalcijumskih kanala i nikotinske kiseline. Nijedno od ovih stanja ne dovodi do povećanja 5-HIAA u urinu.

 

Na dijagnozu karcinoidnog tumora se može posumnjati na osnovu karcinoidnog sindroma, ponavljanja abdominalnih simptoma kod naoko zdrave osobe ili otkrivanjem hepatomegalije ili metastaza u jetri uđruženih sa minimalnim simptomima. Na karcinoide ileuma, koji čine 25% svih klinički otkrivenih karcinoida, treba posumnjati kod pacijenata sa opstrukcijom creva, abdominalnim bolom, napadima crvenila ili dijarejom.

 

Nivo hromogranina A u serumu je povišen u 50 do 100% pacijenata sa karcinoidnim tumorom, i taj nivo je u korelaciji sa tumorskom masom. Nivo hromogranina A u serumu nije specifičan za karcinoidne tumore jer je takođe povećan i kod pacijenata sa PET i drugim NET. Nivoi neuron-specifične enolaze u plazmi se takođe koriste kao markeri karcinoidnih tumora, ali su manje senzitivni od hromogranina A, budući da su povećani samo kod 17 do 47% pacijenata.

 

 LEČENJE Karcinoidni sindrom. Lečenje podrazumeva izbegavanje stanja koja dovode donapada crvenila. dodatak nikotinamida u ishrani, lečenje srčane slabosti diureticima, lečenje opstrukcije orainim bronhodilatatorima. kao i kontrolu dijareje sa antidijarealnim lekovima kao što su loperamid ili difenoksiiat. Ukoliko pacijenti i dalje imaju simptome, antagonisti receptora serotonina iii analozi somatostatina predstavljaju lekove izbora.

 

Postoji 14 podtipova serotoninskih (5-HT) receptora, a za većinu njih nisu dostupni antagonisti. Antagonisti receptora 5-HT, i 5-HT2, metisergid, ciproheptadin i ketanserin su svi od reda korišćeni za kontrolu dijareje, ali crvenilo obično ne umanjuju. Upotreba metisergida je ograničena jer može da izazove ili da pojača retroperitonealnu fibrozu. Ketanserin umanjuje dijareju kod 30 do 100% pacijenata. Antagonisti 5-HTj-receptora (ondansetron, tropisetron, alosetron) mogu da kontro- lišu dijareju i mučninu čak i kod 100% pacijenata, a povremeno mogu da umanje i crvenilo. Kombinacija antagonista H[ i H;-histaminskih receptora (npr. difenhidramin i cimetidin ili ranitidin) može da kontroliše crvenilo kod pacijenata sa karcinoidima prednjeg creva

 

Sintetski analozi somatostatina (oktreotid, lanreotid) sada se naširoko koriste kao lekovi u kontroli simptomapacijenata sa karcinoidnim sindromom (sl. 93-2). Ovi lekovi su efikasni u ublažavanju simptoma i smanjenju nivoa 5-HIAA u urinu kada ih pacijenti daju sebi na 6 do 12 h. Oktreotid kontroliše simptome kod >80% pacijenata uključujući dijareju i crvenilo, a 70% pacijenata pokazuje smanjenje lučenja 5-H3AA u početku da budu lečeni sa 100 supkutano svakin 8 h. Pojedinačni odgovor varira, pa su pojedini pacijenti primali doze i do 3.000 g/d. Nakon prosečno oko 4 meseca, gubi se kontrola bolesti kod oko 40% pacijenata te je potrebno povećati dozu. Slični rezultati su zabeleženi i sa lanreotidom.

 

Kod pacijenata sa karcinoidnom krizom, analozi somatostatina su efikasni kako u lečenju ovog stanja, tako i u sprečavanju njegovog nastanka tokom poznatih provokativnih događaja, kao što su operacija, anestezija, hemoterapija, ili stres. Preporučeno je da se oktreotid (150 do 250 mg supkutano svakih 6 do 8 h) daje 24 do 48 h pre anestezije, a da se potom nastavi i tokom intervencije.

 

Od koristi su i oblici sa odloženim oslobađanjem kako oktreotida . [oktreotid-LAR (long acting release - dugodelujuće oslobadanje)] tako i lanreotida [lanreotid-PR (prolonged release - produženo oslobađanje)]. Oktreotid-LAR (30 mg/mesečno) daje nivo u plazmi od 1 ng/mg tokom 25 dana, dok bi u isto vreme održavanje ovog nivoa zahtevalo 6 injekcija dnevno kratkodelujućeg oblika. Lanreotid-PR se daje intramuskulamo svakih 10 do 14 dana. Oba ova oblika sa odloženim oslobađanjem su veoma efikasna.

 

Kratkotrajni neželjeni efekti se javljaju kod 40 do 60% pacijenata koji dobijaju supkutano analoge somatostatina. Najčešći su bol na mestu uboda i GI sporedni efekti (59% nelagodnost, 15% mučnina, dijareja) su najčešći. Oni su obično kratkotrajni i ne dovode do obustavljanja lečenja. Važni dugotrajni neželjni efekti uključuju formiranje kamenaca u žučnoj kesi, steatoreju, i smanjenu toleranciju glikoze. Ukupna incidenca kamenaca/mulja u žučnoj kesi je 52%, pri čemu 7% pacijenata ima simptomatsku bolest koja zahteva hirurško lečenje.

 

U kontroli simptoma karcinoidnog sindroma od koristi je interferona, bilo sam, bilo u kombinaciji sa embolizacijom hepatičke arterije. Uspešnost iznosi 42% za sam interferon a, a kada je dat u kombinaciji sa embolizacijom hepatičke arterije, dijareja je u 43% slučajeva kontrolisana tokom godinu dana, a crvenilo kod 86% pacijenata.

Embolizacija hepatičke arterije sama ili u kombinaciji sa hemoterapijom (hemoembolizacija) je korišćena kako bi se kontrolisali simptomi karcinoidnog sindroma. Sama embolizacija postiže kontrolu simptoma kod do 76% pacijenata dok hemoembolizacija (5-fluorouracil, doksorubicin, cisplatin, mitomicin) kod 60 do 75% pacijenata. Embolizacija hepatičke atrerije može da ima značajne neželjene efekte uključujući i mučninu, povraćanje, bol i povišenu temperaturu. U dve studije, od komplikacija okluzije hepatičke atrerije umrio je između 5 i 7% pacijenata.

 

Kod malog broja pacijenata su uspešeno korišćeni drugi lekovi kako bi se kontrolisali simptomi karcinoidnog sindroma Parahlorofenilalanin može da inhibira triptofan hidroksilazu i pretvaranje triptofana u 5-HTP. No ipak, njegovi ozbiljni neželjeni efekti, uključujući psihijatrijske poremećaje, čine ga nepodnošljivim za dugotrajnu upotrebu. a-metildopa inhibira pretvaranje 5-HTP u 5-HT; međutim, njeni efekti su samo delimični.

 

Karcinoidni tumori (bez metastaza). Operacija je jedina potencijalno kurativna terapija. S obzirom na to da se verovatnoća postojanja metastaza povećava sa uvećanjem primarne veličine tumora, obim resekcije se određuje u skladu sa tim. Kod karcinoida apendiksa, jednostavna apendektomijaje kurativna. Kod karcinoida rektuma <1 cm, lokalna resekcija je kurativna. Kod karcinoida tankog creva <1 cm, ne postoji konsenzus. Pošto 15 do 69% karcinoida tankog creva ove veličine ima metastaze, neki preporučuju široku resekciju sa en block resekcijom okolnog mezenterijuma sa limfnim žlezdama. Ukolikoje karcinoidni tumor >2 cm, kod rektuma, apendiksa ili tankog creva, puna operacija karcinoma treba da bude preduzeta uključujući desnu hemikolektomiju za apendikalni karcinoid, abdominoperinealnu ili nisku prednju resekciju za karcinoide rektuma i en block resekciju okolnih limfnih žlezda za karcinoide tankog creva. Za karcinoide apendiksa prečnika 1 do 2 cm, jedni preporučuju jednostavnu apendektomiju, dok drugi daju prednost desnoj hemikolektomiji. Za karcinoide rektuma veiičine 1 do 2 cm, preporučuje se široka, lokalna ekscizija čitavog zida.

 

Kod karcinoida želuca, tip I ili II, koji su obično <1 cm, preporučuje se endoskopsko odstranjenje. Ukoliko je tumor >2 cm ili ako postoji lokalna invazija, kod karcinoida želuca tip I ili II, neki preporučuju totalnu gastrektomiju, dok drugi u tipu I preporučuju antrektomiju. Za karcinoide želuca tip I i II, veličine 1 do 2 cm, neki preporučuju endoskopski tretman, dok drugi preporučuju operaciju. Kod karcinoida žeiuca tip III, ukoliko su >2 cm, predlaže se ekscizija, kao i odstranjenje lokalnih limfnih žlezda. Većina tumora < 1 cm tretira se endoskopski.

 

PANKREASNI ENDOKRINI TUMORI

 

Neuroendokrini tumori pankreasa prepoznaju se u većem broju zbog razvoja radioimunoeseja za razne cirkulatorne polipeptide. Klinički sindromi nastali zbog povećane hormonske sekrecije variraju od biohemijski kurioziteta [PP-oma] do poremećaja opasnih po život (insulinoma i VlPoma). Sumnja na poremećaj može da se postavi na osnovu specifičnih kliničkih simptoma, ali specifična klinička dijagnoza postavlja se određivanjem nivoa cirkulišućih hormona. Ovi tumori uopšte rečeno, sporo rastu i imaju čitav spektar karaktera ponašanja od benignih do malignih.

 

Anatomija endokrinog pankreasa Samo 1% ukupne težine pankreasa pripada Langenhansovim ostrvcima. Ostrvca su nešto gušće raspoređena u telu i repu nego u glavi pankreasa. Langerhansova ostrvca pankreasa sađrže bar pet ćelijskih tipova: Beta ćeliie koje produkuju insulin su prve identifikovane. Kasnije su imunohistohemijski identifikovane Ajfe ćelije koje produkuju glukagon, Gama somatostatin i F ćelije koje pro- dukuju pankreatični polipeptid. Peta grupa ćelija su enterohromafine ćelije koje produkuju serotonin. Sve ćelije ostrvaca su neuroektodermalnog porekla, sadrže neuron-speđfične enolaze i sposobne su da preuzimaju amino prekursore i da ih dekarboksilišu. Individualne ćelije ostrvaca mogu da produkuju više hormona, a ne samo jedan. Takođe su sposobne da produkuju hormone koji se obično ne produkuju u pankreasu, kao npr gastrin, adenokortikotropni hormon, vazoaktivni intestinalni polipeptid i hormon rasta. Iako su mnogi pankreasni tumori multihormonalni, jedan peptid obično predominira što daje sliku odgovarajućeg kliničkog sindroma. Oko 10% tumora ostrvaca nastaje u sklopu multiple endokrine neoplazije tipa I, a 85% bolesnika sa ovim sindromom ima pankreasne neuroendokrine tumore ili hiperplaziju. Nefunkcioni tumori ostrvaca čine oko 20% svih pankreasnih neuroendokrinih tumora i ipak mogu da produkuju neidentifikovane peptide koji nemaju jasnu kliničku sliku definisanih sindroma ili imaju defektne mehanizme sekrecije produkovanih peptida.

 

Insulinomi

 

Insulinomi su najčešći pankreasni neuroendokrini tumori. Srednja starost pacijenata kad se dijagnoza postavi je 45 godina, a bolest je retka kod adolescenata. Dijagnoza zavisi od skupa biohemijskih podataka zasnovanih na razumevanju normalne insulinske sekrecije i homeostaze glukoze. Fiziologija produkcije insulina Insulin se inicijalno sintetiše na endoplazmatskom retikulumu kao preproinsulin. Posle sinteze, otcepi se peptid od 24 aminokiseline i nastane proinsulin koji se transportuje u Goldži aparat gde se smešta u sekretorne granule. Sekretorne granule sadrže proteaze koje cepaju C-peptidni deo molekula da se dobije biološki aktivni insulin. Na taj način, prilikom sekrecije insulina, odgovarajuća količina C-peptida se takođe oslobađa i može da se odredi u plazmi.

 

Iako se nešto proinsulina normalno oslobodi iz Beta ćelija, obično je to manje od 25% od ukupne količine insulina. Serumski nivoi C-peptida i proinsulina imaju značaj u diferencijalnoj dijagnozi hipoglikemija.

 

Klinička slika Klinički, insulinomi se prikazuju hipoglikemijom. Simptomi izazvani lokalnim prisustvom tumora su retki. Najčešće se kod bolesnika manifestuju neurološki efekti hipoglikemije kao što su smetnje vida, konfuzija, letargija, slabost, prolazni deficiti motorike. Pogrešne psihijatrijske i neurološke dijagnoze su česte i insulinomi mogu godinama da ostanu nedijagnostikovani. Hipoglikemije takođe dovode do oslobađanja kateholamina sa simptomima kao što su znojenje, nervoza i palpitacije. Simptomi nastaju zbog reaktivne hipoglikemije (postprandi- jalne] ili indukovane gladovanjem ili fizičkim naporom. Simptomi zbog insulinoma progrediraju vremenom i u toku gladovanja. Da izbegnu tegobe, bolesnici češće jedu, te su često gojazni. Kad je hiperinsulinizam težak, simptomi mogu da nastanu već 2-4h posle jela. Ovaj fenomen može da se pokaže oralnim glukoza tolerans testom: reaktivna hipoglikemija normalno je praćena povratkom na normalne nivoe glukoze u plazmi ukoliko je hipoglikemija funkcionalna. Kod insulinoma, nivo glukoze u krvi ostaje snižen.

 

Dijagnoza Godine 1935, Whipple i Frantz su predložili dijagnostički trijas simptoma hipoglikemije koji nastaju gladovanjem ili fizičkim naporom, snižen nivo glukoze u krvi manje od 45mg% i nestanak simptoma primenom glukoze. Prisustvo hipoglikemije uz neadekvatno povišen nivo insulina je ključ dijagnoze: to se može pokazati produženim gladovanjem kod više od 95% bolesnika. Kod bolesnika sa insulinomima hipoglikemija se javlja u 56% unutar 14h, 78% za 18h, a 87% za 24h. Ako se gladovanje produži na 72h, preko 95% bolesnika će razviti hipoglikemiju. Ukoliko simptomi biohemijske hipoglikemije izostanu za 72h, bolesnika treba izložiti naporu što će provocirati hipoglikemiju kod svih bolesnika sa insulinomima.

 

Ne nalaze se apsolutno povišene vrednosti koncentracije insulina kod svih bolesnika sa insulinomima: tumor može da sekretuje u kratkim intervalima izazivajući fluktuacije u nivou glikemije i aktivnog insulina. Dok su nivoi iznad 20mU/ml dijagnostički značajni, normalni nivoi ne isključuju insulinom. Kod zdravih osoba, imunoreaktivni insulin u krvi pada u toku gladovanja na 3-7mU/ml i promene u nivou su paralelne promenama koncentracije glukoze. Kod bolesnika sa insulinomima, nivo imunoreaktivnog insulina može da fluktuira, ali ne pada u toku gladovanja. Posle gladovanja u toku noći, normalni odnos imunoreaktivnog insulina (u mU/ml] / glukoza (mg%] je 0.3. Stanja insulinske rezistencije kao na primer gojaznost, mogu da izazovu porast ovog odnosa, ali tada bolesnici nisu hipoglikemični. Nivo imunoreaktivnog insulina iznad 6mU/ml u prisustvu nivoa glukoze u serumu manje od 40 mg% ili 2,2 mmol/1 dokazuje insulinom.

 

Proinsulin normalno čini 10-20% imunoreaktivnog insulina, ali neoplastička tkiva oslobađaju više proinsulina. Skoro 90% bolesnika sa insulinomima imaju nivo proinsulina veći od 25% onog imunoreaktivnog insulina, Značajno povišen nivo proinsulina predstavlja marker maligniteta, iako postoji preklapanje između benignih i malignih bolesti tako da ovaj nalaz ne pravi apsolutnu razliku. Nivo C-peptida takođe treba da se odredi: kod veštačke hipoglikemije nastale administracijom insulina, nema C peptida. Potrebno je takođe odrediti i nivo sulfonilureje. Primenom radioimunoeseja, više se ne upotrebljavaju provokativni testovi kao na primer tolbutamidski test.

 

Patologija Insulinomi su solitarni i benigni u oko 75-80% slučajeva. Oko 10% nastaju kao mulpli adenomi udruženi sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa I, a 10% su maligni. Oko 5% predstavljaju difuznu mikroadenomatozu kod koje postoje multiple male neinkapsulirane lezije rasute po celom pankreasu (nesidioblastosis], Nesidioblastoza je česta kod dece, a kod odraslih je retka.

 

Većina benignih lezija je male veličine od 0.5-2 cm u dijametru. Može da se nađe u svim delovima pankreasa sa jednakom verovatnoćom. Na osnovu histopatoloških analiza ne može da se ođredi priroda promene i razlikuje maligni od benignog insulinoma. Maligne lezije su međutim veće od benignih (oko 6 cm] i polovina malignih lezija je već dala metastaze u momentu dijagnoze. Maligna diseminacija se uglavnom događa peripankreatično i u jetru. Kad insulinomi nastanu kod bolesnika sa multiplom endokrinom neoplazijom tipaj, multipli adenomi ili kombinacija mikroadenoma i makroadenoma je česta. I kod tih bolesnika se dobri rezultati postižu resekcijom.

 

Lokalizacija Kad se jednom postavi dijagnoza insulinoma, potrebno je da se odredi njegova lokacija. Iskusni hirurzi su u stanju da nađu 75-90% ovih tumora, ali su česti primeri propuštenih lezija. Pošto je većina insulinoma manja od 2 cm u dijametru, CT skener i ultrazvuk ne otkrivaju bar polovinu njih.

Mnoge lezije su hipervaskularne i mogu da se prikažu arteriografijom sa oko 50% tačnosti. Arteriografija distalnijih sudova češće otkriva lezije nego arteriografija stabla celijačnog trunkusa ili gornje mezenterične arterije. Lažno pozitivni rezultati se vide kod 10%, najčešće kao akcesorna slezina ili preklapajuće senke.

 

U svetu se u nekim centrima primenjuje transhepatična portna kateterizacija i određivanje insulinemije u uzorcima venske krvi. Ona zahteva veliko iskustvo tima, pouzdanost je oko 70%, ali su moguće komplikacije kao perforacija žučne kese i hemobilija. Danas se vrlo uspešno koristi pozitivna scintigrafija oktreotidom kod insulinoma koji imaju somatostatinske receptore, pozitivno vezivanje ukazuje na mesto insulinoma. Za vreme operacije, intraoperativni ultrazvuk može da locira male lezije koje nisu palpabilne, naročito one u glavi pankreasa.

 

Lečenje Kad se postavi dijagnoza, ne treba žuriti sa operacijom. Hipoglikemija može da se drži pod kontrolom medikamentno uz male česte obroke. Primenjuje se Diazoxid od 200-600mg/dan koji suprimira oslobađanje insulina nepoznatim mehanizmom. Oko 60% insulinoma reguje na Diazoxid. Analog somatostatina Octreotid takođe suprimira sekreciju insulina u različitom stepenu. Medikamentna preoperativna terapija pruža dodatno vreme za lokalizađju i ispitivanje multiple endokrine neoplazije tipa I. Kod bolesnika sa hiperkalcemijom, treba uraditi paratiroidektomiju pre operacije pankreasa. Povišen serumski pankreasni polipeptid ukazuje na poliendokrinu adenopatiju.

 

Za vreme operacije, pankreas treba potpuno da se prikaže i omogući bimanuelna palpacija. Telu i repu pristupa se kroz burzu omentalis posle odvajanja gastrokoličnog ligamenta i lijenalne fleksure, a glavi pankreasa i procesusu uncinatusu pristupa se posle Koherizacije duodenuma i odvajanja hepatične fleksure kolona. Incizija peritoneuma po donjoj ivici pankreasa i mobilizacija pankreasa omogućuje palpacija tela i repa.

 

Adenome treba enukleisati da se sačuva preostalo funkciono tkivo. Dijabetes se posle operacije javlja u 20-30% bolesnika. Lezije u repu pankreasa mogu da se enukleiraju ili da se učini distalna pankreatektomija uz očuvanje slezine. Učestalost stvaranja fistule posle enukleacije je jednaka morbiditetu distalne resekcije. Ako se nađu multipli adenomi, sve promene treba da se reseciraju. Kod bolesnika sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa I, može da se uradi subtotalna pankreatektomija, doktotalna pankreatektomija nije indikovana kao prva procedura, čak i kad je prisutna difuzna bolest.

 

Kada leziju nije moguće u toku operacije locirati, a dijagnoza insulinoma je biohemijski sigurna, prisustvo ektopičpnog insulinoma isključeno i diazoksid ne kontroliše simptome, treba uraditi slepu distalnu resekciju sa odstranjenjem 85% žlezde u dva akta sa detaljnim pregledom odstranjenog dela pankreasa koji se odstrani sukcesivno. Ukoliko se nivo glukoze bolesnika kontroliše diazoksidom, nije potrebno da se radi slepa resekcija, već operaciju treba završiti eksploracijom i bolesnika poslati u centar u kome može da se uradi transhepatična portalna venska kateterizacija sa uzimanjem uzoraka i određivanjem insulina i potom resekcija hiperfunkcionog regiona pankreasa.

 

Kad se otkrije maligni insulinom, treba da se agresivno otklone sva zahvaćena mesta uključujući i hepatične metastaze. Hepatične lezije treba ekscidirati ivičnonT ekscizijom. Ligiranje hepatične arterije treba izbegavati jer može kasnije biti potrebna regionalna infuzija hemioterapije. Ivična resekcija hepatičnih metastaza je jednostavna, skopčana je sa malim morbiditetom i može da pruži dug period efek- tivne palijacije. Remisije posle resekcije jetre su dugotrajne, uz terapiju streptozotocinom dolazi do regresije u 50%, a u 20% do potpune remisije. Maligni insulinomi imaju tendenciju da sporo rastu sa slobodnim intervalom do 5 godina posle radikalne resekcije.

 

Hemioterapija malignih insulinoma kao kod svih tumora ostrvaca, zasniva se uglavnom na streptozotocinu. Ona smanjuje tumorsku masu za 50% kod svih bolesnika, a kod 60% se smanji nivo insulina u plazmi. Streptozotocin je veoma toksičan: skoro svi bolesnici imaju gađenje i povraćanje dok 2/3 ima i oštećenje bubrega i jetre. Dodatkom 5-fluorouracila uz streptozocina značajno se povećava efekat i preživljavanje.

Gastrinomi

 

Udruzenost teške peptične uklusne bolesti sa neBeta tumorima pankreasnih ostrvaca opisana je 1955 od strane Zollingera i Ellisona. Kasnije su Zollinger-Ellisonov sindrom i gastrinom postali sinonimi. Gastrinomi su drugi po učestalosti od svih tumora pankreasnih ostrvaca i nalaze se kod bolesnika u svim uzrastima nevezano za pol, boju kože ili socijalni status. Dijagnoza se zasniva na na radioimunoeseju gastrina

 

Klinička slika Simptomi koje daju gastrinomi su posledica efekta hipersekrecije gastrina pre nego tumorske mase. Hipersekrecija gastrične kiseline izaziva bol sličan peptičnoj ulkusnoj bolesti. Trećina bolesnika ima i ezofagitis ili dijareju zbog hiperaciditeta. Oko 0.1% bolesnika sa ulkusnom bolešću ima gastrinom. Bolesnici sa multiplim peptičkim ulkusima, ulkusima u postbulbarnom delu duodenuma, ulkusima rezistentnim na medikamentnu terapiju ili ulkusima koji recidiviraju odmah po prestanku medikamentne terapije su suspektni na Zollinger-Ellisonov sindrom. Pošto 25% bolesnika sa gastrinomima imaju multiplu endokrinu neoplaziju, porodična anamneza endokrinih poremećaja, hiperkalcemije ili ulkusne dijateze takođe treba da pobudi sumnju na gastrinom. Bolesnici sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa I uglavnom se prvo jave sa hiperkalcemijom.

 

 Dijagnoza Uslov za dijagnozu gastrinoma je povišen gastrin u krvi našte uz hipersekreciju želudačne kiseline. Pre opsežnih isptivanja gastrinoma, mora da se isključi ahlorhidrija. Lučenje kiseline preko 15mEq/h ukazuje na gastrinom, a bazalno iučenje preko 25mEq/h praktično dokazuje gastrinom. Pre primene radioimunoeseja upotrebljavana su opsežna ispitivanja kiseline. Ona su međutim u 10% slučajeva lažno pozitivna, a u 15% lažno negativna. Njihov značaj je da isključe ahlorhidriju i da prate efekte medikamentne terapije. Povišen nivo gastrina veći od 500pg/ml kod bolesnika sa hiperaciditetom je dokaz Zollinger-Ellisonovog sindroma, ali skoro 60% bolesnika ima nivo gastrina u srednjim granicama (150-500pg/ml). Ako se ispitivanje preduzme u ranijem stadijumu bolesti, nivo gastrina je i manji. U diferencijalnoj dijagnozi raznih uzroka hipergastrinemije, radi se sekretinski test. Sekretin je moćan stimulator oslobađanja gastrina iz gastrinoma, a ima vrlo mali uticaj na serumski gastrin kod drugih uzroka hipergastrinemije. Sekretinski stimulacioni test se izvodi injekcijom 2U/kg sekretina IV u bolusu i skupljanjem uzoraka krvi odmah i posle 2, 5, 10, 15 i 30 minuta radi određivanja gastrina. Nagli skok preko 200pg/ml smatra se pozitivnim testom i potvrđuje dijagnozu gastrinoma. Retko bolesnici sa Zollinger-Ellisonovim sindromom imaju nedijagnostički sekretinski test (npr manje nego dvostruko ili 200pg/ml povećanja gastrina). Kad sekretinski test nije jasno pozitivan, kombinovani sekretin-kalcijum test može da otkrije gastrinom: lml infuzije kalcijum glukonata zajedno sa bolusom sekretina pobudiće očekivani skok od 200pg/ml koncentracije gastrina. Ovim testovima mogu da se isključe bolesnici sa sačuvanim gastričnim antrumom i hiperplazijom G-ćelija od onih sa gastrinomima. Bolesnici sa G-ćelijskom hiperplazijom imaju naglašen odgovor na probni doručak (100% porast serumskog gastrina) dok bolesnici sa gastrinomima imaju samo umeren porast na jelo. Dalje, probni doručak normalno izaziva dvostruko do trostruko povećanje gastrina u plazmi kod normalnih bolesnika, dok kod pacijenata sa gastrinomima nastaje samo minimalni odgovor jer visoki cirkulišući nivo gastrina maskiraju manje fiziološke odgovore normalnih antralnih G-ćelija.

 

Patologija Gastrinomi nastaju kako u sporadičnoj tako i u familijarnoj formi: oko 25% nastaje kod bolesnika sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa I.

Tumori su obično multipli, ali je samo 30% maligno. Hiperkalcemija se javlja u 80% bolesnika sa multiplom endokrinom neoplazijom tipa I. Produkcija gastrina kod mnogih bolesnika nastaje u duodenalnim mikroadenomima, a ne u pankreasnim ostrvcima.

 

Kad Zollinger-Ellisonov sindrom nastane kao sporadična forma, tumori su unifokalni, ali su u više od 60% maligni. Ranije je 50% ovih bolesnika u momentu postavljanja dijagnoze imalo metastaze, ali se širokom primenom radioimunoeseja sada nalaze mali solitarni tumori u ranijem stadijumu. Ni veličina niti histološka slika nisu dovoljne da odvoje benigne od malignih gastrinoma, samo prisustvo metastaza može da potvrdi njihov maligni potencijal. Nasuprot insulinomima, gastrinomi nisu ravnomerno raspoređeni po tkivu pankreasa. Često su ekstrapankreatični, u 90% slučajeva u regionu poznatom kao gastrinomski trougao, koji je ograničen spojem cističnog i zajedničkog žučnog voda gore, spojem druge i treće porcije duodenuma dole i spojem vrata i tela pankreasa medijalno. Solitarni ekstrapankreatični tumori u duodenal- noj mukozi ili limfnim nodusima nalaze se kod 25% bolesnika za koje se smatra da imaju okultnu leziju, odličnu prognozu i mogu da postanu eugastrinemični odstranjenjem zahvaćenih limfnih nodusa.

 

Lokalizacija Kad se dokaže hipersekrecija gastrina, treba da se sekrecija kiseline stavi pod kontrolu H2 receptorskim antagonistima ili omeprazolom, da bi se dobilo vreme za lokalizaciona ispitivanja koja treba provesti kod svih bolesnika, u cilju otkrivanja hepatičnih metastaza i kao pomoć hirurgu na operaciji. Dinamički kontrastni CT skener je najtačniji metod, sa 75-80% tačnosti kod svih tumora, bolje od sonografije, nekontrastnog CT-a i selektivne arteriografije. Osetljivost otkrivanja hepatičnih metastaza je preko 90%. Uspeh dinamičnog CTskenera i selektivne arteri- ografije zavisi u izvesnoj meri od iskustva radiološkog tima.

 

Kad su lokalizađona ispitivanja negativna, tumor se na laparotomiji nađe u oko trećine bolesnika. Ni jedna preoperativna lokalizaciona metoda nije bolja od sposobnosti iskusnog hirurga da nađe postojeći gastrinom. Intraoperativni ultrazvuk može da pomogne da se locira intrapankreatični tumor, ali je od manjeg značaja u nalaženju nodalnih gastrinoma i duodenalnim mikroadenoma, Značaj transhepatične perkutane kateterizacije vene porte je takođe predmet rasprave, izgleda da je od najveće koristi kod bolesnika kod kojih su druge lokalizacione metode negativne. U tim slučajevima tu proceduru treba izvesti u centru sa iskustvom, jer lažno pozitivni rezultati mogu da se nađu kod 30% bolesnika.

 

Lečenje Pre ere moćnih antisekretornih lekova, hirurška terapija je bila usmerena na prevenciju komplikacija uklusne bolesti izvođenjem totalne gastrektomije. Primena H2 receptorskih antagonista i u skorije vreme omeprazola, započela je nehiruršku terapiju kod ove bolesti. Međutim, pojava metastaza danas ponovo naglašava značaj rane resekcije tumora. Kod svih sa izolovanim gastrinomima i kod onih kod kojih preoperativne studije ne uspeju da nađu tumor, treba da se učini hirurška eksploracija. Kod ekstrapankreasnih tumora, postiže se najefikasnije lečenje. Mali intrapankreatični tumori mogu jedino da se identifikuju pažljivom hirurškom ekspioracijom i upotrebom intraoperativnog ultrazvuka. Ceo pankreas treba da se prikaže i bimanuelno palpira. Ukoliko se tumor ne nađe u pankreasu, svi limfni nodusi u gastrinomskom trouglu treba da se pregledaju i odstrane. Ako se tumor na ovaj način ne otkrije, treba otvoriti duodenum i izvrnuti mukozu, pažljivo je pregledati i palpirati. Većina mikroadenoma leži unutar 2-3 cm od pilorusa. Tumori u telu i glavi pankreasa treba da se enukleiraju ako je moguće. Distalna pankreatektomija treba da se uradi kod tumora repa pankreasa. Kod tumora lociranih duboko u vratu ili procesusu uncinatusu može da bude potrebna Whipple-ova resekcija (cefalična duodenopankreatektomija).

 

Ponekad se tumor ne nađe na laparotomiji. Ovi bolesnici mogu da imaju ili duodenalne mikroadenome, adenomatozu ili nedijagnostikovanu G-ćelijsku hiperplaziju. Prognoza kod ovih bolesnika je odlična uz konzervativno lečenje.

 

Cilj medikamentne terapije je da spreči komplikacije zbog hipersekrecije kiseline, a terapiju treba pratiti određivanjem kiseline ili povremenim endoskopskim pregledima. Doziranje lekova treba prilagoditi da se održava bazalno lučenje kiseline na 10mEq/h ili manje.

 

Metastatski gastrinomi

Maligni gastrinomi su manje agresivni od drugih karcinoma pankreasnih ostrvaca. Petogodišnje preživljavanje kod bolesnika sa metastazama je od 20- 60%. Metastatski gastrinomi, kao i drugi karcinomi pankreasnih ostrvaca, mogu da sekretuju više hormona i zbrinjavanje ovih bolesnika treba da uključi i predostrožnosti mogućih komplikacija zbog lučenja drugih peptida. Hirurška resekcija izolovanih metastaza može da bude korisna ukoliko je ceo tumor odstranjen. Većina bolesnika sa metastatskim gastrinomima su međutim kadidati za hemioterapiju. Najbolji odgovor se postiže upotrebom kombinacije streptozotocina i 5-fluorouracila. Totalna gastrektomija treba da se primeni kod bolesnika kod kojih hiperaciditet ne može da se kontroliše medikamnetno, što se danas retko događa. Totalna gastrektomija ostaje najsigurniji način da se izbegnu komplikacije udružene sa hiperaciditetom kod bolesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom,

Glukagonomi

 

Hipersekrecija glukagona iz A-ćelija neoplazme izaziva dijabetes-dermatitis sindrom. Dok je dijabetes blag, raš po koži nazvan nekrotizujući migratorni eritem je patognomoničan za glukagonom. Raš zahvata trup, perineum, butine i kako se eritem širi, centralni delovi postaju nekrotični i potom zarastaju. Druge promene ovog tumora uključuju gubitak u težini, anemiju, glositis, nastaju zbog katalitičkog efekta glukagona.

 

Glukagon takođe ima hronotropnu aktivnost, mnogi bolesnici pokazuju tahikardiju, povećan kardijalni output i konstipaciju. Dijagnoza na koju se obično posumnja zbog raša po koži, potvrđuje se nalazom glukagona u plazmi u koncentraciji većoj od 50pg/ml. Lokalizacione studije kao kod insulinoma, od pomoći su u planiranju hirurške terapije i mogu da budu korisne u nalaženju metastaza jer je 50% ovih tumora maligno.

 

Preoperativna korekcija katabolizma zahteva intravensku primenu aminokiselina, glukoze i nadokandu insulina. Somatostatinski analozi inhibišu oslobađanje glukagona i mogu da poboljšaju raš. Prednizon je takođe od pomoći. Hirurški principi su slični onima opisanim za insulinom.

 

VlP-om

 

Vazoaktivni intestinalni peptid je važan neurotransmiter i potentan hormon, stimulator produkcije cAMP u crevima, što dovodi do obline sekrecije vode i elektrolita. Termin "pankreasna kolera ilustruje efekte tumora sa čestim stolicama. Dijagnoza se zasniva na vodenim prolivima, hipokalijemiji, ahlorhidriji u prisustvu povišenih serumskih koncentracija vazoaktivnog intestinalnog peptida. Crvenilo kože je takođe često zbog vazodilatatornog efekta peptida. Kod karcinoidnog sindroma, koji ima slične simptome, nivo 5- hidroksiindol-sirćetne kiseline je povišen i proliv je manje izražen.

 

Oko 90% VlP-oma leži unutar pankreasa. Ostalih 10% se nalaze u neuralnom tkivu, uključujući srž nadbubrega. Polovina tumora su maligni i 10-20% su mul- tifokalni. Lokalizacione studije su važne da se nađe ekstrapankreatični tumor. Somatostatinski analozi i indometacin su korisni u kontroli proliva, dok se eketrolitni poremećaji i dehidracija koriguju. Hirurški principi su slični onima za insulinome.

 

Somatostatinomi 

 

Somatostatinomi su retki. Simptomi su nejasni, uključuju dijabetes, holelitijazu, slabo varenje, steatoreju i hipohlorhidriju. Ovi tumori se često slučajno nađu za vreme holecistektomije. Polovina prikazanih tumora je nađena ekstrapankreatično - u duodenumu, jejunumu i bilijarnom stablu.

Afunkcioni tumori pankreasnih ostrvaca

Afunkcioni tumori pankreasnih ostrvaca se prikazuju simptomima prisustva mase tumora. U retkim slučajevima kad tumor opstruira pankreasni kanal ili holedoh, može da se otkrije rano. Tumori su mnogo veći nego oni funkcioni u vreme postavljanja dijagnoze i češće su maligni. Uprkos nefunkcionoj prirodi, imunoreaktivne čelije se nalaze u skoro 90% ovih tumora i u 50% sadrže multiple peptide. Njihovo neuroendokrino poreklo se potvrđuje nalazom neuron-specifične enolaze u tumoru. Sve nefunkcione tumore pankreasa treba držati za maligne, jer kriterijumi nisu veličina ili histološka slika već samo prisustvo metastaza može pouzdano da ustanovi prirodu tumora. Agresivna hirurška resekcija je indikovana kad god je moguća.

 

 

Operacije kod endokrinih tumora pankreasa

 

Operativno lečenje je jedini način da se odstrane endokrini tumori pankreasa. Najbolji pristup je kroz gornju srednju ili bilateralnu supkostalnu laparotomiju koja omogućuje detaljnu eksploraciju trbuha. Telu i repu pristupa se kroz burzu omentalis. Peritoneum se incidira ispod donje ivice pankreasa posle čega je moguće odizanje tela i repa kroz duplikaturu peritoneuma iza pankreasa, tako da mobilisana žlezda može da se palpira. Primena intraoperativnog ultrazvuka olakšava lokalizaciju lezije. Eksploracija glave pankreasa započine Koherovim manevrom, odvajanjem duode- nalnog rama zajeno sa glavnom pankreasa od retroperitoneuma kroz avaskularni prostor. Posle toga moguća je detaljna palpacija ili pregled ultrazvučnom sondom.

 

Tumor može da se odstrani na razne načine. Mali tumor može da se «izljušti» zajedno sa kapsulom (enukleacija) od okolnog tkiva uz pažljivu hemostazu sitnih krvnih sudova. Kad je lezija suviše velika, kad su promene multiple ili invazivne prirode, pankreas može da se resecira zajedno sa tumorom. Kad su promene u telu i repu, može da se napravi distalna resekcija. Retko, kad je promena u glavi pankreasa, a nije moguće da se enukleira, može da se uradi Wipple- ova pankreatikoduodenektomija u kojoj se odstrane žučna kesa, holedoh, duodenum, glava pankreasa i pilorus. Želudac, duktus hepatikus i telo pankreasa implantiraju se u jejunalnu vijugu da se obezbedi kontinuitet digestivnog sistema. Enukleaciju i resekciju pankreasa u nekim centrima moguće je izvesti i endoskopski.

 

Transplantacija pankreasa

 

Kod bolesnika sa dijabetesom tipa I, ćelije ostrvaca pankreasa ne produkuju insulin. Transplantacija pankreasa omogućuje ponovnu produkciju insulina. Međutim, da transplantirani organ ne bi bio odbačen potrebno je da donatorski organ bude HLA kompatibilan i neophodna je trajna imunosupresijska terapija, ali je zbog imunosupresijske terapije godišnja smrtnost i do 20%, tako da premašuje stopu smrtnosti insulinske terapije. Stoga se izolovana transplantacija pankreasa ne primenjuje.

 

Kod bolesnika sa transplatiranim bubregom, međutim, koji već uzimaju imunosupresivnu terapiju, transplantacija pankreasa ne povećava značajno smrtnost i kod njih se lakše odlučiti za tranplantaciju. Kako kadaveričnih transplantata nema dovoljno, moguće je transplatirati samo deo pankreasa kod više recipijenata. Kod planiranja transplantacije bubrega dijabetičarima tipa I od strane živog donora, može se uzeti i deo pankreasa u istom aktu i transplantirati istovremeno sa trans- plantacijom bubrega. U oko 50% slučajeva tansplantirani pankreas se odbaci i pored imunosupresijske terapije. Ređe se odbacuje pankreas koji se implantira u ilijačnoj jami i drenira u bešiku nego transplantat drugih lokalizacija. Najbezbednija je transplantacija recipijentima sa zdravim krvnim sudovima. Moguće komplikacije su krvavljenje i infekcije zbog antikoagulantne i imunosupresivne terapije.

 

Transplantacija pankreasnih ostrvaca

Transplantacija pankreasnih ostrvaca je metod rasejanja pripremljenih separatisanih transplantata u jetru ili slezinu (hematogeno). U odnosu na transplantaciju organa, metod je mnogo manje rizičan, ali se transplantati najčepće ne prime tako da je i mnogo manje efikasan. Da bi se povećala verovatnoća prihvatanja transplantata, implantira se kombinacija ostrvaca od više donatora.

 

 

 

 

Reference

  • Irvin Modlin et al,. Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumours. Lancet Oncology. Volume 9: pages 61-72, 2008.
  • Oberg, Kjell. Neuroendocrine Gastroenteropancreatic Tumors: Recent Update on Diagnosis and Treatment. US Oncology Review. 1-6, 2006
  • JK Ramage et al,. Guidelines for the Management of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine (including Carcinoid) Tumours. Gut. Volume 54: pages 1-16, 2004
  • Kaltsas, Gregory and Michael Besser. The Guidelines and Medical Management of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocrine Reviews. 25(3): 458-511, 2004
  • Kasper, Dennis, and Eugene Braunwald, 16th edition, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 2005.
  • Tierney Jr, Lawrence, and Stephen McPhee, 45th edition, eds. Current Medical Diagnosis and Treatment. New York: McGraw-Hill, 2006.
  • Uptodate: Management of Metastatic Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors
  • Uptodate: Localization of Pancreatic Endocrine Tumors (Islet-Cell tumors)
  • Uptodate: Neuroendocrine Carcinoma of Unknown Primary Site

 


HIRURGIJA

Opekotine (Combustio, opekotinska bolest, opekotinski šok)

 Opekotine (combustio) su lokalne povrede, koje nekad mogu biti praćene poremećajem opšteg stanja organizma. Nastaju pri dejstvu toplih izvora: usijanih predmeta, plamena, vrele vode i drugih tečnosti (najčešće ulja), pregrejane vodene...

Hronični pankreatitis - Hirurško lečenje (pancreatitis chronica)

 Hronični pankreatitis nije primarno hirurško oboljenje. Predominantni simptom hroničnog pankreatitisa je neprolazni bol u gornjim partijama trbuha koji ima više od 85% pacijenata. Refraktaran na analgetike, bol se održava kod...

Operacija hemoroida za trajno oslobađanje od tegoba

 Hemoroidi su izbočine, čvorići različite veličine u analnoj regiji, koje čine otečene vene. Mogu biti spoljašnji i unutrašnji. Spoljašnji se javljaju ispod sfinktera (kružni mišić koji zatvara anus) i skloni...

INTERNA MEDICINA

Tetralogija Fallot

  Tetralogija Falo (tetralogy of Fallot (TOF)) je urođeni srčani defekt koji uključuje četiri anatomske abnormalnosti (mada  su samo tri od njih uvek prisutne). To je najčešća cijanotična srčana mane, a i...

Ateroskleroza (atherosclerosis, suženje krvnih sudova)

Ateroskleroza (atherosclerosis, AS) je sistemsko inflamatorno fibroproliferativno zadebljanje i otvrdnuće zida arterija u kome učestvuju endotelne, glatke mišićne ćelije, makrofagi, leukociti i koje predstavlja ARTERIOSKLEROZU velikih arterija (koronarke, aorta, arterije donjih ekstemiteta,...

Nodalne (atrioventrikularne, AV) aritmije, nodalna ekstrasistola, nodalna tahikardija, atrioventrikularna disocijacija, dvostruki ritam

NODALNE (ATRIOVENTRIKULARNE) ARITMIJE - Normalni AV nodus, ne stvara, već samo prenosi impulse iz SA čvora na komore; frekvenca njegovog stvaranja je manja od sinusne i iznosi 40-60/min Nodalni ritam može nastati...